TMAO與缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙相關(guān)性研究進展

[摘要] 缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙（post-ischemic stroke cognitive impairment，PISCI）是缺血性腦卒中后常見神經(jīng)障礙，研究發(fā)現(xiàn)三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）可能與PISCI發(fā)生有關(guān)。本文對TMAO與PISCI的關(guān)系進展作一綜述，以期為PISCI的防治提供思路。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙；動脈粥樣硬化；三甲胺N-氧化物；腦-腸軸

[中圖分類號] R742[文獻標(biāo)識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.033

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是全球發(fā)病率排名首位的腦血管疾病，缺血性腦卒中后認(rèn)知障礙（post-ischemic stroke cognitive impairment，PISCI）是AIS的常見嚴(yán)重并發(fā)癥，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究者推測腸道微生物與PISCI及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切關(guān)聯(lián)^[1-2]。三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）是近年發(fā)現(xiàn)的腸道微生物的重要一員，主要通過腸道代謝物產(chǎn)生，血漿濃度主要取決于膽堿類似物攝取、抗生素使用及肝臟黃素單加氧酶-3（flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）活性^[3-5]。目前TMAO在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用是研究熱點，主要集中于動脈粥樣硬化、AIS、認(rèn)知障礙疾病等。

1 TMAO與動脈粥樣硬化

研究表明TMAO與動脈粥樣硬化形成之間存在密切關(guān)聯(lián)。一項觀察性研究顯示喂食高脂肪西式飲食的小鼠血漿TMAO濃度更高且更容易出現(xiàn)心臟功能障礙^[6]。研究表明膳食中左旋肉堿（TMAO的一種前體物質(zhì)）的腸道微生物代謝群可產(chǎn)生TMAO并加速小鼠的動脈粥樣硬化^[7]。通過微生物依賴機制攝入左旋肉堿后，雜食者比純素食者或素食者產(chǎn)生更多的TMAO，加速動脈粥樣硬化。盡管其機ae40b969022108d15a6c45aeef1c36a9制尚未闡明，但TMAO可通過增加氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)而致病，如在動脈粥樣硬化中，動脈壁的低密度脂蛋白常被氧化轉(zhuǎn)化為氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL）^[8]。巨噬細(xì)胞作為動脈粥樣硬化病變的主要免疫細(xì)胞，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其可通過CD36和SR-A1清道夫受體的作用從單核細(xì)胞分化出來后，可識別和攝取Ox-LDL，從而激活其表達，TMAO可增強巨噬細(xì)胞中CD36和SR-A1清道夫受體的表達，促進Ox-LDL積累和泡沫細(xì)胞產(chǎn)生^[9]。此外，促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）通路對巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞的過程至關(guān)重要，TMAO刺激促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進巨噬細(xì)胞向內(nèi)皮屏障遷移，從而促進泡沫細(xì)胞形式的動脈粥樣硬化斑塊的形成^[10]。TMAO通過上調(diào)SR-A1受體和下調(diào)巨噬細(xì)胞中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1（TP-bin- ding cassette transporter A1，ABCA1）、ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白G1（TP-bin-ding cassette transporterG1，ABCG1）增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，ABCA1是一種膽固醇且是高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其下調(diào)可促進動脈粥樣硬化的進展^[11]。Geng等^[12]研究發(fā)現(xiàn)TMAO可顯著促進高脂喂養(yǎng)ApoE基因敲除小鼠主動脈斑塊的形成，促進巨噬細(xì)胞募集，促進CD36、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素6、細(xì)胞間黏附分子1等促炎細(xì)胞因子的表達，并在體外驗證結(jié)果一致。機制上，TMAO可通過CD36/MAPK/JNK通路誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞形成。

Wu等^[13]進一步證實TMAO促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，并證明TMAO通過上調(diào)琥珀酸脫氫酶復(fù)合物亞基B誘導(dǎo)線粒體損傷，增加活性氧，加速促進血管內(nèi)皮熱亡，從而促進動脈粥樣硬化病變的進展，抑制FMO3活性可降低TMAO水平，抑制動脈粥樣硬化。然而，不同濃度的TMAO在動脈粥樣硬化中的作用似乎不同。Collins等^[14]的體外研究證明TMAO濃度達到人體藥峰濃度的10倍時，不影響泡沫細(xì)胞的形成；即高水平TMAO與主動脈病變面積較小顯著相關(guān)，TMAO可減緩小鼠主動脈病變的形成，并可能對人類動脈粥樣硬化有保護作用。此外，在ApoE基因敲除小鼠中，外源性補充TMAO并不影響脂質(zhì)水平，TMAO水平與主動脈粥樣硬化病變大小呈負(fù)相關(guān)，這可能與本研究中使用高濃度的TMAO有關(guān)。研究顯示接受生活方式干預(yù)和減肥手術(shù)的肥胖患者血漿TMAO不降反增，提示TMAO對動脈粥樣硬化的影響可能是雙向的，受飲食和代謝狀況的影響^[15]。

2TMAO與AIS

血栓形成是缺血性腦卒中的重要發(fā)病機制之一，血小板活化、聚集和隨后的血栓形成是動脈粥樣硬化的重要步驟。TMAO可提高血小板的高反應(yīng)性和血栓形成的風(fēng)險，這在房顫和冠心病患者的研究中得到證實^[16-17]。動物實驗表明TMAO水平、血小板反應(yīng)性和體內(nèi)血栓形成率與FMO3表達呈正相關(guān)，腸道微生物組成與血漿TMAO濃度和血栓形成電位相關(guān)。在機制上，TMAO可通過增強刺激依賴性的細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺釋放刺激血小板的高反應(yīng)性，這種釋放是由激動劑（腺苷二磷酸、凝血酶和花生四烯酸）介導(dǎo)的。Witkowski等^[18]研究證實TMAO上調(diào)內(nèi)皮組織因子和血管細(xì)胞黏附分子1的表達，從而誘導(dǎo)動脈血栓形成。

TMAO作為腸道微生態(tài)的重要組成，在腸道環(huán)境中的作用不可忽視。腦卒中后TMAO的變化存在爭議，Schneider等^[19]研究發(fā)現(xiàn)AIS急性期血漿TMAO水平升高，隨后顯著降低，而非AIS患者盡管腸道微生物群發(fā)生變化，但TMAO水平仍低于無癥狀A(yù)IS者。這與之前的研究結(jié)果相反，研究者認(rèn)為這種變化可能與治療腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作引起的TMAO水平變化有關(guān)。有報道稱腦脊液中存在TMAO，表明TMAO可穿過血-腦脊液屏障（blood brain barrier，BBB）^[20]。但也有研究稱，TMAO可在大腦中從頭合成，學(xué)術(shù)界關(guān)于TMAO對BBB作用意見尚不統(tǒng)一。Villalobos等^[21]利用角鯊證明TMAO作為滲透劑可抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的陰離子轉(zhuǎn)運和脈絡(luò)膜叢中熱休克蛋白70的積累，起到穩(wěn)定作用。但若TMAO破壞BBB的學(xué)說成立，TMAO可通過對腸道菌群的影響導(dǎo)致BBB的破壞，增加其通透性，并導(dǎo)致可能引發(fā)神經(jīng)變性的神經(jīng)炎癥^[22]。

相關(guān)報道顯示TMAO與受試者中的血栓事件風(fēng)險（心肌梗死或腦卒中）相關(guān)。一項隨訪研究顯示，與低血漿水平的受試者相比，高血漿水平的受試者在隨后的3年中血栓形成事件風(fēng)險增加1.64倍。國外一項小鼠實驗通過經(jīng)口灌胃定植維持膽堿飲食。在糞便移植后5d，利用鼠虎紅冷光腦卒中模型進行AIS損傷，造成腦血管損傷，該模型啟動血小板活化以產(chǎn)生局部缺血在所有受試者小鼠中檢查全身TMAO水平和AIS嚴(yán)重程度之間的關(guān)系顯示出顯著的正相關(guān)性，在高TMAO受試小鼠中觀察到比低TMAO受試小鼠更大的梗死體積^[23]。

3 TMAO與PISCI

3.1PISCI及目前可能存在的病理機制

PISCI通常為AIS后3～6個月后出現(xiàn)的認(rèn)知障礙，主要表現(xiàn)為定向力下降，計算力降低，呈波動性進展，經(jīng)歷腦血管事件后可急性加劇，這與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）有較顯著的區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)PISCI的發(fā)生可能與缺血性腦卒中引起的海馬區(qū)等大腦關(guān)鍵結(jié)構(gòu)損傷或大、小血管病變有關(guān)。腦卒中導(dǎo)致的海馬梗死導(dǎo)致認(rèn)知障礙，這可能與缺血后海馬γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)增加和ERK/ MAPK信號通路激活抑制有關(guān)^[24-25]。同時，腦卒中后海馬可出現(xiàn)異常的神經(jīng)發(fā)生，其抑制可阻斷舊記憶的遺忘^[26]。此外，PISCI可能與長期慢性炎癥及其對突觸功能的影響有關(guān)。卒中后再灌注治療可誘導(dǎo)補體依賴性突觸攝取和認(rèn)知障礙，而調(diào)節(jié)CD200/CD200R信號通路可恢復(fù)部分突觸的可塑性，改善缺血性腦卒中后神經(jīng)功能障礙^[27-28]。盡管研究者對PISCI的病理、生理學(xué)開展較多研究，但目前學(xué)術(shù)界對其發(fā)病機制仍無一致性結(jié)果，有研究者提出假設(shè)，即AD的β-淀粉樣蛋白斑的形成和由β-淀粉樣肽和tau蛋白聚集引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)學(xué)說在PISCI中是否同樣適用，這種假設(shè)基于PISCI與AD患者發(fā)病風(fēng)險與年齡正相關(guān)及腸道黏膜屏障破壞的一致性，而急性腦血管病事件對認(rèn)知障礙的發(fā)生具有促進及加重作用，因此，腦-腸軸、TMAO、腸道菌群等因素可能成為PISCI的關(guān)鍵致病因素，這種假說尚未成立，但依然有一定合理性。

3.2腸道微生物與認(rèn)知障礙疾病的聯(lián)系

腸道菌群是一組動態(tài)的微生物群，與宿主共同承擔(dān)一些重要的功能。有證據(jù)表明腸道菌群和大腦之間存在雙向溝通，缺血性腦卒中可引起腸道菌群的變化，同時，腸道菌群的構(gòu)成可影響腦卒中患者的結(jié)局^[29]。隨著對腸道菌群研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸胃系統(tǒng)和認(rèn)知功能之間存在密切的聯(lián)系，腸道C79R2VPYT3AuzR2QJl8jaA==菌群的調(diào)節(jié)可能有助于改變生理和非病理的衰老過程。動物實驗證實腦卒中后腸道菌群的α多樣性減少，其標(biāo)志是擬桿菌減少。然而，被破壞的腸道菌群和代謝物又會反作用于腦卒中事件，因此，腦卒中事件的惡化及不良結(jié)局可能和被改變的腸道環(huán)境相關(guān)。對首次發(fā)生腦卒中的患者來說，腸道環(huán)境的改變可能是腦卒中復(fù)發(fā)及發(fā)生PISCI的誘因。

與腦卒中類似的是，衰老的一個特點也是腸道微生物群組成的變化，其多樣性降低，這可能在胰島素抵抗甚至神經(jīng)病理學(xué)等多種疾病的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。生態(tài)失調(diào)可減少腸道中緊密連接蛋白的表達，誘發(fā)腸道炎癥和主要通透性，從而有利于腸道代謝物進入循環(huán)系統(tǒng)。衰老引起的胰島素抵抗和生態(tài)失調(diào)及隨后TMAO水平升高可導(dǎo)致炎癥狀態(tài)，一方面可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，另一方面可導(dǎo)致認(rèn)知缺陷和AD樣神經(jīng)退行性進展。正常的老化過程也可能導(dǎo)致血漿TMAO水平增加。因此，一部分研究者猜測對缺血性腦卒中引起的認(rèn)知障礙與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙，包括AD、帕金森癡呆等可能存在共同的致病機制。通過氧化應(yīng)激、炎癥因子等途徑促進認(rèn)知障礙的研究不斷增加，盡管沒有直接證據(jù)證明腸道微生物如何干預(yù)認(rèn)知障礙的進程，但仍不可忽視。

3.3TMAO可能促進PISCI的形成

TMAO與AIS的相關(guān)性已被研究者證實，而PISCI與TMAO的研究也不斷出現(xiàn)。在PISCI患者中觀察到血漿TMAO增加，即血漿TMAO濃度可預(yù)測動脈粥樣硬化風(fēng)險和缺血性腦病。在一項關(guān)于輕度缺血性腦卒中的隨訪觀察研究顯示，入院時血漿TMAO水平較高與PISCI風(fēng)險增加存在關(guān)聯(lián)，然而對TMAO的前體物質(zhì)，如左旋肉堿、膽堿及磷脂酰膽堿并未發(fā)現(xiàn)與PISCI相關(guān)聯(lián)^[30]。另有研究報道TMAO前體具有神經(jīng)保護作用，膽堿及其類似物與認(rèn)知障礙呈負(fù)相關(guān)^[31]。因此，對TMAO生成的限速酶研究顯得尤為重要，它可能成為研究PISCI的關(guān)鍵點。一項關(guān)于TMAO通過PI3K/Akt/mTOR 通路促進癡呆進展的研究顯示，通過喂養(yǎng)不同濃度的TMAO誘導(dǎo)癡呆小鼠，發(fā)現(xiàn)癡呆組小鼠的TMAO水平顯著升高，海馬損傷和炎癥反應(yīng)明顯^[32]。另一項關(guān)于TMAO的研究顯示，膽堿代謝物TMAO可通過激活mTOR信號通路誘導(dǎo)海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶能力障礙伴突觸可塑性缺陷^[33]。

喂食西方飲食的小鼠血漿TMAO濃度較高，促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-1β）表達較高，抗炎細(xì)胞因子表達降低。使用3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）治療可抑制膽堿TMA裂解酶（TMAO合成的關(guān)鍵酶之一），降低血漿TMAO水平。因此，導(dǎo)致TMAO水平降低的藥物治療（如DMB）可能為神經(jīng)退行性疾病的治療開辟一條新途徑，也可能成為PISCI的預(yù)防及治療手段。此外，抗生素是降低血漿TMAO水平的一種主要方式，但目前無報道證實其對TMAO引起的認(rèn)知障礙有臨床效果。另外，包括他汀類藥物、二甲雙胍、阿司匹林等同樣也可影響血漿TMAO水平，通過上述藥物干預(yù)TMAO水平達到干預(yù)認(rèn)知障礙的研究或?qū)⒊蔀槲磥硌芯康闹匾较?sup>[34]。

4小結(jié)與展望

TMAO與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究還在繼續(xù)，未來可能有更多證據(jù)揭示TMAO與AIS、PISCI的關(guān)系，盡管許多研究者通過動物實驗證明TMAO可誘導(dǎo)認(rèn)知障礙的發(fā)生，但其機制目前尚不明確，TMAO的血漿濃度或腦脊液濃度與AIS患者發(fā)生認(rèn)知障礙的相關(guān)研究可能會證實TMAO對PISCI有一定預(yù)測價值，而阻斷TMAO生成的各種途徑有可能成為治療PISCI的一種途徑。

利益沖突：所有作者91ec27be8c197650d78259f232835e8b均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–24）

（修回日期：2024–09–11）