社會(huì)心理因素對新藥臨床試驗(yàn)初期慢性病受試者依從性的影響及其提升策略剖析

[摘要] 目的 探討在新藥臨床試驗(yàn)初期，社會(huì)心理因素對慢性病受試者治療依從性的影響，并提出優(yōu)化策略。方法收集并分析2020年12月至2023年12月于嘉興市第一醫(yī)院參與新藥臨床試驗(yàn)慢性病受試者的觀察數(shù)據(jù)，包括社會(huì)人口學(xué)信息、艾森克人格問卷（Eysenck personality questionnaire，EPQ）調(diào)查結(jié)果、90項(xiàng)癥狀自評量表（symptom checklist 90，SCL-90）評分、貝克焦慮量表（Beck anxiety inventory，BAI）評分、貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）評分，并將SCL-90按10個(gè)因子維度分類評估得分、EPQ按4個(gè)維度標(biāo)準(zhǔn)T分分類評估得分。應(yīng)用單因素和多因素Logistic對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果單因素分析結(jié)果顯示，性別、外出意愿、EPQ_T神經(jīng)質(zhì)、SCL-90、SCL軀體、SCL強(qiáng)迫、SCL人際、SCL抑郁、SCL焦慮、SCL精神病、SCL其他、BAI評分和BDI評分與慢性病受試者的依從性相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示，較強(qiáng)外出意愿、較高的BAI及BDI評分與非依從性風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而SCL-90軀體因子得分的增加與慢性病受試者依從性風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。結(jié)論在新藥臨床試驗(yàn)初期識(shí)別并管理慢性病受試者的焦慮和抑郁狀態(tài)，關(guān)注外出計(jì)劃，對提升依從性至關(guān)重要。在特定情況下，慢性病受試者對身體的不適感知可反向促進(jìn)其依從性。

[關(guān)鍵詞] 依從性；新藥臨床試驗(yàn)；社會(huì)心理；優(yōu)化策略

[中圖分類號(hào)] R969.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.27.018

The analysis of the impact of social psychological factors on adherence of subjects with chronic diseases at the initial stage of new drug clinical trials and the enhancement strategies

1.Office of Clinical Trial Institutions， the Frist Hospital of Jiaxing， Jiaxing 314000， Zhejiang， China; 2.Department of Pharmacy，Hangzhou Xiaoshan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 311200， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of social psychological factors on adherence among subjects with chronic diseases during the early phase of new drug clinical trials and propose strategies to optimize trial outcomes. MethodsBetween December 2020 to December 2023， observational dataswere collected from subjects participating in new drug clinical trials in the Frist Hospital of Jiaxing， including customized sociodemographic informations， Eysenck personality questionnaire （EPQ） survey results， symptom checklist 90 （SCL-90） scores， Beck anxiety inventory （BAI） scores， Beck depression inventory （BDI） scores. The SCL-90 was further categorized into ten factor scores， and the EPQ was evaluated based on four dimensional standard T-scores.Univariate and multivariate Logistic regression analyses were conducted to identify the related factors. ResultsUnivariate analyses showed that gender， willingness to go out， EPQ_T neuroticism， SCL-90， SCL somatic， SCL obsessive compulsive， SCL interpersonal， SCL depression， SCL anxiety， SCL psychoticism， SCL other， BAI scores， and BDI scores were associated with adherence in subjects with chronic diseases. Multivariate analysis confirmed that a higher willingness to go out， elevated BAI and BDI scores were positively associated with non-adherence risk， whereas an increase in the SCL-90 somatization factor scores were inversely related to adherence riskin subjects with chronic diseases. ConclusionIdentifying and managing anxiety and depression among subjectswith chronic diseases， as well as understanding their outdoor plans， are crucial for enhancing adherence during the early stages of new drug clinical trials. In certain instances， subjectswith chronic diseasesheightened awareness of bodily discomfort may paradoxically promote adherence.

[Key words]Adherence; New drug clinical trials; Social psychology; Optimization strategies

在新藥臨床試驗(yàn)中，受試者的依從性不僅局限于藥物的準(zhǔn)確使用，如給藥劑量調(diào)控、給藥途徑、服藥周期、用藥頻度等，還延伸至受試者是否能堅(jiān)持定期隨訪和遵守禁用規(guī)定以外的藥物等。受試者的高依從性可確保新藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，對整個(gè)臨床試驗(yàn)研究至關(guān)重要；未遵照執(zhí)行用藥方案可導(dǎo)致藥物療效評價(jià)偏差，從而增加受試者人數(shù)或調(diào)整試驗(yàn)方案，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的成本和復(fù)雜性增加^[1]。研究顯示，慢性病受試者的依從性普遍較低^[2-4]。國內(nèi)臨床試驗(yàn)依從性研究相對有限，主要側(cè)重新藥臨床試驗(yàn)依從性影響因素及實(shí)施改進(jìn)措施^[5]。相比之下，國外對臨床試驗(yàn)中受試者的依從性研究更為系統(tǒng)，包括測量方式改進(jìn)、磨合期設(shè)立、單盲安慰劑依從性評估、以患者為中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)及鼓勵(lì)上報(bào)依從性數(shù)據(jù)等多個(gè)維度^[4]。既往研究強(qiáng)調(diào)社會(huì)心理因素對新藥臨床試驗(yàn)受試者依從性的影響^[6-8]；但其多關(guān)注試驗(yàn)過程，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有限^[4]。拋開藥物自身因素，本文重點(diǎn)分析新藥臨床試驗(yàn)初期階段（首次用藥前），社會(huì)心理因素對慢性病受試者依從性的影響，并提出優(yōu)化策略，以期在試驗(yàn)開始階段更好地識(shí)別并提升其依從性，提高試驗(yàn)效率^[9]。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2020年12月至2023年12月于嘉興市第一醫(yī)院參與新藥臨床試驗(yàn)的慢性病受試者。研究內(nèi)容：社會(huì)人口學(xué)信息；慢性病受試者首次用藥前的艾森克人格問卷（Eysenck personality qugR09ialWkb29jJ4K1mQX2lhlHsVg+n6k14QqgnTKxzs=estionnaire，EPQ）調(diào)查結(jié)果、90項(xiàng)癥狀自評量表（symptom checklist 90，SCL-90）評分、貝克焦慮量表（Beck anxiety inventory，BAI）評分和貝克抑郁量表（Beck depression inventory，BDI）評分。同時(shí)，將SCL-90按因子維度分類，記為SCL軀體、SCL強(qiáng)迫、SCL人際、SCL抑郁、SCL焦慮、SCL敵對、SCL恐怖、SCL偏執(zhí)、SCL精神病、SCL其他^[10]；EPQ按4個(gè)維度標(biāo)準(zhǔn)T分分類，記為EPQ_T精神、EPQ_T內(nèi)外向、EPQ_T神經(jīng)質(zhì)、EPQ_T掩飾^[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①已簽署本研究知情同意書；②年齡≥16歲；③參與新藥臨床試驗(yàn)≥6個(gè)月；④慢性病受試者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試者有精神病史；②受試者在新藥試驗(yàn)期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）； ③受試者6個(gè)月內(nèi)參加≥2次新藥臨床試驗(yàn)；④受試者拒絕或不配合心理評估；⑤研究者存在重大方案違背；⑥存在其他不可控因素。本研究共收集102例慢性病受試者數(shù)據(jù)，剔除妊娠等有影響本研究因素的10例慢性病受試者數(shù)據(jù)，最終納入92例慢性病受試者。本研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（倫理審批號(hào)：LS2019-255）。

1.2 研究方法

1.2.1 依從性評估 臨床試驗(yàn)質(zhì)控專員根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評估慢性病受試者的依從性。①藥物使用：是否按研究方案正確服藥，包括劑量和用法；②合并用藥：研究期間是否使用研究方案以外的藥物；③隨訪管理：是否按計(jì)劃進(jìn)行檢查、治療和復(fù)診。不符合以上任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的慢性病受試者歸為非依從性組，而完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)的則歸為依從性組。

1.2.2 質(zhì)量控制 為優(yōu)化統(tǒng)計(jì)模型的穩(wěn)定性，降低標(biāo)準(zhǔn)誤差，使慢性病受試者依從性的影響最小，項(xiàng)目選擇需滿足以下條件。①主要研究者：曾負(fù)責(zé)≥3項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)，且無重大方案違背；②臨床協(xié)調(diào)員：經(jīng)驗(yàn)豐富，負(fù)責(zé)協(xié)助管理受試者的依從性，確保宣教有效，可有效處理可能存在的問題。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)賦值 新藥試驗(yàn)初期，對社會(huì)人口學(xué)中影響依從性的變量進(jìn)行賦值。心理因素（EPQ、SCL-90、BAI、BDI；SCL軀體、SCL強(qiáng)迫、SCL人際、SCL抑郁、SCL焦慮、SCL敵對、SCL恐怖、SCL偏執(zhí)、SCL精神病、SCL其他；EPQ_T精神、EPQ_T內(nèi)外向、EPQ_T神經(jīng)質(zhì)、EPQ_T掩飾）為連續(xù)變量按原值輸入。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[（₁，₃）]表示。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[（%）]表示。采用單因素Logistic回歸方法對組間資料各變量進(jìn)行初篩，將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸模型中，通過逐步回歸（前進(jìn)法）進(jìn)行調(diào)整（即每次只加入一個(gè)變量，直到所有變量>0.05，以0.05為進(jìn)入模型的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，0.10為排除變量的檢驗(yàn)水準(zhǔn)），控制混雜因素，探究社會(huì)心理因素與依從性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1單因素Logistic分析

將新藥臨床試驗(yàn)初期階段慢性病受試者依從性的影響因素作為自變量，慢性病受試者的依從性作為因變量，并對相關(guān)因素賦值，見表1。

新藥臨床試驗(yàn)初期階段，慢性病受試者的性別、外出意愿、EPQ_T神經(jīng)質(zhì)、SCL90、SCL軀體、SCL強(qiáng)迫、SCL人際、SCL抑郁、SCL焦慮、SCL精神病、SCL其他、BAI評分、BDI評分等對依從性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表2。

2.2多因素Logistic分析

為確保多因素Logistic回歸穩(wěn)定性，使用Box-Tidwell檢驗(yàn)確認(rèn)連續(xù)自變量與因變量（依從性的Logit轉(zhuǎn)換值）之間存在線性關(guān)系（調(diào)整后的=0.004），證實(shí)線性關(guān)系。盡管發(fā)現(xiàn)一個(gè)觀測值的學(xué)生化殘差超過標(biāo)準(zhǔn)差的2.5倍，但仍然被保留在模型中，Cook’s距離為0.856，提升可能有強(qiáng)影響點(diǎn)，杠桿值為0.000～0.313，提示可能存在潛在強(qiáng)杠桿點(diǎn)?？紤]到連續(xù)變量是實(shí)際調(diào)查數(shù)據(jù)，本次予以保留。研究發(fā)現(xiàn)慢性病受試者的外出意愿與治療非依從性存在顯著正相關(guān)。與外出意愿較低者相比，更愿意外出的慢性病受試者面臨8.082倍的非依從性風(fēng)險(xiǎn)。而BAI評分每增加1個(gè)單位，非依從性風(fēng)險(xiǎn)提升1.390倍；BDI評分每增加1個(gè)單位，非依從性風(fēng)險(xiǎn)增加2.354倍。值得注意的是，SCL-90軀體因子每增加1個(gè)單位，非依從性風(fēng)險(xiǎn)降低0.611倍，見表3。強(qiáng)調(diào)在預(yù)測慢性病受試者新藥臨床試驗(yàn)的依從性時(shí)，應(yīng)綜合考慮其心理健康狀況及行為傾向的重要性。

3 討論

本研究采用EPQ、BAI、BDI、SCL-90等量表揭示影響新藥臨床試驗(yàn)慢性病受試者依從性的社會(huì)心理因素。盡管研究未直接關(guān)注精神傾向，但結(jié)果顯示新藥臨床試驗(yàn)初期心理干預(yù)對提升慢性病受試者的依從性具有指導(dǎo)意義，與既往研究一致^[12-13]。多因素Logistic回歸分析顯示，BAI和BDI評分與慢性病臨床試驗(yàn)的非依從性相關(guān)，高評分提示焦慮或抑郁，可能導(dǎo)致共病，影響參與度^[14-15]；這與韋傳姑等^[16]研究相符。慢性病臨床試驗(yàn)周期長，受試者長期受疾病影響，治療效果不明顯時(shí)，可伴有負(fù)面情緒，降低慢性病受試者對研究的信任和依從性^[8]。

值得注意的是，本研究中外出意愿是獨(dú)立影響依從性的風(fēng)險(xiǎn)因素。分析原因：嘉興市第一醫(yī)院地理位置優(yōu)越、交通便利、醫(yī)療資源豐富，但網(wǎng)絡(luò)招募方式（如微信、微博等的興起和新型冠狀病毒肺炎疫情期間的外出限制）可能帶來不穩(wěn)定性。新型冠狀病毒肺炎疫情后，這可能轉(zhuǎn)化為尋求優(yōu)質(zhì)醫(yī)療的動(dòng)力，但也增加依從性的不確定性。

本研究發(fā)現(xiàn)，SCL軀體維度可成為依從性的保護(hù)因素，即主觀生理不適較低的受試者更可能遵循試驗(yàn)。這與部分已有研究結(jié)論不同，可能源于本研究關(guān)注新藥臨床試驗(yàn)初期受試者的心理因素，且慢性病受試者的軀體化程度相對較低^[17-18]。慢性病管理中，臨床試驗(yàn)可能成為受試者自我改善的途徑，促使其在面對不適時(shí)更堅(jiān)持，這可能是高依從性的動(dòng)力。

綜上，社會(huì)心理因素對臨床試驗(yàn)依從性至關(guān)重要。為提升試驗(yàn)參與度和成功率，研究者需在試驗(yàn)前評估慢性病受試者的心理狀態(tài)，包括BAI、BDI和外出意愿等關(guān)鍵指標(biāo)。針對可能依從性低的慢性病受試者，應(yīng)提前充分溝通，尊重知情同意，主動(dòng)詢問并解決疑慮^[19]。明確告知受試者試驗(yàn)對日常生活的影響，幫助其作出判斷。此外，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)融入?yún)^(qū)域醫(yī)療體系，如滬杭醫(yī)療中心，作為分中心，增強(qiáng)受試者依從性^[20]。

本研究為探索性分析。因新型冠狀病毒肺炎疫情期間樣本獲取具有挑戰(zhàn)性，陽性（非依從性）樣本量較小可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差。盡管如此，本研究仍為相關(guān)領(lǐng)域提供初步見解。未來研究應(yīng)致力于增加樣本量，優(yōu)化研究設(shè)計(jì)，同時(shí)關(guān)注受試者群體的異質(zhì)性，增強(qiáng)研究的穩(wěn)健性和結(jié)論的普適性，以期更全面地驗(yàn)證和擴(kuò)展現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–04）

（修回日期：2024–09–06）