內(nèi)源性抗菌肽LL-37在疾病中的研究進展

[摘要] 抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是多細胞生物分泌的多肽類物質(zhì)，人體內(nèi)源性AMP主要包括防御素家族和Cathelicidins家族，其中Cathelicidins被發(fā)現(xiàn)具有抗菌、抗病毒作用及免疫活性。人體內(nèi)的Cathelicidins被稱為人陽離子抗菌肽18（human catinic antimicrobial peptide-18，hCAP-18），其在體外剪切后成為AMP LL-37發(fā)揮生物學活性。本文對人內(nèi)源性AMP LL-37在多種疾病中的作用及研究進展作一綜述，以期為LL-37的臨床轉(zhuǎn)化及應用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] LL-37；抗菌肽；進展；多肽

[中圖分類號] R914 [文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.025

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）是多細胞生物分泌的多肽類物質(zhì)，具有廣譜抗病原微生物作用及免疫調(diào)節(jié)活性，參與構(gòu)成人體的第一道防線。根據(jù)氨基酸序列和二級結(jié)構(gòu)，AMP主要分為α螺旋結(jié)構(gòu)多肽、β折疊結(jié)構(gòu)多肽（含2-4對二硫鍵）、延伸結(jié)構(gòu)多肽和環(huán)狀結(jié)構(gòu)多肽（含1對二硫鍵）。人體內(nèi)源性AMP主要包括防御素家族和Cathelicidins家族。防御素家族多為β折疊結(jié)構(gòu)，Cathelicidins為α螺旋結(jié)構(gòu)。Cathelicidins最早在脊椎動物中性粒細胞過氧化物酶陰性顆粒中發(fā)現(xiàn)，具有抗菌、抗病毒作用及免疫活性^[1]。

Cathelicidins還廣泛存在于其他脊椎動物中。Cathelicidins以前原蛋白形式BR3DbFTZk6I9M6W8ZRwj6A==合成，全長結(jié)構(gòu)包括N末端信號肽、中間高度保守的前序列（cathelin結(jié)構(gòu)域）和具有抗菌活性的C末端成熟肽結(jié)構(gòu)域^[1]。除去N末端信號肽后，原蛋白以非活性形式儲存在顆粒中。在人體內(nèi)，Cathelicidins類別AMP只有一種，即人陽離子抗菌肽18（human catinic antimicrobial peptide-18，hCAP-18）。人體內(nèi)hCAP-18由Cathelicidin抗菌肽（cathelicidin antimicrobial peptide，CAMP）基因編碼，全長170個氨基酸，主要存在于中性粒細胞顆粒中，也存在于上皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、附睪及精漿、肺、腦等細胞或組織中^[2]。hCAP18分泌到細胞外后中性粒細胞蛋白質(zhì)酶3將其切割為成熟的、具有生物活性的LL-37^[3]。

1 LL-37結(jié)構(gòu)特點

LL-37由37個氨基酸殘基組成，生理pH條件下，帶+6電荷。LL-37是兩親性的α-螺旋結(jié)構(gòu)，在鹽介質(zhì)中α-螺旋含量增加。在低濃度（＜10^-5M）下，LL-37主要表現(xiàn)為未折疊的單體多肽，在高濃度下，表現(xiàn)為α-螺旋寡聚結(jié)構(gòu)^[1]。維生素D信號通路可調(diào)節(jié)CAMP基因的表達。單核細胞、巨噬細胞和肺上皮細胞等通過激活Toll樣受體（Toll like receptor，TLR）介導的維生素D通路上調(diào)LL-37的表達。腸道的短鏈脂肪酸如丁酸鹽也可誘導結(jié)腸上皮細胞表達LL-37^[4]。

盡管LL-37是人體內(nèi)唯一的Cathelicidins家族的多肽，但由于酶切位點的不同，人體內(nèi)天然存在一些來源于LL-37且序列更少的短肽。LL-37被分泌到皮膚表面后，通過絲氨酸蛋白酶依賴機制被加工成多種短肽（如KR-20、KS-30和RK-31等），共同參與皮膚抗菌及免疫作用；體外實驗顯示這些短肽對金黃色葡萄球菌、白色念珠菌等的殺菌活性比天然LL-37更強^[1]。

2 LL-37作用概述

LL-37廣泛表達于人體的各個器官，對抵御病原微生物的入侵具有重要意義。LL-37可殺死細菌，抑制和破壞細菌生物膜，殺死真菌，可作為抗病毒藥物。LL-37也可促進巨噬細胞吞噬細菌的作用^[1]。此外，LL-37對革蘭陰性細菌的內(nèi)毒素，即細菌外膜的脂多糖具有很強的中和作用，可抑制其介導的炎癥反應。由于固有的兩親性和陽離子屬性，LL-37的殺菌作用主要依賴與細菌細胞膜相互作用、破壞細菌膜表面的脂質(zhì)雙分子層。LL-37可有效殺滅多種革蘭陰性菌和革蘭陽性菌^[5]。因此，LL-37作為新型抗生素開發(fā)模板具有重要臨床意義。LL-37及Cathelicidins家族其他成員可通過抑制病毒復制周期或破壞膜結(jié)構(gòu)等機制，對流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病病毒、人類免疫缺陷病毒等發(fā)揮抗病毒作用。LL-37可結(jié)合第二信使——環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine monopho-sphate，cGAMP）并將cGAMP運輸?shù)桨屑毎麅?nèi)，激活下游的干擾素基因刺激因子信號通路，從而增強干擾素應答和宿主抗病毒免疫^[6]。

除直接抗病原微生物作用外，LL-37還具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性，影響炎癥、凋亡、細胞增殖和遷移、傷口愈合、血管生成及組胺釋放等多個過程。LL-37引起宿主細胞免疫效應主要通過各種細胞表面受體、膜通道或細胞內(nèi)靶點的特異性激活介導。與LL-37免疫反應相關(guān)的受體有G蛋白偶聯(lián)受體、受體酪氨酸激酶、配體門控離子通道、TLR、清道夫受體等^[7]。在感染過程，LL-37還可將免疫細胞招募到感染部位，架起固有免疫和獲得性免疫的橋梁。此外，LL-37可調(diào)節(jié)趨化因子及促炎、抗炎細胞因子的產(chǎn)生，維持促炎和抗炎反應的良好平衡。這種維持平衡的能力在抵抗病原體的同時對保持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定具有非常重要的作用^[8]。

3 LL-37與感染性疾病

作為固有免疫系統(tǒng)的重要成分，LL-37在A組鏈球菌、志賀菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌等細菌感染機體過程中發(fā)揮重要的保護作用。尿路致病性大腸桿菌可誘導人尿道上皮分泌大量LL-37/hCAP-18，而LL-37可與尿路致病性大腸桿菌的Curli菌毛相互作用，抑制Curli菌毛最主要亞單位CsgA的聚合，進而防止細菌黏附及生物膜形成^[9]。LL-37可靶向白色念珠菌細胞壁引起應激反應，改變質(zhì)膜特性，影響鈣穩(wěn)態(tài)并誘導與線粒體和空泡相關(guān)的活性氧產(chǎn)生^[10]。新生兒皮膚中，未成熟的脂肪細胞可分泌大量LL-37應對金黃色葡萄球菌的感染。在吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）治療慢性阻塞性肺疾病的過程中，ICS通過抑制LL-37損傷肺部免疫，從而引起細菌感染；外源性LL-37阻止ICS介導的細菌增殖，并提高細菌的清除率^[11]。

研究發(fā)現(xiàn)LL-37可在新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）的感染過程中發(fā)揮重要作用^[4]。研究表明LL-37/白細胞計數(shù)與新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）嚴重程度呈顯著負相關(guān)^[12]。一項臨床隨機研究證實口服LL-37的早期干預措施可顯著降低SARS-CoV-2 的RNA轉(zhuǎn)陰時間^[13]。從作用機制上分析：①LL-37可直接結(jié)合SARS-CoV-2的刺突（S）蛋白S1亞基的S蛋白受體結(jié)合域；②LL-37與SARS-CoV-2在細胞膜上的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2也有結(jié)合作用。LL-37通過雙重機制抑制SARS-CoV-2感染細胞^[14]。

除直接作用于SARS-CoV-2外，研究發(fā)現(xiàn)LL-37還與COVID-19患者的血栓并發(fā)癥密切相關(guān)。入住重癥監(jiān)護病房的COVID-19患者的血栓并發(fā)癥發(fā)生率高達16%～49%；而COVID-19患者血漿中的LL-37濃度明顯高于對照組，且LL-37的濃度與凝血酶時間呈負相關(guān)，與纖維蛋白原水平、部分凝血活酶時間呈正相關(guān)；細胞水平的研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2的S蛋白可誘導LL-37的表達；LL-37可通過增強凝血因子（如凝血因子Ⅹa和凝血酶的活性）導致COVID-19患者保持高凝狀態(tài)^[15]。此外，感染SARS-CoV-2后，中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）是“細胞因子風暴”及血栓形成的重要成分，LL-37通過抑制脫氧核糖核酸酶穩(wěn)定NETs，這也提示LL-37水平可能是判斷COVID-19轉(zhuǎn)歸及預后的重要標志物^[16]。

4 LL-37與皮膚系統(tǒng)疾病

藥物引起的致命皮膚病——史蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis，SJS/TEN）在發(fā)病過程中有廣泛的表皮脫離，死亡率高達25%。SJS/TEN皮膚浸潤的CD8⁺T細胞所介導的細胞毒性可引發(fā)NETs的形成，伴隨炎性壞死的中性粒細胞釋放LL-37及LL-37介導角質(zhì)形成細胞（keratinocyte，KC）表達甲酸基肽受體1（formyl peptide receptor 1，F(xiàn)PR1），F(xiàn)PR1的表達使KC易發(fā)生壞死性凋亡，導致壞死細胞進一步釋放LL-37，并誘導周圍的角質(zhì)細胞表達FPR1，從而放大壞死反應，形成惡性循環(huán)。有研究證實SJS/TEN早期階段的免疫反應，強調(diào)中性粒細胞及LL-37等先天免疫成分在SJS/TEN的發(fā)生和發(fā)展中的重要作用^[17]。

玫瑰痤瘡又稱酒糟鼻，是一種慢性炎癥性皮膚病，主要特征是紅斑、丘疹膿皰和毛細血管擴張。玫瑰痤瘡患者的面部皮膚中含有異常高水平的LL-37，且研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者中的LL-37蛋白水解形式與正常人不同；LL-37含量增加可歸因于表皮的角質(zhì)層胰蛋白酶（stratum corneum tryptic enzyme，SCTE）增加導致LL-37翻譯后加工異常。同時肥大細胞可能是LL-37引發(fā)玫瑰痤瘡的關(guān)鍵介質(zhì)。研究表明LL-37以核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat and pyrin domain- containing receptor 3，NLRP3）炎癥體依賴的途徑驅(qū)動玫瑰痤瘡的皮膚炎癥反應。LL-37與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白C1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）之間存在正反饋環(huán)路，從而促進玫瑰痤瘡的發(fā)病過程^[18]。此外，LL-37可促進漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）分泌Ⅰ型干擾素，從而促進玫瑰痤瘡發(fā)病過程中皮膚新生血管的形成^[19]。

在普通痤瘡的發(fā)病過程中，為抵抗毛囊內(nèi)的感染，皮膚的成纖維細胞被激活，轉(zhuǎn)化為脂肪細胞（該過程稱為反應性脂肪形成），同時產(chǎn)生大量的LL-37，并通過抑制痤瘡丙酸桿菌幫助抵抗感染。動物實驗證實視黃酸可促進LL-37的表達，抑制脂肪形成過程，同時也抑制痤瘡樣病變。該研究說明LL-37對普通痤瘡發(fā)病具有保護作用，可在一定程度上解釋視黃酸治療痤瘡的作用機制^[20]。

在銀屑病的發(fā)病過程中，LL-37可促進表皮的KC產(chǎn)生干擾素-β及樹突狀細胞活化，介導皮膚損傷。同時LL-37可通過P2X7受體激活mTOR和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路，介導KC細胞自噬^[21]。LL-37可激活銀屑病皮膚KC的TLR8，從而誘導白細胞介素（interleukin，IL）-36γ和IL-17C的分泌。銀屑病患者的血清中也發(fā)現(xiàn)LL-37水平升高，并與γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、IL-17和IL-22等炎癥因子水平呈正相關(guān)^[22]。

綜上，LL-37參與致命性皮膚病及慢性炎癥性皮膚病的發(fā)病過程，是該類疾病的潛在治療靶點。

5 LL-37與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

LL-37參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展，且與多種神經(jīng)毒性成分相互作用。α-突觸核蛋白是一種由140個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞亞群中聚集成淀粉樣原纖維，是帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）等神經(jīng)退行性疾病的重要發(fā)病機制^[23]。干擾α-突觸核蛋白的形成及消除相關(guān)毒性被認為是一種很有前途的治療突觸核蛋白病的手段。LL-37與有毒的α-突觸核蛋白低聚物具有很強的親和力，減輕其對大腦的毒性作用。該機制的闡明有可能為突觸核蛋白病的診斷和治療提供新的策略^[24]。維生素D或丁酸鹽等可誘導LL-37的表達；研究表明維生素D在人體或動物模型中可改善PD癥狀。二者的因果關(guān)系雖未確定，但也為LL-37在PD進展中的調(diào)節(jié)作用提供研究思路^[25]。

LL-37可與β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）特異性結(jié)合并抑制Aβ纖維的形成，表明這兩種肽的平衡（或不平衡）時空表達可能影響阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的發(fā)生和進展。AD患者大腦中LL-37明顯增加，進一步研究發(fā)現(xiàn)LL-37作為氯離子胞內(nèi)通道1（chloride intracellular channel 1，CLIC1）的內(nèi)源性激動劑，可上調(diào)CLIC1表達及膜轉(zhuǎn)移，并激活CLIC1誘導氧化自由基產(chǎn)生、神經(jīng)膠質(zhì)細胞過度興奮、神經(jīng)元死亡等^[26]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，血清中較高水平的LL-37與認知功能下降速度及一些神經(jīng)退行性生物標志物的變化相關(guān)，這一結(jié)果支持LL-37在AD發(fā)病機制中的作用，并提出循環(huán)中的LL-37水平作為臨床老年人長期癡呆的潛在生物標志物的可能^[27]。

多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種常見的脫髓鞘自身免疫性疾病。在MS發(fā)病過程中，淋巴系統(tǒng)和中樞神經(jīng)的小膠質(zhì)細胞、中性粒細胞及內(nèi)皮細胞等釋放的LL-37與T細胞相互作用，增強輔助性T 細胞17分化和重塑及IFN-γ的產(chǎn)生，從而驅(qū)動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度免疫反應^[28]。

6 LL-37與腸道免疫及其他消化系統(tǒng)疾病

在腸道免疫中，LL-37可通過直接抑制結(jié)腸成纖維細胞的膠原合成逆轉(zhuǎn)腸纖維化。膿毒癥發(fā)病過程中，腸上皮屏障遭到破壞，腸道細菌轉(zhuǎn)位到血液循環(huán)中，LL-37可維持腸屏障的完整性，同時調(diào)控中性粒細胞、巨噬細胞等浸潤^[29]。白色念珠菌是腸道內(nèi)的定植菌，抗生素的使用或外科手術(shù)破壞胃腸道免疫屏障，可引起侵襲性真菌病。LL-37除具有抗白色念珠菌活性及靶向白色念珠菌細胞壁抑制其對上皮的黏附外，還可激活宿主腸道黏膜免疫，增強白色念珠菌定植抗性。在該過程中，低氧誘導因子-1可促進LL-37的表達。

LL-37在胰腺的免疫穩(wěn)態(tài)中同樣發(fā)揮重要作用。胰腺腺泡細胞分泌的LL-37可調(diào)節(jié)腸道菌群組成和固有免疫。腸道微生物群通過短鏈脂肪酸促進胰腺β細胞分泌LL-37，調(diào)節(jié)胰腺免疫環(huán)境，抑制自身免疫性糖尿病的發(fā)生。LL-37在結(jié)腸中的缺陷表達可誘導微生態(tài)失調(diào)，促進胰腺的自身免疫；因此，使用LL-37可能是預防高危兒童自身免疫性糖尿病的相關(guān)治療方法^[30]。然而另一項研究發(fā)現(xiàn)，B-1a細胞產(chǎn)生DNA特異性免疫球蛋白G，激活中性粒細胞，進而分泌結(jié)合DNA的LL-37參與激活pDC，導致胰島產(chǎn)生IFN-α，從而引起T細胞反應和自身免疫性糖尿病的發(fā)生^[31]。除上述自身免疫性糖尿?。?型糖尿?。┩?，LL-37與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）也相關(guān)。胰島淀粉樣多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）的髓樣自組裝與胰腺β細胞變性和T2DM的發(fā)病機制有關(guān)。LL-37以納米級親和力結(jié)合IAPP，并有效抑制其淀粉樣蛋白自組裝和相關(guān)的胰腺β細胞損傷，研究人員還明確了介導與IAPP相互作用的LL-37關(guān)鍵區(qū)段^[32]。這說明LL-37對T2DM發(fā)病過程具有保護作用，也為基于LL-37的T2DM治療藥物設計提供分子基礎。

LL-37在胰腺腫瘤的發(fā)病過程中也發(fā)揮重要作用。hCAP-18/LL-37在晚期原發(fā)性和繼發(fā)性胰腺導管腺癌的間質(zhì)中高表達，并由間質(zhì)免疫細胞（如腫瘤相關(guān)巨噬細胞）分泌；腫瘤微環(huán)境中的hCAP-18/ LL-37可促進胰腺導管腺癌的發(fā)生^[33]。

除上述研究，LL-37在其他系統(tǒng)相關(guān)疾病中的作用及診斷、治療價值也越來越受到關(guān)注。如LL-37可與線粒體DNA組成復合物，通過自噬逃逸和過度炎癥，介導動脈粥樣硬化形成；小鼠Cathelicidins介導杜氏肌營養(yǎng)不良和損傷引起骨骼肌變性。

7 小結(jié)與展望

作為生物進化過程中的保守成分，LL-37在人體及其他生命體中發(fā)揮重要作用。自Cathelicidins家族AMP發(fā)現(xiàn)以來，許多研究團隊已認識到其治療潛力。雖然LL-37具有抑制多種微生物活性的特點，并有抗內(nèi)毒素、趨化作用、促進血管生成等功能，顯示出其作為新型抗菌藥物或免疫調(diào)節(jié)劑的潛力，但因其結(jié)構(gòu)復雜、人工合成成本高及相較于傳統(tǒng)抗生素較差的抗菌活性，使其臨床轉(zhuǎn)化受到阻礙。因此以LL-37為模板，利用生物信息學和結(jié)構(gòu)生物學方法尋找多肽核心序列及基于天然多肽序列設計作用效果更強、毒性更低的新型治療藥物，已成為重要的研發(fā)思路，并表現(xiàn)出較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] BURTON M F ， STEEL P G. The chemistry and biology of LL-37[J]. Nat Prod Rep， 2009， 26（12）： 1572–1584.

[2] NAGAOKA I， TAMURA H， REICH J. Therapeutic potential of cathelicidin peptide LL-37， an antimicrobial agent， in a murine sepsis model[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（17）： 5973–5989.

[3] MINNS D， SMITH K J， ALESSANDRINI V， et al. The neutrophil antimicrobial peptide cathelicidin promotes Th17 differentiation[J]. Nat Commun， 2021， 12（1）： 1285–1300.

[4] ALOUL K M， NIELSEN J E， DEFENSOR E B， et al. Upregulating human cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 expression may prevent severe COVID-19 inflammatory responses and reduce microthrombosis[J]. Front Immunol， 2022， 13： 880961.

[5] SANCHO-VAELLO E， GIL-CARTON D， FRAN?OIS P， et al. The structure of the antimicrobial human cathelicidin LL-37 shows oligomerization and channel formation in the presence of membrane mimics[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）： 17356.

[6] WEI X， ZHANG L， YANG Y， et al. LL-37 transports immunoreactive cGAMP to activate STING signaling and enhance interferon-mediated host antiviral immunity[J]. Cell Rep， 2022， 39（9）： 110880.

[7] AMAGAI R， TAKAHASHI T， TERUI H， et al. The antimicrobial peptide cathelicidin exerts immunomodulatory effects via scavenger receptors[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（1）： 875.

[8] YANG B， GOOD D， MOSAIAB T， et al. Significance of LL-37 on immunomodulation and disease outcome[J]. Biomed Res Int， 2020， 2020： 8349712.

[9] KAI-LARSEN Y， LüTHJE P， CHROMEK M， et al. Uropathogenic modulates immune responses and its curli fimbriae interact with the antimicrobial peptide LL-37[J].PLoS Pathog， 2010， 6（7）： e1001010.

[10] CHEN S Y， CHANG C K， LAN C Y. Antimicrobial peptide LL-37 disrupts plasma membrane and calcium homeostasis in via the Rim101 pathway[J]. Microbiol Spectr， 2023， 11（6）： e02551.

[11] SINGANAYAGAM A， GLANVILLE N， CUTHBERTSON L， et al. Inhaled corticosteroid suppression of cathelicidin drives dysbiosis and bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Sci Transl Med， 2019， 11（507）： eaav3879.

[12] KEUTMANN M， HERMES G， MEINBERGER D， et al. The ratio of serum LL-37 levels to blood leucocyte count correlates with COVID-19 severity[J]. Sci Rep， 2022， 12（1）： 9447.

[13] ZHAO Y， ZHANG H， ZHAO Z， et al. Efficacy and safety of oral LL-37 against the Omicron BA.5.1.3 variant of SARS-COV-2： A randomized trial[J]. J Med Virol， 2023， 95（8）： e29035.

[14] LI D， CHEN P， SHI T， et al. HD5 and LL-37 inhibit SARS-CoV and SARS-CoV-2 binding to human ACE2 by molecular simulation[J]. Interdiscip Sci， 2021， 13（4）： 766–777.

dab593ab8acb8cbfde3f69a1f1446968ae8b2eb6703f724a34f1a10b1c4ab43d[15] DUAN Z， ZHANG J， CHEN X， et al. Role of LL-37 in thrombotic complications in patients with COVID-19[J]. Cell Mol Life Sci， 2022， 79（6）： 309–314.

[16] TORRES-RUIZ J， ABSALóN-AGUILAR A， NU?EZ-AGUIRRE M， et al. Neutrophil extracellular traps contribute to COVID-19 hyperinflammation and humoral autoimmunity[J]. Cells， 2021， 10（10）： 2545

[17] KINOSHITA M， OGAWA Y， HAMA N， et al. Neutrophils initiate and exacerbate Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis[J]. Sci Transl Med， 2021， 13（600）： eaax2398.

[18] YOON S H， HWANG I， LEE E， et al. Antimicrobial peptide LL-37 drives rosacea-like skin inflammation in an NLRP3-dependent manner[J]. J Invest Dermatol， 2021， 141（12）： 2885–2894.

[19] MYLONAS A A， HAWERKAMP H C， WANG Y， et al. TypeⅠinterferons link skin-associated dysbiotic commensal bacteria to pathogenic inflammation and angiogenesis in rosacea[J]. JCI Insight， 2023， 8（4）： e151846.

[20] O’NEILL A M， LIGGINS M C， SEIDMAN J S， et al. Antimicrobial production by perifollicular dermal preadipocytes is essential to the pathophysiology of acne[J]. Sci Transl Med， 2022， 14（632）： eabh1478.

[21] IKUTAMA R， PENG G， TSUKAMOTO S， et al. Cathelicidin LL-37 activates human keratinocyte autophagy through the P2X₇， mechanistic target of rapamycin， and MAPK pathways[J]. J Invest Dermatol， 2023， 143（5）： 751–761.

[22] LAO J， XIE Z， QIN Q， et al. Serum LL-37 and inflammatory cytokines levels in psoriasis[J]. Immun Inflamm Dis， 2023， 11（3）： e802.

[23] WONG Y C ， KRAINC D. α-Synuclein toxicity in neurodegeneration： Mechanism and therapeutic strategies[J]. Nat Med， 2017， 23（2）： 1–13.

[24] SANTOS J， GRACIA P， NAVARRO S， et al. α-Helical peptidic scaffolds to target α-synuclein toxic species with nanomolar affinity[J]. Nat Commun， 2021， 12（1）： 3752.

[25] SANTOS J， PALLARèS I， VENTURA S. Is a cure for Parkinson’s disease hiding inside us？[J]. Trends Biochem Sci， 2022， 47（8）： 641–644.

[26] CHEN X， DENG S， WANG W， et al. Human antimicrobial peptide LL-37 contributes to Alzheimer’s disease progression[J]. Mol Psychiatry， 2022， 27（11）： 4790–4799.

[27] ZHANG LY， WANG DZ， WANG J， et al. Associations of serum antimicrobial peptide LL-37 with longitudinal cognitive decline and neurodegeneration among older adults with memory complaints[J]. J Alzheimers Dis， 2023， 93（2）： 595–603.

[28] SMITH K J， MINNS D， MCHUGH B J， et al. The antimicrobial peptidexk+tovgn84jGQWUTDxRY3A== cathelicidin drives development of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice by affecting Th17 differentiation[J]. PLoS Biology， 2022， 20（8）： e3001554.

[29] HO J， CHAN H， LIANG Y， et al. Cathelicidin preserves intestinal barrier function in polymicrobial sepsis[J]. Crit Care， 2020， 24（1）： 47.

[30] LIANG W， ENéE E， ANDRE-VALLEE C， et al. Intestinal cathelicidin antimicrobial peptide shapes a protective neonatal gut microbiota against pancreatic autoimmunity[J]. Gastroenterology， 2022， 162（4）： 1288–1302.

[31] DIANA J， SIMONI Y， FURIO L， et al. Crosstalk between neutrophils， B-1a cells and plasmacytoid dendritic cells initiates autoimmune diabetes[J].Nat Med， 2013， 19（1）： 65–73.

[32] ARMIENTO V， HILLE K， NALTSAS D， et al. The human host-defense peptide cathelicidin LL-37 is a nanomolar inhibitor of amyloid self-assembly of islet amyloid polypeptide （IAPP）[J]. Angew Chem Int Ed Engl， 2020， 59（31）： 12837–12841.

[33] SAINZ B， ALCALA S， GARCIA E， et al. Microenvironmental hCAP-18/LL-37 promotes pancreatic ductal adenocarcinomaby activating its cancer stem cell compartment[J]. Gut， 2015， 64（12）： 1921–1935.

（收稿日期：2024–06–03）

（修回日期：2024–09–23）