基于逆向網(wǎng)絡藥理學探討絕經(jīng)后骨質疏松病機及中藥組方預測

[摘要] 目的 探討絕經(jīng)后骨質疏松的發(fā)病機制，并基于逆向網(wǎng)絡藥理學進行靶點和中藥成分的分子對接驗證及中藥組方預測。方法利用韋恩圖提取并展示“骨質疏松”與“絕經(jīng)后”的共有靶點；對提取的共有靶點進行基因本體（gene ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析；構建蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡以明確絕經(jīng)后骨質疏松的發(fā)病機制、通路和關鍵靶點，最終構建關鍵靶點-有效成分-中藥網(wǎng)絡，確定度值較高的中藥并整理其性、味、歸經(jīng)。結果針對絕經(jīng)后骨質疏松，保留度值≥10的17個可匹配中藥成分的關鍵靶點，于中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）中匹配中藥成分信息，以度值最高的3個靶點與度值≥5且口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18的6種中藥成分進行18次分子對接驗證，結果穩(wěn)定且良好。逆向收集300種中藥，其中度值≥4的52種中藥以寒性藥、苦味藥居多；在歸經(jīng)上，以肝、肺經(jīng)居多；在功效上，以活血化瘀居多。結論運用逆向網(wǎng)絡藥理學思維及分子對接技術對絕經(jīng)后骨質疏松進行靶點、通路、成分和中藥預測；結合臨床實踐，在辨證論治絕經(jīng)后骨質疏松治療中適當加入苦寒、歸肝肺經(jīng)、活血化瘀類藥物并適當添加銀杏葉、菟絲子、雞血藤、甘草、黃芪等中藥以改善關節(jié)炎癥、抑制破骨細胞分化、促進成骨細胞分化、預防骨質疏松，為今后臨床辨證論治中藥組方拓寬思路。

[關鍵詞] 逆向網(wǎng)絡藥理學；絕經(jīng)后骨質疏松；發(fā)病機制；分子對接；中藥組方

[中圖分類號] R22；R25；R287[文獻標識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.019

Exploring the pathogenesis of postmenopausal osteoporosis and predicting traditional Chinese medicine prescriptions based on reverse network pharmacology

Internal Department ofTraditional Chinese Medicine， YuyaoHospital of T.C.M， Yuyao315400， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To discussthe pathogenesis of postmenopausal osteoporosis， and to validate molecular docking and predict the composition of traditional Chinese medicine based on reverse network pharmacological. MethodsThe shared targets of “osteoporosis” and “postmenopausal” were extracted and demonstrated by using Venn diagram. The common targets were analyzed for gene ontology （GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG） enrichment. The protein-protein interaction （PPI） network was constructed to clarify the pathogenesis， pathways and key targets of postmenopausal osteoporosis， and finally the key target-active ingredient-traditional Chinese medicine network was constructed， and the characteristics， taste and tropism of traditional Chinese medicines with high identification values were sorted out. ResultsFor postmenopausal osteoporosis， 17 key targets of which degree value≥10 that could match with traditional Chinese medicines were analysis in traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform （TCMSP）， and the resultsof 18 times of molecular docking tests werestable and good which performed onthe highest degree value 3 targets with 6 traditional Chinese medicines components （degree value≥5，oral bioavailability≥30%，drug likeness≥0.18）.Collected 52 kinds of traditional Chinese medicines （degree value≥4） were mainly cold and bitter，belonging to liver and lung channels in channel tropism，promoting blood circulation and removing blood stasis in efficacy from 300 kinds of traditional Chinese medicines. Conclusion In this study，the targets， pathways， compositionsand prescriptionswere predicted for postmenopausal osteoporosis based on reverse network pharmacological and molecular docking.However，the thinking be broadening for the formulation of traditional Chinese medicinewhich appropriately added bitter cold drugs、drugs entering liver and lung channels， blood-activating and blood-stasis removing drugs and high-value Chinese medicines such as ， ， ， and to improve joint inflammation， inhibit osteoclast differentiation， promote osteoblast differentiation and prevent osteoporosis for the treatment of postmenopausal osteoporosis.

[Key words]Reverse network pharmacology; Postmenopausal osteoporosis; Pathogenesis; Molecular docking; Chinese medicine formulation

絕經(jīng)后骨質疏松（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指女性絕經(jīng)后雌激素水平降低，骨吸收功能增強，骨量減少，骨微結構受到破壞，進而導致骨重建平衡失調的代謝性骨病，患者可出現(xiàn)疼痛、脊柱急性/壓縮性骨折，甚至多臟器功能衰竭等，嚴重影響女性身心健康，甚至危及生命^[1]。PMOP是一種多危險因素疾病，目前其發(fā)病機制尚未完全明確，治療方式單一，不良反應較大。近年來，中醫(yī)藥防治PMOP的相關研究不斷深入。大量研究及臨床經(jīng)驗認為，中醫(yī)藥可在取得臨床療效的同時，有效規(guī)避主流治療方法帶來的不良反應，顯示其獨特優(yōu)勢。本研究基于逆向網(wǎng)絡藥理學，從疾病的關鍵靶點出發(fā)，尋找對應的中藥成分，再由中藥成分尋找具體中藥，對PMOP的中藥組方進行預測，為中藥組方的精確制定提供新思路。

1 材料與方法

1.1獲取骨質疏松與絕經(jīng)后的共有靶點

在基因名片（GeneCards）數(shù)據(jù)庫中分別獲取“osteoporosis”和“postmenopausal”的靶點，保留相關性評分≥3.0的靶點，通過韋恩圖提取并展示二者的共有靶點。

1.2 共有靶點的富集分析

將上述提取的共有靶點導入Metascape進行基因本體論（gene ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，明確發(fā)病機制和通路。

1.3 構建蛋白質-蛋白質相互作用網(wǎng)絡

將上述共有靶點導入String平臺構建蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡，并運用Cytoscape軟件計算度值，用于確定度值較高的關鍵靶點。

1.4 自關鍵靶點逆向收集中藥成分

將關鍵靶點基因名稱輸入UniProt數(shù)據(jù)庫進行檢索并進行名稱轉換，再將轉換后的靶點蛋白輸入中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）檢索，找出與靶點蛋白相關聯(lián)的中藥成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug likeness，DL）≥0.18為條件進行篩選。

1.5 關鍵靶點和中藥有效成分的分子對接驗證

將上述所得關鍵靶點和中藥有效成分輸入蛋白結構數(shù)據(jù)庫進行檢索，下載化學結構用以分子對接，運用Discovery Studio軟件將中藥成分結構與靶點結構進行分子對接，其匹配程度以熱能表示，以此為依據(jù)，應用熱圖展示關鍵靶點和有效成分的結合程度。

1.6 構建關鍵靶點-有效成分-中藥網(wǎng)絡

于TCMSP中由有效成分逆向收集中藥有效成分，最終構建關鍵靶點-有效成分-中藥網(wǎng)絡。

1.7中藥性、味、歸經(jīng)分析

參照2020版《中華人民共和國藥典》^[2]與《中藥學》^[3]“十三五”規(guī)劃教材，整理度值較高中藥的性、味、歸經(jīng)，并繪制雷達圖。

2 結果

2.1“骨質疏松”與“絕經(jīng)后”共有靶點

于GeneCards數(shù)據(jù)庫獲取“osteoporosis”靶點5741個，保留504個度值≥3的靶點；獲取“postmenopausal”靶點1870個，保留222個度值≥3的靶點；二者交集后獲取“osteoporosis”與“postmenopausal”共有靶點182個，見圖1。

2.2 GO/KEGG富集分析

將獲得的182個共有靶點輸入Metascape平臺進行基因富集功能分析以明確發(fā)病機制與通路，見圖2和圖3。得出<0.01、計數(shù)>3的生物過程共20個，主要包括激素作用、成骨作用、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路調控、骨骼系統(tǒng)發(fā)育等。KEGG富集分析的前20個通路主要包括腫瘤信號通路、細胞因子-細胞因子受體相互作用、晚期糖基化終末化產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）-晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for dvanced glycation end prod-ucts，RAGE）信號通路在糖尿病并發(fā)癥中的作用、類風濕關節(jié)炎、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號通路等。

2.3構建PPI網(wǎng)絡

將由韋恩圖得到的182個共有靶點輸入String

數(shù)據(jù)庫，得出由168個節(jié)點、409條邊構成的PPI網(wǎng)絡圖；用Cytoscape軟件計算各節(jié)點度值，以度值為標準，得出更具可視化的網(wǎng)絡圖（度值越大，顏色越深，圓圈越大），見圖4。

在上述靶點中，保留度值≥10的26個靶點；將26個靶點基因轉換為靶點蛋白后，共有17個靶點可匹配中藥成分，最終取度值最高的3個靶點，見表1。

2.4 中藥有效成分篩選與關鍵靶點-有效成分作用網(wǎng)絡構建

2.4.1 中藥有效成分篩選 在TCMSP數(shù)據(jù)庫中，17個關鍵靶點共匹配到164個中藥成分信息，用Cytoscape軟件繪制網(wǎng)絡圖，并計算各節(jié)點度值。收集可匹配的中藥成分，將OB≥30%且DL≥0.18設置為條件進行篩選后，度值≥1，匹配到44種有意義的中藥成分，最終取度值最高的6種中藥成分，見表2。

2.4.2 關鍵靶點-有效成分作用網(wǎng)絡構建 為更清晰地展示關鍵靶點與中藥有效成分之間存在的密切聯(lián)系，將17個關鍵靶點共匹配到的44個有意義的中藥成分用Cytoscape軟件繪制網(wǎng)絡圖，見圖5。

2.5分子對接驗證

由表1中的度值2可知，排名前3的作用靶點分別為白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β。由表2可知，排名前6位的中藥成分為槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、木犀草素、漆黃素、漢黃芩素、雷公藤甲素，預示這3個靶點和6個中藥成分在“絕經(jīng)后”和“骨質疏松”中研究價值相對較高。為進一步驗證關鍵靶點-有效成分網(wǎng)絡的可靠性，以關鍵靶點IL-6、TNF-α、IL-1β與6種中藥成分分別進行18次分子對接，結果見圖6所示，顏色越深，結合能越低，二者越容易結合。3個靶點對接結果較好的組合分別是IL-6-MOL013179、IL-6-MOL 000173、IL-1β-MOL000173、TNF-α-MOL000098、TNF-α-MOL006821、TNF-α-MOL000006、TNF-α- MOL013179、TNF-α-MOL000173、TNF-α-MOL 003187，結合能均<–8kcal/mol，上述9對分子對接結合穩(wěn)定、活性較好，其可視化操作展示見圖7。

2.6中藥有效成分-中藥作用網(wǎng)絡構建與中藥組方的預測

于TCMSP中收集44種有效成分來源的中藥信息，共收集到300種中藥，構建靶點-中藥化合物-中藥網(wǎng)絡圖。其中，度值≥5的中藥分別為苦參、銀杏葉、山豆根、白果、半枝蓮、布渣葉、甘草、葛花、荷葉、胡蘆巴、黃芪、金蕎麥、連翹、木蝴蝶、枇杷葉、沙棘、菟絲子、余甘子、雞血藤，提示其可能在PMOP治療中發(fā)揮重要作用，見圖8。

2.7 中藥性、味、歸經(jīng)分析

整理度值≥4的52種中藥的性、味、歸經(jīng)，藥物的藥性、藥味、歸經(jīng)和功效見圖9。寒性藥、苦味藥居多，其次為溫性藥、辛味藥和甘味藥；在歸經(jīng)上，肝、肺經(jīng)居多，其次脾胃經(jīng)；在功效上，以活血化瘀居多，利水滲濕次之。

3討論

_{BxyeEHHmZk7nwOVUUczAtoN9t8ZFQ/5huSvrrGYhHkc=}PMOP嚴重危害中老年女性健康，降低生活質量，致殘率和致死率高。調查顯示，PMOP患者發(fā)生骨折的風險已超女性三大腫瘤患病率之和，可見PMOP防治刻不容緩^[4]。目前，中醫(yī)藥治療PMOP取得顯著效果，但其機制不明。因此，本研究運用逆向網(wǎng)絡藥理學思路及分子對接技術對其發(fā)病機制、關鍵靶點及中藥有效成分進行深度分析和探索，為臨床治療提供新的思路。

3.1絕經(jīng)后骨質疏松的相關靶點

研究顯示TNF-α、IL-6、IL-1β與PMOP相關。TNF-α在分子對接結果中熱能均<–20kcal/mol，提示TNF-α與PMOP的發(fā)病具有較強的相關性。TNF-α作為免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)共有的細胞因子之一，可激活免疫細胞，導致炎癥因子分泌，加重炎癥；直接或間接促進骨吸收，通過多環(huán)節(jié)調節(jié)PMOP的發(fā)生發(fā)展；TNF-α是目前治療PMOP的關鍵藥物靶點之一，可作為監(jiān)測PMOP進展的重要指標^[5]。部分學者認為TNF-α主要通過調節(jié)炎癥反應、氧化應激和免疫反應途徑，促進破骨細胞的分化、成骨細胞的形成，調控骨代謝；調節(jié)免疫細胞的分化和增殖，參與PMOP的發(fā)生發(fā)展^[6-8]。

IL-6是調節(jié)宿主免疫應答、炎癥、腫瘤發(fā)生的多效細胞因子，也是免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內分泌系統(tǒng)之間的重要介質，可調節(jié)成骨和破骨過程，參與PMOP的致病過程。研究證實IL-6是由骨髓脂肪細胞分泌的一種細胞因子，可增加破骨細胞的形成和骨吸收，從而降低機體的骨密度^[9-10]。IL-1β是PMOP發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，其不僅誘導破骨細胞分化因子RANKL的表達促進骨吸收過程，還可通過抗凋亡作用促進破骨細胞活性^[11-12]。

3.2 PMOP相關通路

富集分析顯示，除激素和成骨作用等傳統(tǒng)途徑外，MAPK信號通路調控與PMOP的相關性最強。富集分析和分子對接結果顯示，中藥有效成分可通過MAPK信號通路和TNF-α、IL-6、IL-1β等細胞因子參與并調節(jié)PMOP的致病過程。

在骨吸收過程中，MAPK信號通路的激活可實現(xiàn)骨吸收功能；同時，TNF-α、IL-6或IL-1等也可激活MAPK信號通路，進一步促進破骨細胞的分化、增殖和成熟。PMOP的發(fā)展與機體免疫微環(huán)境中炎癥狀態(tài)密切相關，包括IL-6、TNF-α、IL-1β在內的促炎因子與骨代謝的狀態(tài)變化密切相關，其水平增加可影響RANKL的表達，而RANKL表達水平升高可影響MAPK信號通路，從而調節(jié)破骨細胞的骨吸收作用^[13]。有研究指出，RANKL受影響后可發(fā)生磷酸化并激活胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）三類MAPK，抑制ERK1/2、p38MAPK、JNK可有效減少破骨細胞成熟和骨吸收^[14]。MAPK信號通路是PMOP致病的關鍵靶點之一，中藥有效成分可能通過ERK/JNK/P38 MAPK信號通路和TNF-α、IL-6、IL-1β等細胞因子作用于PMOP。

3.3 關鍵中藥有效成分和中藥組方預測

本研究顯示，由關鍵靶點逆向尋找到44種中藥有效成分。槲皮素可抗炎、抗氧化、抗纖維化，甚至可介導MAPK信號通路，防止骨質疏松的發(fā)生^[15]。沒食子兒茶素沒食子酸酯可促進成骨細胞增殖，調節(jié)骨向分化^[16]。木犀草素可調控骨形成和骨丟失^[17]。漆黃素具有清除衰老細胞、促進成骨細胞分化、保護成骨細胞、抑制破骨細胞分化的作用^[18]。漢黃芩素可減輕免疫應答所致的炎癥反應和促進骨折愈合^[19]。雷公藤甲素具有抗增殖和免疫抑制、減輕炎癥損傷的作用^[20]。

從中藥成分逆向收集到300種中藥，構建靶點-中藥成分-中藥網(wǎng)絡圖，其中度值≥4的中藥以寒性藥、苦味藥居多；在歸經(jīng)上肝、肺經(jīng)居多；在功效上，以活血化瘀居多。根據(jù)現(xiàn)代藥理學，在度值≥5的19種中藥中，銀杏葉、甘草、黃芪、菟絲子、雞血藤具有改善關節(jié)炎癥、抑制破骨細胞分化、促進成骨細胞分化、預防骨質疏松的作用^[21-25]。此外，在臨床遣方用藥中常用菟絲子、雞血藤補益肝腎，活血化瘀；甘草、黃芪益氣健脾，升陽舉陷^[26]。但在篩選出的中藥中3種度值最高的中藥分別是苦參、銀杏葉、山豆根，并非臨床實踐常用藥物，可見度值與疾病具有相關性，但并非絕對相關，仍需利用分子對接技術或體外試驗加以驗證。

綜上所述，通過中藥預測結合文獻查閱可在辨證論治PMOP治療中適當加入苦寒、肝肺歸經(jīng)、活血化瘀類藥并適當添加銀杏葉、菟絲子、雞血藤、甘草、黃芪等中藥以改善關節(jié)炎癥，抑制破骨細胞分化、促進成骨細胞分化，預防骨質疏松。本研究可為今后臨床組方拓寬思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–29）

（修回日期：2024–09–05）