小檗堿通過(guò)多條信號(hào)通路調(diào)節(jié)血糖作用的研究進(jìn)展

[摘要] 小檗堿是一種重要的喹啉類(lèi)生物堿，具有多種藥理學(xué)活性。大量臨床證據(jù)表明，小檗堿對(duì)血糖調(diào)控有益。糖尿病是一種多病理因素導(dǎo)致的復(fù)雜疾病，其發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。小檗堿在降低血糖的同時(shí)，對(duì)糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素也具有降低作用。小檗堿通過(guò)上調(diào)胰島素受體的表達(dá)水平發(fā)揮改善胰島素抵抗、調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、抗氧化應(yīng)激損傷、緩解慢性低度炎癥等作用，從而降低血糖水平。同時(shí)，小檗堿還可通過(guò)促進(jìn)AMP活化蛋白激酶活性和脂肪酸氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)等降低糖尿病相關(guān)危險(xiǎn)因素。本文主要綜述小檗堿通過(guò)多條信號(hào)通路調(diào)節(jié)血糖及疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病；小檗堿；信號(hào)通路

[中圖分類(lèi)號(hào)] R58；R97；R285[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.027

糖尿病是胰島素分泌或作用紊亂引起的代謝性疾病，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的糖尿病地圖集數(shù)據(jù)顯示，2021年全球有5.37億例糖尿病患者，預(yù)估到2045年全球成人（20～79歲）糖尿病的患病率將上升至12.2%，患病人數(shù)將增加至7.83億例^[1]。中國(guó)是糖尿病第一大國(guó)，患者超1.41億例。糖尿病的危害在于并發(fā)癥，不僅對(duì)患者本人，也給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期碳水化合物、脂肪與蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起心、腎、血管、神經(jīng)等組織器官的慢性進(jìn)行性病變、功能減退及衰竭^[2]。而相比傳統(tǒng)西醫(yī)藥物治療，中醫(yī)藥治療以其獨(dú)特的治未病優(yōu)勢(shì)，發(fā)揮簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)特點(diǎn)，可更好地干預(yù)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。

1 小檗堿的來(lái)源及用途

小檗堿是一種存在于中藥黃連等小檗屬植物中的異喹啉生物堿。根據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，黃連味苦、性寒，有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，對(duì)腹瀉、腹痛、目痛、婦人陰中腫痛等作用明顯；后世醫(yī)家又將其用于治療發(fā)熱頭暈、吐血鼻出血、煩躁不安等病證?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，作為黃連的主要成分，小檗堿具有調(diào)節(jié)血糖血脂、抗感染、抗腫瘤等多種生物學(xué)功能，可作用于機(jī)體多個(gè)器官及系統(tǒng)^[3]。因其豐富的藥理學(xué)活性，小檗堿在臨床中已被研究用于糖尿病、腫瘤、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默病等疾病的治療。

2小檗堿對(duì)糖尿病危險(xiǎn)因素的作用

中國(guó)糖尿病患者人數(shù)不斷增加，但其知曉率、治療率與達(dá)標(biāo)率均偏低。考慮到糖尿病的不可逆進(jìn)展，未病先防顯得尤為關(guān)鍵，治療上更應(yīng)有針對(duì)性地進(jìn)行預(yù)防，重點(diǎn)關(guān)注糖尿病的高危人群。超重或肥胖/腹型肥胖、高血壓、多囊卵巢綜合征、高三酰甘油血癥、冠心病等都是糖尿病的危險(xiǎn)因素^[4]。研究表明，當(dāng)體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）>23kg/m²時(shí)，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升^[5]。高血壓且腹型肥胖患者的糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)高血壓和腹型a45649bea9c0f5280f795d5125eb025bc3da352c82d9bb620f1a9c4f6c4f3892肥胖人群的3.8倍^[6]。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查顯示，在中國(guó)40～75歲的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中，有67.1%的患者存在血脂異常^[7]。研究指出，小檗堿通過(guò)增加肝臟超氧化物歧化酶活性，提高機(jī)體抗氧化清除自由基能力，改善脂質(zhì)代謝，從而改善機(jī)體的胰島素抵抗，降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)^[8]。研究表明，小檗堿可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和自噬，防止脂肪細(xì)胞形成，從而更好地控制體質(zhì)量并降低血糖^[9]。另有研究指出，小檗堿可促進(jìn)短鏈脂肪酸細(xì)菌的產(chǎn)生、恢復(fù)腸道屏障結(jié)構(gòu)、降低腸道生物多樣性，有效調(diào)節(jié)腸道炎癥，修復(fù)腸道完整性，降低血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)^[10]。

3 小檗堿降低血糖的作用機(jī)制

小檗堿是一種具有多種藥理活性和多重生物學(xué)功能天然化合物，在血糖調(diào)控中顯示出治療潛力。糖尿病是一種成因復(fù)雜的代謝性疾病，因此其治療方式不應(yīng)僅針對(duì)某一病因，而應(yīng)針對(duì)導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的多種途徑。小檗堿延緩糖尿病的發(fā)病機(jī)制包括改善胰島素抵抗、調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、改善氧化應(yīng)激損傷、緩解慢性低度炎癥等，從而降低血糖。此外，小檗堿還可調(diào)節(jié)疾病的其他方面，如小檗堿可調(diào)整脂質(zhì)代謝，其機(jī)制包括促進(jìn)AMP活化蛋白質(zhì)激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性和脂肪酸氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá)等。

3.1小檗堿對(duì)胰島素抵抗的影響

胰島素抵抗是胰島素靶向組織對(duì)胰島素生理水平反應(yīng)性降低的狀態(tài)，是糖尿病的關(guān)鍵致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷并非來(lái)自轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)本身，而與胰島素信號(hào)通路異常相關(guān)，且在骨骼肌中多因胰島素信號(hào)傳導(dǎo)近端水平缺陷引起。肝臟糖異生抑制與脂肪組織脂解缺陷及叉頭框O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）的去抑制有關(guān)。O連接的N-乙酰葡糖胺糖基化與蛋白質(zhì)磷酸化競(jìng)爭(zhēng)位點(diǎn)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性及信號(hào)傳導(dǎo)是己糖胺生物合成途徑在胰島素抵抗中的重要分子機(jī)制；而胰島素信號(hào)通路成分如磷脂酰肌醇3激酶、3-磷酸肌醇依賴(lài)性激酶-1、胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1/2、蛋白激酶B、FOXO1都與其修飾息息相關(guān)^[11]。脂質(zhì)代謝中，脂肪酸產(chǎn)物如二酰甘油、脂肪酰輔酶A通過(guò)激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）θ促進(jìn)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)及IRS-1絲氨酸磷酸化干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)一步誘導(dǎo)糖尿病^[12]。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可增加PKC活性，并通過(guò)PKC依賴(lài)性上調(diào)胰島素受體的表達(dá)，改善胰島素抵抗^[13]。在肝臟中，小檗堿可抑制FOXO1、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1、碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步影響糖脂代謝，抑制肝細(xì)胞核因子-4α（hepatocyte nuclear factor-4α，HNF-4α）信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表達(dá)，降低血糖水平；此外，小檗堿可上調(diào)AMPK蛋白的表達(dá)水平，抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生以降低血糖高值，并通過(guò)人肝臟激酶B1-AMPK-CREB調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔激活因子2途徑控制糖異生^[14-15]。研究表明，小檗堿可直接與KCNH6鉀通道結(jié)合，通過(guò)加速通道關(guān)閉減少KCNH6電流，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖水平^[16]。

3.2 小檗堿在腸道菌群中的作用

腸道菌群是一個(gè)在增強(qiáng)宿主免疫力、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌功能、改變代謝等方面發(fā)揮重要作用的“器官”。糖尿病患者常伴有腸道菌群紊亂。腸道微生物群誘發(fā)T2DM的機(jī)制可能與膽汁酸代謝、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂及內(nèi)毒素血癥等有關(guān)^[17]。膽汁酸可增加腸道內(nèi)有益菌的比例，降低大腸桿菌、沙門(mén)氏菌等糖尿病條件致病菌的水平。與健康個(gè)體相比，T2DM患者的血清脂聯(lián)素水平顯著降低。研究表明，糖尿病患者體內(nèi)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少，胰島素分泌及能量消耗減少，同時(shí)核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性與炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的水平增加；丁酸水平降低會(huì)導(dǎo)致刺激胰腺分泌的功能減弱、胰島素敏感度下降^[18]。小檗堿可促進(jìn)丁酸合成，提高胰島素敏感度，并通過(guò)刺激胰高血糖素樣肽-1的產(chǎn)生減少脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，降低血糖與血脂水平；同時(shí)，小檗堿已被證明可減少產(chǎn)生支鏈氨基酸細(xì)菌的相對(duì)豐度，增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸細(xì)菌水平，改善胰島素抵抗與血糖水平^[19]。另有研究指出，小檗堿可增強(qiáng)白色脂肪組織的產(chǎn)熱作用，并通過(guò)AMPK依賴(lài)性Raf-1激活途徑上調(diào)肝臟低密度脂蛋白受體水平，進(jìn)一步調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血糖^[20]。宏基因組和代謝組學(xué)研究表明，瘤胃球菌菌株可調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，小檗堿通過(guò)溴瘤胃球菌抑制脫氧膽酸生物轉(zhuǎn)化發(fā)揮降糖作用^[21]。

3.3 小檗堿在氧化應(yīng)激中的抗損傷作用

糖尿病患者常因持續(xù)和慢性高血糖而表現(xiàn)出高氧化應(yīng)激，這會(huì)損害抗氧化防御系統(tǒng)的活性并促進(jìn)自由基的形成。自由基可能會(huì)降低胰島效率，導(dǎo)致胰島素排泄下降。更重要的是，活性氧（reactive oxygen species，ROS）會(huì)激活NF-κB和PKC，從而擾亂胰島素信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)展。研究表明，T2DM患者谷胱甘肽過(guò)氧化物酶mRNA表達(dá)水平升高，而超氧化物歧化酶mRNA表達(dá)水平降低，小檗堿可降低脂質(zhì)、蛋白質(zhì)過(guò)氧化生物標(biāo)志物水平并增加抗氧化酶活性，從而抵消自由基并克服氧化應(yīng)激；機(jī)體發(fā)生糖尿病時(shí)機(jī)體AMPK并不活躍，而小檗堿作為AMPK激活劑，可下調(diào)NADPH氧化酶水平、抑制ROS形成并促進(jìn)超氧化物歧化酶表達(dá)；同時(shí)，小檗堿通過(guò)去除氧氣、結(jié)合作為ROS形成催化劑所需的金屬離子、調(diào)節(jié)內(nèi)源性抗氧化劑等方式清除ROS并阻止ROS生成；鐵在脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)中發(fā)揮作用并產(chǎn)生自由基，而小檗堿可將多余的鐵螯合在組織中防止脂質(zhì)過(guò)氧化；另外，小檗堿可提高沉默信息調(diào)節(jié)因子1水平，促進(jìn)解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步防止氧化損傷^[22]。小檗堿可有效抑制糖尿病大鼠中RhoA/ROCK信號(hào)通路的激活并抑制NF-κB活性，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用^[23]。

3.4 小檗堿的抗炎作用

慢性低度炎癥是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一。免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，通過(guò)激活c-Jun氨基端激酶或NF-κB信號(hào)通路誘導(dǎo)IRS的絲氨酸磷酸化，損害胰島素作用并促進(jìn)胰島素抵抗^[24]。IL-1β是重要的炎癥細(xì)胞因子，可導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙和凋亡。在T2DM患者中，IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1等趨化因子參與免疫細(xì)胞向脂肪組織的募集，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致胰島素抵抗^[25]。此外，TNF-α、C反應(yīng)蛋白、γ干擾素等水平在糖尿病患者中均升高。因此，控制這些炎癥過(guò)程可能有益于治療糖尿病。小檗堿通過(guò)交替激活M2巨噬細(xì)胞的極化作用增強(qiáng)胰島素敏感度^[14]。研究表明，小檗堿可抑制IL-1β、IL-4、IL-10、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子和TNF-α的mRNA的表達(dá)，并減少低級(jí)別細(xì)胞因子的表達(dá)^[19]。小檗堿通過(guò)誘導(dǎo)核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）靶向抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄及Nrf2蛋白的核定位和磷酸化，抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，且其對(duì)Nrf2的激活呈AMPK依賴(lài)性^[26]。另有研究指出，小檗堿可激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，抑制激活蛋白1和NF-κB的活性，降低巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)水平，發(fā)揮抗炎作用^[27]。

4小結(jié)與展望

研究表明，小檗堿的治療潛力是通過(guò)作用于多個(gè)靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制包括改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、防治氧化損傷和炎癥反應(yīng)。其中，氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)之間存在惡性循環(huán)，二者共同作用可能惡化胰島素抵抗。小檗堿激活A(yù)MPK活性的作用在各途徑都有所體現(xiàn)，NF-κB的活性也被多次研究，可見(jiàn)二者是小檗堿降血糖的重要作用靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步探索，以獲得更多具有臨床意義的候選藥物。雖然小檗堿具有來(lái)源廣泛、毒性低、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，且在腸道中具有積極活性，但其口服生物利用度不高，還無(wú)法確定具體的作用靶點(diǎn)^[10]。如能證實(shí)小檗堿具體的作用靶點(diǎn)并改善其生物利用度，小檗堿很可能成為更具優(yōu)勢(shì)的臨床降血糖藥物。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–24）

（修回日期：2024–07–22）