宮頸癌的免疫療法研究進(jìn)展

[摘要] 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，特別是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌，預(yù)后極差，傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療對(duì)其治療效果有限。隨著診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，各種新型靶向位點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)的相繼出現(xiàn)，免疫治療成為宮頸癌治療的研究熱點(diǎn)，并已成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新一線(xiàn)療法。本文對(duì)宮頸癌免疫治療進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；免疫治療；免疫檢查點(diǎn)抑制劑；治療性疫苗；聯(lián)合療法

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711.74 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.024

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率在女性惡性腫瘤中居第4位^[1]。目前已知高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要原因。盡管HPV疫苗及宮頸癌篩查已逐漸普及，但仍有部分患者未及時(shí)接種疫苗或行宮頸癌篩查，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，預(yù)后較差。目前手術(shù)和放療仍是宮頸癌的主要根治性治療手段，化療和免疫靶向治療是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)宮頸癌的重要治療手段^[2]。從HPV感染到宮頸癌的發(fā)生，存在多種調(diào)控機(jī)制，機(jī)體免疫微環(huán)境的改變是宮頸癌發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一。因此，如何調(diào)控機(jī)體的免疫細(xì)胞效應(yīng)，從分子水平探尋治療宮頸癌的免疫療法，在近年受到廣泛關(guān)注。

1 宮頸癌免疫機(jī)制

HPV是含8000個(gè)堿基對(duì)的雙鏈DNA病毒，編碼早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6和E7及晚期蛋白L1和L2，其中E6和E7是主要的致癌蛋白。HPV感染細(xì)胞表達(dá)E6和E7蛋白分別干擾抑癌基因p53和pRb的表達(dá)，改變免疫微環(huán)境并下調(diào)T細(xì)胞功能，干擾細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，促進(jìn)癌細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展。

HPV的宿主細(xì)胞主要是組成上皮的角質(zhì)形成細(xì)胞，被感染的角質(zhì)形成細(xì)胞階段性與局部免疫微環(huán)境發(fā)生作用。早期，HPV感染細(xì)胞抑制上皮急性炎癥和免疫反應(yīng)，逃避免疫監(jiān)視，病毒建立耐受。該抑制機(jī)制：①HPV在不分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)量很低以逃過(guò)早期的免疫監(jiān)視系統(tǒng)^[3]。②從HPV癌蛋白的功能來(lái)看，HPV的E6蛋白可直接作用于干擾素（interferon，IFN）調(diào)節(jié)因子3，而E7蛋白負(fù)責(zé)干擾抗病毒和促凋亡因子^[4]；HPV癌蛋白還可直接通過(guò)p300/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白質(zhì)（cAMP response element binding protein，CREB）相關(guān)因子/核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路抑制炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β的翻譯后處理和分泌，抑制宮頸癌細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，逃脫免疫監(jiān)視。HPV癌蛋白可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞的CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白，干擾其與CCL20啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合，抑制趨化因子CCL20的釋放^[5]；因此抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）不能被充分募集，無(wú)法充分激活T細(xì)胞。③在病變后期，HPV感染細(xì)胞引起的慢性間質(zhì)炎癥和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)越發(fā)明顯，HPV轉(zhuǎn)化細(xì)胞可通過(guò)IL-6和巨噬細(xì)胞集落刺激因子激活單核細(xì)胞內(nèi)的Janus激酶/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription3，JAK/STAT3）通路，誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的趨化因子CCL2，在與其配體CCR2結(jié)合后通過(guò)自分泌維持局部炎癥反應(yīng)。

單核細(xì)胞通?？煞只癁锳PC啟動(dòng)適應(yīng)性免疫，包括樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。但宮頸癌細(xì)胞可干擾樹(shù)突狀細(xì)胞NF-κB的活化，從而抑制其表達(dá)趨化因子受體CCR7，使樹(shù)突狀細(xì)胞無(wú)法正常將抗原提呈至次級(jí)淋巴器官，激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。分化產(chǎn)生的M2極化的巨噬細(xì)胞，則在表面表達(dá)程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death receptor ligand 1，PD-L1），通過(guò)程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）/PD-L1通路抑制T細(xì)胞功能，限制免疫反應(yīng)。

綜上，由HPV病毒啟動(dòng)的免疫反應(yīng)在宮頸癌的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，針對(duì)HPV病毒本身或針對(duì)患者體內(nèi)的免疫微環(huán)境的免疫療法均可對(duì)宮頸癌的治療起到重要的作用。

2 免疫療法

2.1免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤細(xì)胞常作用于人體自身免疫細(xì)胞，下調(diào)免疫功能，逃避免疫監(jiān)控，建立耐受機(jī)制。APC細(xì)胞的主要組織相容復(fù)合體（major histocompatibilty complex，MHC）將抗原與T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）結(jié)合，APC細(xì)胞上的共刺激分子CD80/86與T細(xì)胞的CD28結(jié)合，激活效應(yīng)細(xì)胞功能，而免疫檢查點(diǎn)則負(fù)責(zé)發(fā)出抑制信號(hào)。臨床上開(kāi)發(fā)的免疫檢查點(diǎn)通路主要是PD-1/PD-L1通路和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）通路。T細(xì)胞上的CTLA-4可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CD80/86，導(dǎo)致T細(xì)胞不能被充分激活；而APC或腫瘤細(xì)胞上的PD-L1則可與T細(xì)胞的PD-L1結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭^[6]。因此這兩種免疫檢查點(diǎn)的抑制劑均可重新激活T細(xì)胞功能。

最經(jīng)典的針對(duì)PD-1抗體的KEYNOTE-028臨床研究顯示，在24例PD-L1陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中使用帕博麗珠單抗，中位總生存期（overallsurvival，OS）達(dá)11個(gè)月，患者的客觀(guān)緩解率（objectiveresponserate，ORR）為12.2%，而聯(lián)用標(biāo)準(zhǔn)化療的患者ORR提高至14%^[7]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）基于研究結(jié)果批準(zhǔn)帕博利珠單抗作為宮頸癌的治療藥物，《2024 NCCN子宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1版）》^[2]指南也推薦免疫治療作為復(fù)發(fā)/晚期宮頸癌的二線(xiàn)優(yōu)選方案。FDA批準(zhǔn)的抗PD-L1抗體包括德瓦魯單抗、阿維單抗和阿替麗珠單抗，基于EMPOWER- Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9研究結(jié)果^[8]，《2024 NCCN子宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1版）》^[2]對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌二線(xiàn)或后線(xiàn)治療首選藥物新增西米普利單抗。

與PD-1/PD-L1阻斷劑通過(guò)減緩發(fā)揮效應(yīng)的T細(xì)胞耗竭逆轉(zhuǎn)免疫抑制的機(jī)制不同，CTLA-4阻斷劑主要通過(guò)激活新的T細(xì)胞發(fā)揮功能。一項(xiàng)臨床研究顯示，CTLA-4抑制劑卡多尼利單抗在晚期宮頸癌中可促進(jìn)免疫功能且耐受良好^[9]。PD-1/CTLA-4雙抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌已獲FDA批準(zhǔn)，隨后在中國(guó)獲準(zhǔn)用于鉑類(lèi)化療期間或病情進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者^[10]；目前相關(guān)試驗(yàn)相繼開(kāi)展，COMPASSION- 03研究顯示宮頸癌患者中位隨訪(fǎng)時(shí)間為14.6（13.1～17.5）個(gè)月，ORR為32.3%（32/99，95%：23.3～42.5）且耐受良好^[9]。

除上述兩種免疫檢查點(diǎn)外，目前還針對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)的藥物正在研究中；包括OX40、糖皮質(zhì)類(lèi)固醇誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoid-induced TNFR，GITR）、淋巴細(xì)胞激活基因LAG3、T細(xì)胞免疫球蛋白和含黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子TIM3及腺苷2A受體等均有望成為新的治療藥物^[11]。

2.2 腫瘤過(guò)繼T細(xì)胞治療

與其他免疫療法相比，過(guò)繼T細(xì)胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）強(qiáng)調(diào)在癌癥進(jìn)展過(guò)程中T細(xì)胞的免疫效應(yīng)主要包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（T cell receptor T cells，TCR-T）和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy，CAR-T）。ACT治療宮頸癌的優(yōu)勢(shì)在于HPV病毒感染與宮頸癌的明確性，可使其通過(guò)精確靶點(diǎn)更好地發(fā)揮作用并減少對(duì)正常組織的毒副作用；ACT還可克服免疫耐受問(wèn)題。從ACT本身高度個(gè)性化、精準(zhǔn)化的特點(diǎn)來(lái)說(shuō)，其也具有很大的治療潛力。但也有研究者認(rèn)為在晚期HPV癌癥患者中，僅強(qiáng)調(diào)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞作用可能不足以清除癌細(xì)胞，且腫瘤+J5pvgNHmABp5zkEywoJcg==異質(zhì)性、抗原逃逸、抑制性的免疫微環(huán)境和脆弱血管狀態(tài)等問(wèn)題均較難解決。

TIL療法是從患者的腫瘤組織中提取T細(xì)胞體外擴(kuò)增，與IL-2同培養(yǎng)允許反應(yīng)性腫瘤抗原選擇獲得免疫原性，再輸入患者體內(nèi)。研究已證實(shí)可在HPV感染的宮頸癌患者的淋巴結(jié)中提取單核細(xì)胞，并將其培養(yǎng)為HPV16型E6和E7蛋白特異性T細(xì)胞^[12]。在一項(xiàng)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者中進(jìn)行的TIL療法顯示，9例患者中有3例出現(xiàn)應(yīng)答（2例完全應(yīng)答和1例部分應(yīng)答），顯示出TIL療法的潛力^[13]。

不同于TIL和修飾TCR的T細(xì)胞，CAR-T細(xì)胞不需要通過(guò)MHC的呈遞就可直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此可用于抗原提呈過(guò)程缺陷的腫瘤。CAR-T已經(jīng)過(guò)幾代的更新，目前已發(fā)現(xiàn)第4代CAR-T細(xì)胞在血液系統(tǒng)的腫瘤中有一定效果^[14]，在宮頸癌方面的研究還在進(jìn)行中。

2.3 抑制性免疫細(xì)胞

直接針對(duì)宮頸癌免疫微環(huán)境中產(chǎn)生的抑制性免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子也是一種方法。它不依賴(lài)于宮頸癌特異性抗原，而直接針對(duì)其所產(chǎn)生的負(fù)性免疫因素，該方法更具有普適性^[11]；它所針對(duì)的細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓系抑制性細(xì)胞等^[15]。目前阻止這些細(xì)胞聚集的方法包括細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（cell-mesenchymalepithelialtransitionfactor，c-MET）抑制劑、IL-23抑制劑等，相關(guān)的研究6YfsayDLMpGLRhZgdLcY/g==均在進(jìn)行中。

2.4 治療性疫苗

E6和E7是HPV主要的致癌蛋白，治療性疫苗通過(guò)采用不同的方法表達(dá)HPV E6或E7抗原，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，清除已感染高危型HPV的細(xì)胞，達(dá)到治療宮頸癌及其癌前病變的目的。目前治療性疫苗可分為活載體疫苗、核酸疫苗、多肽疫苗、蛋白質(zhì)疫苗和樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗。

基于活載體的疫苗包括基于細(xì)菌和病毒載體，其可同時(shí)誘導(dǎo)固有免疫和獲得性免疫，具有較強(qiáng)的免疫原性，其中ADX11-001是以李斯特菌為載體的治療性疫苗，可分泌抗原輔助融合蛋白Lm-LLO-E7。2014年的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究顯示，110例復(fù)發(fā)型宮頸癌患者使用ADXS11-001后12個(gè)月生存率為36%，18個(gè)月生存率為28%，有效率為11%^[16]；正在進(jìn)行的ADX11-001疫苗隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)（RCT02853604）^[17]納入450例接受鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療及放療高風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期宮頸癌患者，隨機(jī)給予ADXS11-001疫苗或安慰劑，比較兩組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)率及5年總生存率；基于乳酸桿菌的GLBL101c和干酪乳桿菌的GMKK16E7疫苗均被證實(shí)可產(chǎn)生E7特異性免疫反應(yīng)^[18]。

基于核酸、肽類(lèi)和蛋白質(zhì)的疫苗生產(chǎn)便捷度、純度、穩(wěn)定性和安全性均更高，也避免基于活載體疫苗可能誘發(fā)的機(jī)體對(duì)載體產(chǎn)生抗體的缺點(diǎn)?；贒NA的疫苗VGX-3100在49.5%的子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）2/3級(jí)的患者中觀(guān)察到病變消退，而對(duì)照組患者退化的比例為30%^[19]。基于短肽的CIGB228疫苗在患者中體現(xiàn)出病變消退的作用^[20]；基于合成長(zhǎng)肽的Pepcan疫苗在隊(duì)列臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出一定治療作用，療效和安全性研究正在進(jìn)行中（NCT02481414）。基于蛋白質(zhì)的TA-CIN疫苗在19例CIN 2/3患者中發(fā)現(xiàn)有63%的患者觀(guān)察到CIN在組織學(xué)上完全消退，其安全性、可行性及晚期宮頸癌患者的應(yīng)用研究也在進(jìn)行中（NCT02405221）。

樹(shù)突狀細(xì)胞在宮頸癌的免疫反應(yīng)中承擔(dān)著十分重要的抗原提呈作用，基于樹(shù)突狀細(xì)胞的疫苗可有效提高特異性免疫的抗腫瘤效應(yīng)。Rahma等^[21]使用結(jié)合HPV16 E6或E7的未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗治療32例晚期宮頸癌患者，結(jié)果顯示患者的特異性免疫應(yīng)答分別為63%（E6）和58%（E7）。但這種疫苗的缺點(diǎn)在于制備方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致疫苗質(zhì)量不一、無(wú)法大規(guī)模量產(chǎn)且細(xì)胞壽命較短。

目前HPV治療性疫苗取得一些令人振奮的結(jié)果，但在引入臨床試驗(yàn)中仍存在一些問(wèn)題，如缺乏更多的Ⅲ期試驗(yàn)、如何對(duì)適用人群進(jìn)行篩選及如何確定其在宮頸癌療法中的定位等，這些問(wèn)題都需更多的研究證實(shí)。

3 聯(lián)合治療

目前宮頸癌的治療方法包括手術(shù)療法、放療、化療和免疫療法，如何將以上方法進(jìn)行有效結(jié)合取得協(xié)同治療效果，增強(qiáng)免疫效應(yīng)，解決免疫耐受，也是研究者不斷探索的問(wèn)題。

不同免疫療法的共同運(yùn)用中，目前在研較多的包括治療性疫苗和其他單克隆抗體的聯(lián)用、不同免疫靶點(diǎn)的單克隆抗體的聯(lián)用、ACT與單克隆抗體的聯(lián)用等。如單克隆抗體可增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞的功能，逆轉(zhuǎn)抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境，這就為治療性疫苗發(fā)揮作用創(chuàng)造一個(gè)良好的免疫環(huán)境，使其可更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)抗PD-1抗體與HPV16 E6/E7疫苗的聯(lián)用可提高腫瘤的清除率和CD8⁺T細(xì)胞的數(shù)量^[22]。這些結(jié)果顯示出治療性疫苗與單克隆抗體聯(lián)用的潛力，也有其他的臨床試驗(yàn)正在測(cè)試不同的疫苗與單克隆抗體聯(lián)用的治療效果。目前進(jìn)行中的ACT與免疫療法聯(lián)用的試驗(yàn)包括TIL輸注療法和帕博麗珠單抗的聯(lián)用、腫瘤細(xì)胞疫苗療法和阿替麗珠的聯(lián)用^[11]。其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用試驗(yàn)也在進(jìn)行中^[23]。

化療作為宮頸癌的治療方法之一，可減少抑制性免疫細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤區(qū)域炎癥反應(yīng)的發(fā)生；約1/3的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者對(duì)以鉑為基礎(chǔ)的化療有反應(yīng)，但這種反應(yīng)只在一部分患者中發(fā)生，總體患者的中位生存期在1年左右^[24]。帕博麗珠單抗聯(lián)用化療已被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。目前有更多NQnpz9LM4U3SnYc3TpN9Lg==的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如臨床試驗(yàn)（NCT03556839）對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌，在標(biāo)準(zhǔn)貝伐珠單抗加鉑類(lèi)方案中添加阿替利珠單抗可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期^[25]。

在治療性疫苗和化療聯(lián)用的一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)順鉑和TA-HPV疫苗的應(yīng)用可在大鼠身上產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)^[26]；臨床試驗(yàn)也表明ISA101疫苗與卡鉑和紫杉醇用于復(fù)發(fā)進(jìn)展型宮頸癌可產(chǎn)生應(yīng)答^[27]。將ADXS11-001與化療聯(lián)用治療高危局部晚期宮頸癌（NCT02853604）的試驗(yàn)正在進(jìn)行中^[17]。目前，化療與ACT的聯(lián)用還未取得理想結(jié)果。

放療也可促進(jìn)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，從而增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的作用?！?024 NCCN子宮頸癌臨床實(shí)踐指南（第1版）》^[2]推薦各期宮頸癌患者均可使用放療。一項(xiàng)聯(lián)用放療和阿替麗珠單抗治療復(fù)發(fā)進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中（NCT03614949）^[28]。

4 小結(jié)與展望

研究者已逐漸認(rèn)識(shí)到宮頸癌中免疫微環(huán)境的重要性，但免疫微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用使各種免疫療法所針對(duì)的環(huán)節(jié)繁雜而不夠全面。免疫療法的聯(lián)用及免疫療法與其他療法的聯(lián)用是目前許多研究的方向。治療性疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療等的聯(lián)用已取得一定進(jìn)展，且聯(lián)合療法的應(yīng)用仍存在巨大潛力。如何讓抗腫瘤效應(yīng)充分發(fā)揮的同時(shí)解決免疫耐受問(wèn)題、讓免疫反應(yīng)這把“雙刃劍”更好地發(fā)揮作用是未來(lái)研究的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–24）

（修回日期：2024–09–11）