CKD-MBD與肌少癥的關(guān)聯(lián)及治療研究進(jìn)展

[摘要] 慢性腎臟病礦物質(zhì)骨代謝紊亂（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少癥均是終末期腎病的常見并發(fā)癥。研究表明CKD-MBD與肌少癥在病理生理、治療和生活管理方面具有相關(guān)性，深入探討該關(guān)聯(lián)對(duì)制定個(gè)體化的治療方案有重要意義。本文對(duì)CKD-MBD與肌少癥的相關(guān)性及治療進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟病礦物質(zhì)骨代謝紊亂；肌少癥；終末期腎病

[中圖分類號(hào)] R692.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.032

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）在全球范圍內(nèi)的患病率和死亡率持續(xù)升高，給全球公共衛(wèi)生帶來巨大挑戰(zhàn)^[1]。慢性腎臟病礦物質(zhì)骨代謝紊亂（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）和肌少癥是CKD的常見并發(fā)癥。CKD-MBD是慢性腎臟病終末期患者最常見的一種代謝紊亂，不僅影響骨骼健康，還增加心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)^[2]。肌少癥是肌肉質(zhì)量和力量顯著降低的一類疾病，常見于老年人和CKD患者；肌少癥與生活質(zhì)量降低、摔倒風(fēng)險(xiǎn)和死亡率增加相關(guān)^[3]。研究表明CKD-MBD和肌少癥之間可能存在相互作用，這種關(guān)聯(lián)可能和炎癥、氧化應(yīng)激和代謝紊亂相關(guān)^[4]。深入了解該關(guān)聯(lián)對(duì)制定個(gè)體化治療方案、改善患者生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展具有重要意義。本綜述旨在探討CKD-MBD和肌少癥之間的相互關(guān)聯(lián)、管理策略及未來的研究方向。

1 CKD-MBD的病理生理

CKD-MBD是CKD患者的一種復(fù)雜病理狀態(tài)，涉及鈣、磷、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及維生素D代謝的異常，這些異常共同影響患者的骨骼和心血管健康^[2]。心血管事件是CKD患者最主要死因，這是因?yàn)槟I功能減退、高血磷、高血鈣加劇心血管鈣化，包括血管內(nèi)膜、中膜及心臟瓣膜的鈣化，從而增加心血管事件的發(fā)生率^[5-6]。

“健存腎單位”學(xué)說認(rèn)為CKD患者健康腎單位數(shù)量減少，但剩余的腎單位可發(fā)生適應(yīng)性變化，腎小球?yàn)V過功能和腎小管處理濾液功能增強(qiáng)，從而維持電解質(zhì)的平衡^[7]。適應(yīng)性改變包括健存腎小球的濾過增加、腎小管重吸收減少和腎小管分泌增加。但實(shí)際上，以上適應(yīng)性改變會(huì)對(duì)其他器官產(chǎn)生不良后果，導(dǎo)致新的失衡（“矯枉失衡”學(xué)說）^[8]。在這一過程中，PTH和成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23）代償性增加，造成一系列電解質(zhì)及骨代謝改變^[9]。

2 肌少癥的病理生理

肌少癥與年齡、慢性疾病相關(guān)，表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量減少、力量下降、功能減退等^[10]；肌少癥不僅影響患者的生活質(zhì)量，增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，還與患者的死亡率增加有關(guān)^[11]。年齡的增長、相關(guān)激素（如生長激素、胰島素樣生長因子1、睪酮和雌二醇等）的分泌減少及PTH和維生素D的變化均與肌少癥的發(fā)生有關(guān)^[12]。

慢性炎癥是肌少癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之一。適當(dāng)?shù)难装Y有助于肌肉修復(fù)，在機(jī)體自愈中發(fā)揮重要作用，但過度的炎癥、微炎癥和慢性炎癥可促進(jìn)損傷和細(xì)胞死亡^[13]。炎癥誘導(dǎo)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的激活可觸發(fā)細(xì)胞死亡，這一過程稱為細(xì)胞焦亡。NLRP3激活半胱天冬酶-1，作用于消皮素D（gasdermin D，GSDMD），切割GSDMD并產(chǎn)生多個(gè)膜孔。這些膜孔可通過并釋放腺苷三磷酸、高遷移率族蛋白B1和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β，進(jìn)入細(xì)胞引發(fā)細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。NLRP3炎癥小體通過促使焦亡、減少糖酵解和降低肌纖維長度，導(dǎo)致肌肉功能障礙^[14]。

3 CKD-MBD與肌少癥的關(guān)聯(lián)

3.1 CKD患者患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)

研究顯示CKD患者肌少癥發(fā)病率達(dá)3.9%～ 98.5%^[15]。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧分析顯示，肌少癥及其特征性表現(xiàn)（如低肌肉強(qiáng)度、低肌肉質(zhì)量和肌肉功能受損）與CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是在透析治療的患者中^[16]。CKD患者常伴有食欲減退甚至厭食，導(dǎo)致血漿白蛋白下降，影響肌肉的合成和代謝，是CKD患者更易罹患肌少癥的重要原因^[17]。

3.2 CKD-MBD與肌少癥在病理、生理上的共性

因CKD-MBD患者的病理、生理相關(guān)性，可能有更高的肌少癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在胚胎發(fā)育過程中，骨骼和肌肉變化常同時(shí)出現(xiàn)，這是表觀遺傳調(diào)控及內(nèi)分泌共同作用的結(jié)果^[18]。骨骼可分泌骨鈣蛋白（osteocalcin，OC）影響肌肉細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)肌肉組織的生長和修復(fù)，影響肌肉力量和功能；而肌肉通過分泌肌肉生長抑制素抑制骨形成，分泌IL-6促進(jìn)骨吸收^[19]。OC是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的激素，對(duì)肌肉質(zhì)量和代謝有重要調(diào)節(jié)作用。研究認(rèn)為OC對(duì)肌肉質(zhì)量的保護(hù)作用是通過改善胰島素抵抗間接介導(dǎo)的^[20-21]；但一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示OC與肌肉質(zhì)量具有獨(dú)立相關(guān)性，提示OC對(duì)肌肉有直接調(diào)節(jié)作用^[22]。IL-6可抑制成骨細(xì)胞分化信號(hào)通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活化，作用機(jī)制包括IL-6影響核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）受體激活蛋白配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達(dá)，RANKL是破骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過對(duì)RANKL表達(dá)的抑制，IL-6可增加骨吸收、減少骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松^[23]。

3.3 高磷血癥、PTH、維生素D在CKD-MBD及肌少癥發(fā)生、發(fā)展中的作用

Avin等^[24]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)自主運(yùn)動(dòng)可增加CKD-MBD大鼠的肌肉功能，提高骨密度。高磷血癥可能是CKD-MBD和肌少癥共同的始動(dòng)因子。高血磷和肌肉纖維化、肌肉再生能力下降有關(guān)。當(dāng)血磷升高，肌細(xì)胞生成素、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2生成受到限制，成肌分化因子轉(zhuǎn)錄活性下降，肌源性分化減少，最終導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降^[25]。

PTH也和肌肉生成相關(guān)，PTH過量可產(chǎn)生肌肉毒性，導(dǎo)致肌肉功能障礙，出現(xiàn)體質(zhì)量下降^[26]。Kir等^[27]研究表明甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的缺失是抵抗肌少癥發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。PTHrP濃度的升高可激活解偶聯(lián)蛋白-1，誘導(dǎo)白色脂肪組織褐變。在褐變的過程中，PTH/PTHrP通過激活蛋白激酶A和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)造成肌肉質(zhì)量的損失。

維生素D是影響骨骼健康的關(guān)鍵因素之一，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)維生素D缺乏對(duì)免疫系統(tǒng)、肌肉、心血管系統(tǒng)均有惡性影響^[28]。Wang等^[29]研究證實(shí)，在維持性透析患者中，患肌少癥的人群有更高的骨質(zhì)丟失風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)攝入維生素D有助于減少患者骨質(zhì)丟失及肌少癥的發(fā)生和進(jìn)展。

3.4 FGF23和Klotho蛋白在CKD-MBD及肌少癥發(fā)生、發(fā)展中的作用

FGF23和Klotho蛋白可能與肌少癥和CKD- MBD有關(guān)。FGF23由骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞分泌，是一種調(diào)節(jié)維生素D代謝和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要激素^[30]；FGF23過度表達(dá)或缺失均可造成肌肉、骨骼的損傷。FGF23-維生素D軸是影響肌肉代謝的重要途徑：肥胖和腎功能減退均可刺激骨分泌FGF23，濃度過高的FGF23可導(dǎo)致腎臟的細(xì)胞色素P450 27B1下調(diào)，細(xì)胞色素P450 24A1上調(diào)，從而導(dǎo)致1，25-（OH）₂D合成減少，對(duì)肌肉合成代謝產(chǎn)生不良影響^[31]。FGF23還可通過誘導(dǎo)慢性炎癥，造成肌肉、骨骼損傷：FGF23和炎癥細(xì)胞可相互誘導(dǎo)表達(dá)，且FGF23和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和靶位點(diǎn)激活分布在多個(gè)組織中，這種惡性循環(huán)的表達(dá)增強(qiáng)，可造成包括骨骼和肌肉在內(nèi)的多系統(tǒng)損害^[32]。

Klotho蛋白具有抗衰老等多種功能，主要通過磷酸鹽-FGF23-Klotho軸發(fā)揮作用^[33]。Klotho蛋白主要表達(dá)于腎的遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞；在腎臟中，Klotho蛋白作為FGF23的共同受體發(fā)揮促進(jìn)尿中磷的排泄、維持磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要作用^[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明FGF23和（或）Klotho蛋白缺乏與嚴(yán)重的骨骼肌萎縮密切相關(guān)^[35]：Klotho正常FGF23缺乏小鼠的體質(zhì)量較低且肌肉萎縮嚴(yán)重，出現(xiàn)過早衰老，壽命明顯縮短；Klotho敲除小鼠在3周后表現(xiàn)出明顯的生長遲緩和嚴(yán)重肌肉萎縮。但不是所有的Klotho蛋白都對(duì)肌肉起保護(hù)作用。β-Klotho是FGF21的共受體，在動(dòng)物胎兒實(shí)驗(yàn)中β-Klotho通過抑制雷帕霉素信號(hào)傳導(dǎo)通路減少肌肉發(fā)育，造成胎兒功能發(fā)育遲緩^[36]。

4 治療和管理策略

CKD-MBD合并肌少癥的管理目標(biāo)在于緩解癥狀、延緩病程進(jìn)展、改善患者的生活質(zhì)量。治療需采用多學(xué)科、個(gè)性化的方法，綜合運(yùn)用藥物、營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和教育策略。

4.1 營養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)

飲食限磷對(duì)控制血磷至關(guān)重要。制定膳食建議時(shí)需充分考慮食物中磷的來源，無機(jī)磷（主要存在于食品添加劑）的生物利用度為100%，動(dòng)、植物蛋白中的磷生物利用度<60%，低磷飲食（男性攝入磷<1000mg/d，女性<800mg/d）有助于降低CKD 3期以上患者的血磷^[2]。膳食策略的改變使CKD-MBD患者不必為限制血磷而減少蛋白質(zhì)的攝入，可避免血漿白蛋白過低引起的肌肉合成障礙。

運(yùn)動(dòng)已被證實(shí)是肌少癥非藥物治療最重要且有效的手段^[37]：3個(gè)月以上的阻力運(yùn)動(dòng)可明顯改善肌肉質(zhì)量、功能，阻力運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)營養(yǎng)干預(yù)對(duì)肌少癥的治療效果。運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)骨骼健康，延緩CKD-MBD進(jìn)展^[38]。研究顯示阻力運(yùn)動(dòng)、中等強(qiáng)度以上運(yùn)動(dòng)被證實(shí)可改善CKD大鼠骨質(zhì)，增強(qiáng)骨密度^[2，39]。一項(xiàng)針對(duì)血液透析患者的研究表明，運(yùn)動(dòng)可激活典型Wnt通路，下調(diào)RANKL，增加骨形成^[40]；運(yùn)動(dòng)還可增加Klotho含量、減少FGF23，調(diào)節(jié)異常的骨源性因子釋放；運(yùn)動(dòng)還可減少IL-6進(jìn)一步影響骨健康。

4.2 藥物治療

目前沒有特定的藥物被批準(zhǔn)用于治療肌少癥或CKD-MBD合并肌少癥?？紤]到維生素D可能是骨骼生成和肌肉功能表達(dá)的共同影響因子，對(duì)CKD患者補(bǔ)充維生素D是安全和經(jīng)濟(jì)有效的，可改善CKD患者的肌肉力量和功能，特別是對(duì)25（OH）D水平低于20ng/ml的患者^[41]。維生素D是治療CKD-MBD的經(jīng)典用藥，通過降低PTH水平發(fā)揮保護(hù)骨骼的作用^[2]；PTH降低也可能減少對(duì)肌肉生成的抑制。大量研究證實(shí)維生素D與骨骼肌質(zhì)量、功能密切相關(guān)^{[31-32，42-43]}；維生素D缺乏可導(dǎo)致相關(guān)信號(hào)通路紊亂，引起肌無力癥狀^[44]。過低的25（OH）D和肌少癥的發(fā)病相關(guān)，在全人群范圍內(nèi)糾正低25（OH）D可能是一種減少肌少癥發(fā)病的有效措施^[45]。但一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，補(bǔ)充維生素D對(duì)維生素D正常的老年人肌肉質(zhì)量和力量無影響，甚至可能導(dǎo)致下肢肌肉功能潛在的有害影響^[46]；提示可能有尚未發(fā)現(xiàn)的通路調(diào)節(jié)維生素D對(duì)肌肉的影響。

磷結(jié)合劑是CKD-MBD常用的治療藥物，血磷升高是CKD-MBD的始動(dòng)因子，降低血磷有助于阻止CKD-MBD進(jìn)展^[2]。一項(xiàng)動(dòng)物對(duì)照實(shí)驗(yàn)將老齡小鼠進(jìn)行分組：一組以標(biāo)準(zhǔn)飲食喂養(yǎng)，一組以低磷飲食喂養(yǎng)，一組使用一種磷結(jié)合劑與標(biāo)準(zhǔn)飼料混合喂養(yǎng)，結(jié)果顯示老齡小鼠在低磷飲食及使用磷結(jié)合劑后均出現(xiàn)肌肉質(zhì)量、力量和功能的改善^[42]。但遺憾的是目前仍無使用降磷藥治療肌少癥的臨床研究。

可溶性Klotho補(bǔ)充劑或誘導(dǎo)Klotho生成藥物是近年來治療CKD-MBD和心血管疾病的新方向。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示Klotho蛋白可有效減輕腎纖維化，減少血管和腎臟鈣化，延長小鼠壽命^[43]。目前仍缺少臨床試驗(yàn)證實(shí)這兩類藥物在人體中的作用，因此有必要開展進(jìn)一步臨床研究，以確定增加Klotho是否是一種有效、安全的治療方式。

4.3 充分透析

充分透析是CKD-MBD患者降磷治療核心方案之一，同磷結(jié)合劑、低磷飲食并稱“3D”治療^[2]。血液透析可降低FGF23及血磷，強(qiáng)化形式的血液透析（如長時(shí)間的夜間血液透析）比傳統(tǒng)形式的血液透析可去除更多的磷和FGF23^[47]。在CKD-MBD患者中降低血磷和FGF23可抑制肌肉的丟失，但目前尚無相關(guān)證據(jù)支持這一結(jié)論。

5 小結(jié)與展望

CKD-MBD和肌少癥是兩種CKD患者常見且相關(guān)的疾病，近年的研究促進(jìn)新治療策略的發(fā)展，為患者提供更多管理選擇。但對(duì)其相互作用的研究仍處于起步階段。未來的研究應(yīng)繼續(xù)探索CKD-MBD和肌少癥之間的作用機(jī)制，特別是在分子和細(xì)胞水平上的聯(lián)系。

CKD-MBD合并肌少癥患者較單純肌少癥患者的治療有更廣闊的空間。在非CKD患者中不允許使用的藥物和操作（如透析、使用磷結(jié)合劑、補(bǔ)充Klotho、補(bǔ)充維生素D等）均可用于CKD-MBD合并肌少癥患者的治療中，這些治療方式可同時(shí)改善骨骼及肌肉健康，對(duì)兩種疾病的治療起到正向效果。未來應(yīng)開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)，開發(fā)個(gè)體化治療方案，以提高患者治療效果和生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–13）

（修回日期：2024–09–13）