NIPT的不同測序深度對胎兒拷貝數(shù)變異及性染色體非整倍體檢測效能的影響

[摘要] 無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（noninvasive prenatal testing，NIPT）利用高通量測序技術(shù)檢測母體血漿中的胎兒游離DNA片段，再經(jīng)過生物信息學(xué)分析，最終評估胎兒存在染色體病的風(fēng)險(xiǎn)。目前主要用于篩查21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征。研究證實(shí)提升NIPT測序深度可拓寬疾病的覆蓋范圍并提升目標(biāo)疾病的檢測效能，NIPT顯示出極大的臨床應(yīng)用前景。本文就NIPT的不同測序深度對胎兒拷貝數(shù)變異、性染色體非整倍體檢測效能的影響進(jìn)行綜述，以期達(dá)到臨床醫(yī)生和患者可根據(jù)實(shí)際情況需要選擇NIPT的不同測序深度，使NIPT更好地為產(chǎn)前篩查領(lǐng)域服務(wù)的目的。

[關(guān)鍵詞] 無創(chuàng)產(chǎn)前篩查；測序深度；拷貝數(shù)變異；性染色體??；檢測效能

[中圖分類號(hào)] R169 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.031

染色體數(shù)目異常、致病性基因組拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）、染色體大片段缺失/重復(fù)及單基因病等染色體病是出生缺陷最常見的遺傳因素之一^[1]。由于目前尚無有效治療染色體病的方法，產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷成為有效降低出生缺陷發(fā)生率的重要防線。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)和國際產(chǎn)前診斷醫(yī)師協(xié)會(huì)強(qiáng)調(diào)無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（noninvasive prenatal testing，NIPT）可提供一種比羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜絨毛取樣更安全的方法，用于篩查與嚴(yán)重畸形和神經(jīng)系統(tǒng)改變相關(guān)的染色體異常。臨床已證實(shí)NIPT對胎兒21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征篩查的特異性和敏感度均在99%以上^[2]；但其對CNV和性染色體非整倍體的檢測效能仍不理想。為此，研究者一直致力于探索提高NIPT檢測效能的方法。Lo等^[3]提出NIPT對一些染色體病的常規(guī)應(yīng)用因其對測序深度的要求而受到限制。呂虹等^[4]認(rèn)為升級測序技術(shù)流程、優(yōu)化生物信息分析算法和文庫構(gòu)建、高精度收集胎兒游離DNA（cell-free fetal DNA，cffDNA）、增加全基因組的覆蓋深度，可進(jìn)一步提升 NIPT 的檢測效能。本文主要從NIPT的不同測序深度對篩查胎兒CNV和性染色體非整倍體檢測效能的影響進(jìn)行綜述。

1 NIPT概述

自2011年NIPT進(jìn)入臨床至今發(fā)展迅速，源于其與傳統(tǒng)血清學(xué)相比突出的檢測效能。妊娠中期血清學(xué)篩查敏感度為60%～70%，特別是對高齡孕婦的假陽性率高達(dá)20%^[5]。Demko等^[6]研究發(fā)現(xiàn)NIPT對常見染色體非整倍體篩查的假陽性率分別為0.1%、0.5%、0.3%，與傳統(tǒng)血清學(xué)篩查的假陽性率（分別為4.5%、4.2%、4.4%）相比優(yōu)勢明顯。謝清華等^[7]研究表明NIPT對常見染色體非整倍體的復(fù)合檢出率和復(fù)合陽性預(yù)測值均優(yōu)于傳統(tǒng)血清學(xué)篩查。值得一提的是，NIPT對單胎21-三體綜合征的敏感度高達(dá)99%，在準(zhǔn)確性方面接近傳統(tǒng)產(chǎn)前診斷水平^[8]。

年齡作為孕婦懷有21-三體綜合征胎兒的主要高風(fēng)險(xiǎn)因素，也是影響傳統(tǒng)血清學(xué)篩查和NIPT檢測效能的主要因素。對高風(fēng)險(xiǎn)人群（≥35歲）而言，NIPT篩查21-三體綜合征的檢出率為99.7%，而妊娠中期血清學(xué)篩查為80%，妊娠早期聯(lián)合篩查為90%^[9]。當(dāng)傳統(tǒng)血清學(xué)篩查呈高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，胎兒21-三體綜合征的可能性為2%～4%；NIPT篩查呈高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，胎兒21-三體綜合征的可能性達(dá)90%^[10]。盡管中國《母嬰保健法》仍推薦高齡孕婦進(jìn)行傳統(tǒng)介入性產(chǎn)前診斷，但NIPT憑借其可使98%的高齡孕婦避免有創(chuàng)檢查的優(yōu)勢更易被接受^[11]。此外，胎兒非整倍體的患病率隨母親年齡的增長而增加，所以在低風(fēng)險(xiǎn)女性（<35歲）中，NIPT篩查常見胎兒非整倍體的陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）有所下降。但與傳統(tǒng)血清學(xué)篩查比較NIPT的PPV仍高出10倍，同時(shí)假陽性率降低約100倍^[12]。綜上，NIPT成為臨床醫(yī)生和患者都青睞的篩查方法。

鑒于NIPT評估常見胎兒非整倍體的成功應(yīng)用，研究者一直探索將其檢測范圍擴(kuò)大到其他染色體異常，結(jié)果顯示檢測效能良好。擴(kuò)展性無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（noninvasive prenatal testingplus，NIPT-plus）即通過加大測序深度實(shí)現(xiàn)在篩查21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征的同時(shí)，篩查性染色體病及部分較大片段的CNV。此外，NIPT 對單基因病也顯示出廣闊的應(yīng)用前景和臨床價(jià)值。未來隨著cffDNA研究的不斷深入，NIPT應(yīng)用范圍可擴(kuò)展到Rh D血型鑒定、產(chǎn)科并發(fā)癥的預(yù)測與管理等多個(gè)領(lǐng)域^[13]。

2 NIPT檢測CNV

CNV是DNA片段層面上的缺失或重復(fù)，其長度通常>50bp，常表現(xiàn)為亞顯微水平的基因組片段缺失或重復(fù)，在人類基因組中普遍存在。其中致病性CNV在正常人群中的發(fā)病率可達(dá)1.0%～1.7%，遠(yuǎn)高于21-三體綜合征的發(fā)病率^[14]。染色體微缺失微重復(fù)綜合征（chromosome microdeletion microduplicationsyndrome，MMS）可導(dǎo)致胎兒身體和（或）智力損傷，其嚴(yán)重程度可能大于整條染色體異常。與染色體非整倍體不同，胎兒CNV的發(fā)生與母親年齡無關(guān)，且常規(guī)產(chǎn)前篩查較難發(fā)現(xiàn)。雖然小部分CNV可通過超聲早期發(fā)現(xiàn)，但大部分仍被漏診。因此臨床需高度重視此類染色體病。目前，染色體微陣列是診斷CNV的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢測費(fèi)用較高且采樣時(shí)具有一定的侵入性，研究者致力于研發(fā)一種兼具安全性、高效性、經(jīng)濟(jì)性和快捷性的新型CNV 檢測技術(shù)。

2.1 常規(guī)測序深度下NIPT對CNV的檢測效能

自2011年首次證實(shí) NIPT可用于檢測胎兒CNV以來，NIPT檢測CNV一直是產(chǎn)前篩查領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。但NIPT對CNV 的檢測效能并不理想、PPV 很低的問題一直存在。即使NIPT篩查迪格奧爾格綜合征、貓叫綜合征、1p36缺失綜合征、普拉德-威利綜合征/快樂木偶綜合征這些胎兒最常見的MMS，其總體PPV僅為13%，與這些疾病的患病率低有關(guān)^[15]。此外，NIPT對CNV的篩查效果與CNV片段大小密切相關(guān)。在常規(guī)測序深度下，NIPT對CNV具有中等PPV，特別是對>5Mb的 CNV，NIPT可更準(zhǔn)確地檢測^[16]。盡管NIPT檢測CNV的PPV不太理想，但Wapner 等^[17]認(rèn)為 NIPT 對CNV具有很高的陰性預(yù)測值?；诖?，研究者提出使用更深層次的測序或更高密度的單核苷酸多態(tài)性檢測以提高對CNV的檢測效能^[18]。

2.2 增加測序深度后NIPT對CNV的檢測效能

研究者通過加大測序深度，改良生物信息分析算法提升NIPT對CNV的篩查效能。Liang等^[19]發(fā)現(xiàn)NIPT-plus預(yù)測迪格奧爾格綜合征的陽性預(yù)測值高達(dá)92.9%，接近于21-三體綜合征的95%陽性預(yù)測值，且對普拉德-威利綜合征/快樂木偶綜合征和染色體22q11.2缺失綜合征也表現(xiàn)出較高的檢測效能，對MMS篩查特異性>99%，因此推薦NIPT-plus結(jié)合超聲作為一線篩查方法。2021年，Yang等^[20]對測序深度0.15×和0.4×進(jìn)行對比分析顯示，在檢測MMS方面0.4×的測序深度可顯著提高檢出率和陽性預(yù)測值。此外，一項(xiàng)對37002名妊娠早期超聲掃描不明顯的孕婦行NIPT與NIPT-plus檢測的研究表明NIPT-plus對妊娠早期經(jīng)超聲篩查未發(fā)現(xiàn)異常的MMS胎兒具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，并建議NIPT-plus、超聲、遺傳咨詢?nèi)吖餐鳛橐环N全方位的篩查方法適用于所有孕婦^[21]。劉雅賢等^[22]研究顯示增加測序深度對降低NIPT假陽性率及罕見常染色體非整倍體漏檢率有一定作用。但也有學(xué)者認(rèn)為盡管NIPT-plus檢測CNV較NIPT檢出率更高，但兩者PPV并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測原因可能與提高測序樣本量、加大測序數(shù)據(jù)量和優(yōu)化生物信息算法有關(guān)^[4]。由于數(shù)據(jù)不足，日后仍需大規(guī)模的臨床驗(yàn)證研究。

2.3其他

除測序深度外，NIPT對 CNV的檢測效能還受CNV 的大小及cffDNA濃度等因素的影響。因此一些研究采用目標(biāo)捕獲富集方法和多樣化的計(jì)算方法進(jìn)行檢測，但這也顯著增加檢測成本^[23]。國際產(chǎn)前診斷協(xié)會(huì)指出，NIPT的應(yīng)用范圍僅限于具有重大臨床意義的疾病或定義明確的嚴(yán)重疾病，對臨床意義尚未明確的CNV而言，在結(jié)果判讀和臨床處理方面可能會(huì)面臨一定的挑戰(zhàn)^[24]。

3 NIPT檢測性染色體非整倍體

性染色體異常（sex chromosome abnormality，SCA）指性染色體X或性染色體Y在結(jié)構(gòu)或數(shù)量上異常，包括Turner綜合征（45，X）、超雌綜合征（47，XXX ）、Klinefelter 綜合征（47，XXY，48，XXYY），超雄綜合征（47，XYY）和嵌合體等，總患病率為1/500，比常見染色體非整倍體更常見^[25]。SCA 的臨床表現(xiàn)差異較大，其中性器官發(fā)育受阻、性腺功能減退及不育或不孕是較為普遍的臨床表現(xiàn)，也可無異常表現(xiàn)。傳統(tǒng)的非整倍體篩查方法，如母親年齡、超聲和生物標(biāo)志物等無法有效識(shí)別性染色體非整倍體，特納綜合征除外，因該病可能表現(xiàn)為水囊瘤。此外，其他產(chǎn)前篩查對SCA的特異度較低bo2YH3+lBsmrim3XYx8Me12nFbJ/FTZN2x8UthBJ/uM=。因此，有研究者認(rèn)為NIPT是篩查SCA的唯一方法^[26]。

3.1_{bo2YH3+lBsmrim3XYx8Me12nFbJ/FTZN2x8UthBJ/uM=} 常規(guī)測序深度下NIPT對 SCA的檢測效能

NIPT 篩查胎兒性染色體病具有一定價(jià)值，但其準(zhǔn)確性一直存在爭議且具有以下特點(diǎn)：第一，NIPT在性染色體三體患者中的PPV較高，但其在X染色體減少的患者中較低^[27-28]。Wang等^[29]研究顯示NIPT檢測4種異常核型（45，XO/47，XXX/47，XXY/47，XYY）的 PPV 分別為29.73%、100.00%、81.82%和75.00%，可見與其他類型SCA比較NIPT對X單體的預(yù)測沒有那么準(zhǔn)確。第二，SCA發(fā)生在X染色體還是Y染色體對NIPT的檢測效能似乎也有影響。Bevilacqua等^[30]研究表明SCA涉及X染色體的PPV低于涉及Y染色體的PPV。雖然NIPT篩查各類SCA的假陽性率差異較大，研究者仍認(rèn)為NIPT是SCA特別是性染色體三體和SCA嵌合體的重要產(chǎn)前篩查方法。但具體的SCA類型和是否疑似母體SCA等信息有助于指導(dǎo)遺傳咨詢和臨床處理^[31]。

3.2 增加測序深度后NIPT對SCA的檢測效能

NIPT-plus 檢測SCA的特異性高于NIPT^[32]。但SCA的固有復(fù)雜性為準(zhǔn)確和可靠進(jìn)行檢測帶來挑戰(zhàn)，包括X 染色體上GC 含量的偏差、X 染色體的隨機(jī)失活、X 與Y 染色體的高度同源性及Y 染色體與其他染色體相似的諸多片段^[33]。數(shù)據(jù)顯示NIPT-plus檢測SCA的總體陽性預(yù)測值為26.54%，4種異常核型（45，XO/47，XXX/47，XYY/47，XXY）的PPV分別為12.63%、33.33%、100.00%、51.52%^[34]。與常規(guī)測序深度下檢測SCA的PPV相比并無明顯提高。呂虹等^[4]對比NIPT與NIPT-plus檢測SCA的分析顯示4種異常核型（45，XO/47，XXX/47，XXY/47，XYY）陽性預(yù)測值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，增加測序深度對提高NIPT篩查SCA的檢測效能可能不如篩查CNV那么理想。

3.3 其他

綜上，NIPT對SCA（尤其是X單體）的檢出率較差且假陽性率高于其他染色體三體。從生物學(xué)因素分析，導(dǎo)致高假陽性率的潛在原因包括母源性染色體畸變、高齡女性X染色體的生物學(xué)丟失、雙胎之一停育及胎盤嵌合體等^[35]。從NITP檢測原理及過程角度來看，母血中胎兒DNA含量低、無法將母源性游離DNA和胎源性游離DNA完全分離、鳥嘌呤和胞嘧啶的測序偏差等均可導(dǎo)致NIPT檢測結(jié)果與產(chǎn)前診斷結(jié)果不一致^[28]?；谀壳把芯繑?shù)據(jù)，NIPT測序深度的增加并未顯著提高SCA檢測的PPV。因此未來是否有必要進(jìn)一步增加測序深度仍值得探索。張麗娜等^[36]研究顯示NIPT結(jié)果高風(fēng)險(xiǎn)已成為最常見的進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷的指征，也是性染色體三體確診最可靠的依據(jù)。此外，由于SCA的臨床表現(xiàn)在個(gè)體間具有多樣性，并非所有SCA患者均表現(xiàn)出明顯癥狀，因此是否將其納入NIPT篩查范圍存在一定爭議。但NIPT檢測SCA的潛在優(yōu)勢是可在出生后早期進(jìn)行干預(yù)并改善神經(jīng)發(fā)育的結(jié)果^[37]。

4 NIPT在其他方面的應(yīng)用SMTdAeb2fNa4Xlq6gNW7iTlVCdmaO1ojjM+ku5KZWZI=進(jìn)展

研究顯示NIPT在檢測單基因病方面有良好的前景，如X‐連鎖遺傳病、β地中海貧血、囊性纖維化、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等^[38]。同時(shí)，NIPT也逐漸成為體外受精的理想篩查方法。Wei等^[39]研究表明NIPT在自然妊娠和體外受精妊娠中篩查染色體非整倍體均具有較高的敏感度及特異性。此外，NIPT還有望預(yù)測母體相關(guān)疾病，包括妊娠相關(guān)疾病及孕婦潛在癌癥^[12]。因?yàn)槟阁w惡性腫瘤作為NIPT假陽性的原因之一，當(dāng)胎兒存在多個(gè)非整倍體時(shí)可能也預(yù)示著母體潛在癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，國內(nèi)外眾多研究數(shù)據(jù)提示增加測序深度有望擴(kuò)大疾病的檢出范圍、提高檢測效能。但這是否意味未來的研究可在 NIPT-plus的基礎(chǔ)上繼續(xù)增加測序深度、優(yōu)化信息算法值得繼續(xù)探索。因?yàn)閺男l(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)，盡管增加測序深度可提高準(zhǔn)確性，但成本也隨之增加。如何在臨床效益與成本間找到最佳平衡點(diǎn)？這不僅要求技術(shù)上的創(chuàng)新，也需要對衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則有深入理解，確保資源的有效配置和利用。如此，才能在提高疾病檢測效能的同時(shí)，兼顧公共健康服務(wù)的可持續(xù)性和公平性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–22）

（修回日期：2024–09–13）