叉頭框A在肺部疾病中的研究進(jìn)展

[摘要] 肺部疾病是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，其發(fā)生、發(fā)展受多種因素影響，包括環(huán)境污染、吸煙、職業(yè)暴露和遺傳因素等。轉(zhuǎn)錄因子作為調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵蛋白，其在肺部發(fā)育和肺部疾病中的作用受到學(xué)者廣泛關(guān)注。叉頭框A在肺部的形成、發(fā)育和病變過程中發(fā)揮重要作用。本文對叉頭框在肺部疾病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為肺部疾病的有效防治提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 叉頭框A1；叉頭框A2；肺部發(fā)育；肺部疾病

[中圖分類號] R563[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.029

叉頭框（forkhead box，F(xiàn)OX）家族因特有的翼狀螺旋狀DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而得名。截至目前，人FOX家族有50個成員，分為A～S共19個亞家族^[1]。其中，F(xiàn)OXA參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期和新陳代謝等多種生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)，在生物體的發(fā)育和成熟及組織器官功能的維持中扮演至關(guān)重要的角色。研究表明，F(xiàn)OXA1、FOXA2與肺部的發(fā)育和功能維持關(guān)系密切。FOXA1、FOXA2的異常表達(dá)可導(dǎo)致肺部組織發(fā)生病變，從而在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用^[2]。

1FOXA1與肺部疾病

FOXA1基因定位于人染色體14q21.1區(qū)域，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子FOXA1在胚胎發(fā)育的關(guān)鍵階段，特別是在內(nèi)胚層及其衍生組織的發(fā)育過程中發(fā)揮核心作用。FOXA1由具有標(biāo)志性的叉頭框結(jié)構(gòu)域等組成，調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)。FOXA1在肺部的形成、發(fā)育及正常生理功能的維持中起關(guān)鍵作用，可調(diào)節(jié)肺泡上皮細(xì)胞的分化和功能。FOXA1的缺失會增加支氣管肺發(fā)育不良的風(fēng)險，F(xiàn)OXA1通過激活細(xì)胞凋亡相關(guān)因子，抑制表面活性物質(zhì)蛋白C等的表達(dá)，影響肺泡上皮細(xì)胞的凋亡及肺泡的形成^[3]。

FOXA1在肺部炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，特別是在哮喘、急性肺損傷和慢性阻塞性肺病等病癥中^[4-7]。FOXA1參與調(diào)節(jié)肺部的炎癥反應(yīng)和氣道上皮細(xì)胞的修復(fù)。在哮喘中，F(xiàn)OXA1可抑制白細(xì)胞介素-4/13信號通路的活化^[5]。在急性肺損傷中，F(xiàn)OXA1通過抑制抗凋亡基因的表達(dá)，促進(jìn)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞凋亡，影響疾病進(jìn)程。研究表明，調(diào)節(jié)FOXA1的表達(dá)可改善化膿性肺損傷中細(xì)胞鐵死亡和線粒體功能障礙進(jìn)程^[6]。FOXA1的過表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加速慢性阻塞性肺部病和肺氣腫進(jìn)展。此外，F(xiàn)OXA1的表達(dá)水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)。在嚴(yán)重氣道阻塞患者中，肺泡和氣道上皮中FOXA1的表達(dá)水平升高^[7]。FOXA1在肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中扮演關(guān)鍵角色^[8]。研究顯示，抑制FOXA1的活性可有效減緩腫瘤細(xì)胞的增殖^[9]。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，F(xiàn)OXA1在非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺腺鱗癌等多種病理類型肺癌中均呈陽性表達(dá)，推測FOXA1在肺癌中起普遍性作用，其活性的調(diào)節(jié)對疾病進(jìn)展具有顯著影響^[10-12]。此外，F(xiàn)OXA1通過參與轉(zhuǎn)化生長因子-β、Wnt/β-連環(huán)蛋白等關(guān)鍵信號通路的調(diào)節(jié)，影響肺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。研究進(jìn)一步揭示，F(xiàn)OXA1通過其N端和C端的固有無序區(qū)域形成亞微米級凝聚體，這些凝聚體可結(jié)合并溶解濃縮的染色質(zhì)，從而調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移，這一機(jī)制在肺癌中的作用有待進(jìn)一步研究證實(shí)^[13]。另有研究指出，F(xiàn)OXA1的表達(dá)水平可能與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)，這為其作為預(yù)后生物標(biāo)志物提供可能^[9]。鑒于FOXA1在肺癌發(fā)生、發(fā)展中的多重作用，其被認(rèn)為是一個潛在的肺癌治療靶點(diǎn)。

2 FOXA2與肺部疾病

FOXA2基因位于人染色體20p11.21區(qū)域，其編碼的轉(zhuǎn)錄因子FOXA2在哺乳動物的多種組織中廣泛表達(dá)，并在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FOXA2主要由核定位信號結(jié)構(gòu)域、叉頭框結(jié)構(gòu)域和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，這些結(jié)構(gòu)域共同賦予FOXA2調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)的能力^[14]。在器官發(fā)育方面，F(xiàn)OXA2對肺、肝臟、胰腺等器官發(fā)育和功能發(fā)揮中起至關(guān)重要的作用。在炎癥反應(yīng)方面，F(xiàn)OXA2可通過影響免疫細(xì)胞的功能和炎癥因子的生成調(diào)節(jié)炎癥過程。在細(xì)胞增殖和分化方面，F(xiàn)OXA2通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)，影響細(xì)胞的生長和分裂^[15]。

FOXA2在肺部的發(fā)育和功能發(fā)揮中扮演關(guān)鍵角色。FOXA2在內(nèi)胚層中的表達(dá)水平較高，對肺部的形態(tài)發(fā)生和肺芽的形成至關(guān)重要。FOXA2在氣道上皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中持續(xù)高表達(dá)，其是肺部發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者^[16]。通過與甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1和表面活性物質(zhì)蛋白等的協(xié)同作用，F(xiàn)OXA2可促進(jìn)肺部成熟。FOXA2不僅可調(diào)節(jié)肺部的發(fā)育，其還可對高氧環(huán)境所引起的細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化損傷和細(xì)胞凋亡等進(jìn)行調(diào)節(jié)^[17]。在新生大鼠中，F(xiàn)OXA2的缺失可導(dǎo)致早期肺不張、肺表面活性物質(zhì)缺乏、肺氣腫等，嚴(yán)重時甚至可導(dǎo)致大鼠死亡。

氣道內(nèi)杯狀細(xì)胞的發(fā)育與黏蛋白的生物合成可調(diào)節(jié)肺部炎癥反應(yīng)，F(xiàn)OXA2在調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞的分化和黏蛋白的生物合成過程中扮演至關(guān)重要的角色。在正常生理狀態(tài)下，F(xiàn)OXA2通過精確的調(diào)控機(jī)制，調(diào)節(jié)杯狀細(xì)胞的成熟和黏蛋白的合成，這有助于清除氣道中的病原體，維持炎癥反應(yīng)平衡。然而在某些病理狀態(tài)下，F(xiàn)OXA2的表達(dá)失調(diào)可導(dǎo)致氣道黏液分泌過剩和纖毛清除功能受損，從而加劇肺部炎癥的發(fā)生、發(fā)展。FOXA2通過抑制表皮生長因子受體、白細(xì)胞介素-13受體/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子6、轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad3等信號通路活性，有效對抗杯狀細(xì)胞的異常增生和黏液分泌過多。黏液分泌過剩是哮喘和其他氣道疾病發(fā)病和死亡的主要原因。2024年的一項(xiàng)最新研究顯示，F(xiàn)OXA2在治療以黏液分泌過多為特征的哮喘中展現(xiàn)出潛在的治療價值^[18]。綜上，F(xiàn)OXA2在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部病等肺部炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

FOXA2與腫瘤細(xì)胞的侵襲性和遷移能力密切相關(guān)，且與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有直接關(guān)系。FOXA2的表達(dá)水平與肺癌細(xì)胞的侵襲性和遷移能力呈顯著負(fù)相關(guān)。FOXA2的功能喪失會導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程受阻，特別是影響細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞分化受阻和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化^[19]。以上調(diào)節(jié)作用通過FOXA2對多條信號通路的調(diào)控作用實(shí)現(xiàn)，包括磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶和Wnt/β-連環(huán)蛋白等，這些信號通路在肺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起至關(guān)重要的作用。在不同類型的肺癌中，F(xiàn)OXA2的活性受到嚴(yán)格調(diào)控，抑制或激活相關(guān)信號通路可調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的生物學(xué)行為。此外，F(xiàn)OXA2還可通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞黏附和遷移相關(guān)基因的表達(dá)，抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。綜上，F(xiàn)OXA2對肺部發(fā)育、氣道黏液穩(wěn)態(tài)維持、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)及肺癌轉(zhuǎn)移等方面均有顯著影響。FOXA2的表達(dá)水平和活性也可能成為評估肺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，進(jìn)而指導(dǎo)臨床個體化治療決策的制定。

3 小結(jié)與展望

FOXA1和FOXA2在肺部發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。FOXA1和FOXA2不僅參與肺部的發(fā)育過程，其還對氣道黏液的平衡、炎癥反應(yīng)及肺癌的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展進(jìn)行精確調(diào)控。目前，研究者正積極探索通過小分子調(diào)控劑等調(diào)節(jié)FOXA的活性，以治療或改善肺部疾病癥狀。這涉及到開發(fā)能夠激活或抑制FOXA活性的小分子藥物，或通過基因編輯技術(shù)直接調(diào)節(jié)FOXA的表達(dá)水平。最新研究還揭示，F(xiàn)OXA1和FOXA2在葡萄糖和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用，這為糖尿病、脂肪肝、肥胖癥、膽汁淤積癥等疾病的預(yù)防和治療提供潛在靶點(diǎn)^[20]。盡管如此，人們對FOXA在代謝中作用機(jī)制的理解和認(rèn)識仍需進(jìn)一步深入。深入研究FOXA1和FOXA2的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其在肺細(xì)胞代謝途徑中的作用將有助于人們更好地理解肺部疾病的代謝基礎(chǔ)。通過深入研究FOXA1和FOXA2等轉(zhuǎn)錄因子的作用機(jī)制，制定相應(yīng)治療策略，有望為肺部疾病患者提供更有效的治療方案，從而顯著提高患者的生活質(zhì)量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] JACKSON B C， CARPENTER C， NEBERT D W， et al. Update of human and mouse forkhead box （FOX） gene families[J]. Hum Genomics， 2010， 4（5）： 345–352.

[2] YIN H， FAN X， ZHANG Y， et al. An integrated study on the differential expression of the FOX gene family in cancer and their response to chemotherapy drugs[J]. Genes （Basel）， 2022， 13（10）： 1754.

[3] BAO T， ZHU H， ZHENG Y， et al. Expression of long noncoding RNA uc. 375 in bronchopulmonary dysplasia and its function in the proliferation and apoptosis of mouse alveolar epithelial cell line MLE 12[J]. Front Physiol， 2022， 13： 971732.

[4] SONG L， ZHANG B， FENG Y， et al. A role for forkhead box A1 in acute lung injury[J]. Inflammation， 2009， 32（5）： 322–332.

[5] NIE X， WEI J， HAO Y， et al. Consistent biomarkers and related pathogenesis underlying asthma revealed by systems biology approach[J]. Int J Mol Sci， 2019， 20（16）： 4037.

[6] LI X， LIN Z， XU S， et al. Knockdown of KBTBD7 attenuates septic lung injury by inhibiting ferroptosis and improving mitochondrial dysfunction[J]. Int Immunopharmacol， 2024， 133： 112129.

[7] HANSEL N N， RUCZINSKI I， RAFAELS N， et al. Genome-wide study identifies two loci associated with lung function decline in mild to moderate COPD[J]. Hum Genet， 2013， 132（1）： 79–90.

[8] KATOH M， IGARASHI M， FUKUDA H， et al. Cancer genetics and genomics of human FOX family genes[J]. Cancer Lett， 2013， 328（2）： 198–206.

[9] HUANG C， LIU J， XIONG B， et al. Expression and prognosis analyses of forkhead box A （FOXA） family in human lung cancer[J]. Gene， 2019， 685： 202–210.

[10] HIGHT S K， MOOTZ A， KOLLIPARA R K， et al. An in vivo functional genomics screen of nuclear receptors and their co-regulators identifies FOXA1 as an essential gene in lung tumorigenesis[J]. Neoplasia， 2020， 22（8）： 294–310.

[11] WEI J， YU H， LIU T， et al. FOXA1-induced LINC00621 promotes lung adenocarcinoma progression via activating the TGF-β signaling pathway[J]. Thorac Cancer， 2023， 14（21）： 2026–2037.

[12] CAMOLOTTO S A， PATTABIRAMAN S， MOSBRUGER T L， et al. FOXA1 and FOXA2 drive gastric differentiation and suppress squamous identity in NKX2-1-negative lung cancer[J]. Elife， 2018， 7： e38579.

[13] JI D， SHAO C， YU J， et al. FOXA1 forms biomolecular condensates that unpack condensed chromatin to function as a pioneer factor[J]. Mol Celll， 20C9im/7W71ODcz2CYZq8pXWnISCHwIxFbertYy4XcWyk=24， 84（2）： 244–260.

[14] 張雪， 梅梅， 孫華威， 等. FOXA2在肺發(fā)育和肺疾病中的研究進(jìn)展[J]. 微量元素與健康研究， 2024， 41（1）： 77–79.

[15] CHOI W， CHOE S， LAU G W. Inactivation of FOXA2 by respiratory bacterial pathogens and dysregulation of pulmonary mucus homeostasis[J]. Front Immunol， 2020， 11： 515.

[16] SWARR D T， HERRIGES M， LI S， et al. The long noncoding RNA Falcor regulates FOXA2 expression to maintain lung epithelial homeostasis and promote regeneration[J]. Genes Dev， 2019， 33（11-12）： 656–668.

[17] MEI M， NIE J， SUN H， et al. LncRNA-NEF regulated the hyperoxia-induced injury of lung epithelial cells by FOXA2[J]. Am J Transl Res， 2020， 12（9）： 5563–5574.

[18] JUNG M A， LEE J Y， KIM Y J， et al. Dictamnus dasycarpus Turcz. attenuates airway inflammation and mucus hypersecretion by modulating the STAT6-STAT3/FOXA2 pathway[J]. Biomed Pharmacother， 2024， 173： 116319.

[19] 段會娟， 陳嵐， 鄧青， 等. FOXA2、ALK在肺腺癌組織中的表達(dá)及其與臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系[J]. 實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)， 2022， 40（1）： 44–47， 94.

[20] LIU N， WANG A， XUE M， et al. FOXA1 and FOXA2： The regulatory mechanisms and therapeutic implications in cancer[J]. Cell Death Discov， 2024， 10（1）： 172.

（收稿日期：2024–04–08）

（修回日期：2024–07–04）