普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員3在相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展

[摘要] 普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員3（pleckstrin homology-like domain family A member 3，PHLDA3）廣泛存在于人體器官中。研究表明，PHLDA3在惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病和器官損傷等疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。本文對(duì)PHLDA3在上述相關(guān)疾病中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員3；作用機(jī)制；惡性腫瘤；糖尿??；心血管疾?。黄鞴贀p傷

[中圖分類號(hào)] R363[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.028

普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域家族A成員（pleckstrin homology-like domain family A member，PHLDA）3是一種存在于質(zhì)膜中的蛋白質(zhì)編碼基因。PHLDA3的生理功能包括：?jiǎn)?dòng)磷脂酰肌醇磷酸結(jié)合活性；啟動(dòng)磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸結(jié)合活性；參與調(diào)節(jié)內(nèi)在細(xì)胞凋亡信號(hào)通路活性，響應(yīng)腫瘤抑制蛋白P53類介質(zhì)引發(fā)的DNA損傷；參與蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)過程。在細(xì)胞的不同狀態(tài)下，PHLDA3對(duì)不同的細(xì)胞有雙向調(diào)節(jié)作用。近年來，PHLDA3對(duì)信號(hào)通路和細(xì)胞存活的影響，其在惡性腫瘤、糖尿病、心血管疾病和器官損傷等領(lǐng)域的研究備受關(guān)注。

1 PHLDA3的基因定位與分布

PHLDA3最早由Frank等^[1]在對(duì)P53靶基因基因芯片開展的研究中發(fā)現(xiàn)。PHLDA3基因定位于人染色體1q31，其編碼的小蛋白質(zhì)含有127個(gè)氨基酸^[1-2]。PHLDA3僅含有普列克底物蛋白同源（pleckstrin homology，PH）結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域存在于多種蛋白質(zhì)中，是一個(gè)由約100個(gè)氨基酸殘基組成的具有特定三級(jí)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列，其可與磷酸肌苷結(jié)合參與蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)之間的相互作用，亦可參與磷脂加工、膜運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)等^[2]。PHLDA3廣泛分布于人和嚙齒動(dòng)物的肺、心、腎、肝、腦、胃腸道、脾、胸腺和胰腺等組織器官中。PHLDA3的PH結(jié)構(gòu)域與Akt的PH結(jié)構(gòu)域具有一定的同源性。研究表明，P53發(fā)揮抑癌基因的作用，Akt在某種程度上發(fā)揮促癌作用，而PHLDA3的轉(zhuǎn)化受P53調(diào)節(jié)，其PH結(jié)構(gòu)域可競(jìng)爭(zhēng)性抑制Akt信號(hào)通路活性^[3-6]。

2PHLDA3的主要生理功能

普列克底物蛋白同源樣結(jié)構(gòu)域（pleckstrin homology-like domain，PHLD）家族包括PHLDB1、PHLDB2、PHLDB3、PHLDA1、PHLDA2和PHLDA3共6個(gè)成員，是一組多功能蛋白質(zhì)。PHLDA3作為其中成員之一，主要通過影響Akt和P53的表達(dá)發(fā)揮作用。P53是一種眾所周知的腫瘤抑制基因，通常存在于所有人類細(xì)胞中，可在多種應(yīng)激情況下被激活^[7-9]。P53的失活可消除P53介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制，功能性P53的丟失是腫瘤發(fā)生的先決條件。PHLDA3是P53的靶基因，PHLDA3的缺失可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并可彌補(bǔ)轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)生過程中P53缺失的作用。研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可激活磷脂酰肌醇磷酸結(jié)合活性和磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸結(jié)合活性，以此參與Akt信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)。具體過程：PHLDA3可與Akt的PH結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合膜脂，抑制Akt向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位和活化；PHLDA3和Akt的PH結(jié)構(gòu)域有相似的功能，PHLDA3會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地與磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)可與Akt結(jié)合的磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸減少，從而抑制Akt向細(xì)胞膜的遷移和活化。研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3通過下調(diào)Akt信號(hào)通路活性，抑制骨肉瘤的腫瘤生長(zhǎng)^[10]。內(nèi)源性PHLDA3消融后，Akt活性增強(qiáng)，P53依賴性的細(xì)胞凋亡減少。綜上，PHLDA3通過Akt和P53調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活與凋亡。

3PHLDA3在相關(guān)疾病中的作用機(jī)制

3.1 PHLDA3與惡性腫瘤

惡性腫瘤是全球人類死亡的主要原因，是指機(jī)體中發(fā)生基因突變的細(xì)胞失去原有的結(jié)構(gòu)和功能，并在體內(nèi)無限增殖，進(jìn)而導(dǎo)致多器官受累的惡性病變。食管癌是正常食管黏膜上皮在內(nèi)外促癌因素的不斷作用下，經(jīng)多基因突變的積累和多階段的發(fā)展逐漸形成的。Chen等^[11]研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可被BarH樣同源框2所激活，通過下調(diào)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt活性抑制食管鱗狀細(xì)胞癌的惡性進(jìn)展。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見的異質(zhì)性腫瘤。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于全身，在肺、胰島、垂體、甲狀腺、甲狀旁腺和直腸等中表達(dá)。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常是低級(jí)別腫瘤，預(yù)后良好，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低。Chen等^[12]發(fā)現(xiàn)PHLDA3蛋白產(chǎn)物是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的抑制因子，也是Akt功能的抑制因子；PHLDA3基因的雜合性缺失和甲基化常使其失活，而PHLDA3基因的雜合性缺失與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后不良相關(guān)；在PHLDA3缺陷小鼠中，胰島細(xì)胞異常增殖，并獲得抗細(xì)胞凋亡能力。Takikawa等^[13]對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分析顯示，PHLDA3基因座頻繁發(fā)生雜合性缺失和DNA甲基化，導(dǎo)致PHLDA3的轉(zhuǎn)錄受到抑制。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌是一種具有侵襲性的異質(zhì)性腫瘤。Saffarzadeh等^[14]分析在癌性和非癌性組織中PHLDA3信使RNA的相對(duì)表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHLDA3在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌所有分期中的表達(dá)水平均顯著上調(diào)。非小細(xì)胞肺癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一。Lei等^[15]分析PHLDA3在肺腺癌組織中的表達(dá)水平及其與肺腺癌臨床病理因素的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHLDA3在肺腺癌中高表達(dá)且與不良預(yù)后相關(guān)，過表達(dá)PHLDA3可激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外，PHLDA3可與糖原合成酶激酶-3β結(jié)合，并抑制其活性。

3.2 PHLDA3與糖尿病

糖尿病是胰島素分泌失調(diào)使機(jī)體內(nèi)的葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分布不均所導(dǎo)致的疾病。Bensellam等^[16]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者和小鼠胰島中，PHLDA3信使RNA水平顯著升高，PHLDA3的表達(dá)受適應(yīng)性未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答介質(zhì)Xbp1和凋亡性未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答介質(zhì)Ddit3的調(diào)節(jié)，在核糖處理誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下，PHLDA3的敲除可促進(jìn)細(xì)胞凋亡；研究表明壓力狀況下PHLDA3對(duì)β細(xì)胞的存活至關(guān)重要，推測(cè)PHLDA3可能可促進(jìn)糖尿病患者β細(xì)胞的存活。在恢復(fù)重癥糖尿病患者的糖代謝功能中，胰島移植是一種有效的細(xì)胞替代療法。Sakata等^[17]將PHLDA3缺陷胰島移植到糖尿病小鼠中，發(fā)現(xiàn)移植后小鼠糖代謝顯著改善，而小鼠糖代謝的改善由早期胰島移植期間細(xì)胞存活率的增加及PHLDA3缺陷胰島Akt活性升高所致，在低氧條件下小鼠糖代謝改善更加顯著。綜上，PHLDA3表達(dá)抑制胰島可能是一種新的、有前景的糖尿病治療方法。

3.3 PHLDA3與心血管疾病

心臟是人體重要器官，可為機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)提供動(dòng)力。心力衰竭被定義為心臟無法向周圍組織供應(yīng)滿足其代謝所需的血液和氧氣，從而呈現(xiàn)出的一種多因素全身性疾病。心力衰竭主要由潛在的心肌疾病引起。然而，心瓣膜疾病、心內(nèi)膜或心包異常、心率或晝夜節(jié)律紊亂也可導(dǎo)致心臟功能障礙。Furukawa等^[18]利用心肌肥厚和心力衰竭小鼠模型證實(shí)，輻照，特別是碳離子束輻照對(duì)病理性心臟重塑具有有益作用，推測(cè)輻照誘導(dǎo)的P53-PHLDA3-Akt信號(hào)通路可能是心力衰竭發(fā)病機(jī)制中的新治療靶點(diǎn)。病理性心肌肥厚是心力衰竭最重要的病理機(jī)制之一，其涉及長(zhǎng)時(shí)間刺激引起的代償性肥厚向失代償性肥厚的轉(zhuǎn)變。研究發(fā)現(xiàn)，絲裂原活化蛋白激酶、P23K/Akt/糖原合成酶激酶-3β等信號(hào)通路參與上述過程。Liu等^[19]研究發(fā)現(xiàn)，PHLDA3可通過阻斷Akt信號(hào)通路改善壓力超負(fù)荷所引起的心臟重構(gòu)。綜上，PHLDA3在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

3.4PHLDA3與器官損傷

病毒感染、炎癥感染、代謝紊亂、藥物、自身免疫、腫瘤，甚至是外傷都能導(dǎo)致器官損傷，嚴(yán)重器官損傷可導(dǎo)致器官發(fā)生病理性改變。肝細(xì)胞對(duì)缺氧環(huán)境的耐受力較差，膽囊、胰腺等肝臟臨近臟器的損傷也會(huì)損害肝臟功能。蘇敏等^[20]利用小鼠模型探究PHLDA3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激間的相關(guān)性及PHLDA3在肝損傷中的作用機(jī)制，結(jié)果顯示PHLDA3在被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活后，通過IRE1-Xbp1信號(hào)通路加速肝損傷。肺部疾病患病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重肺炎可導(dǎo)致肺損傷；同時(shí)，老年人中的常見疾病如慢性阻塞性肺疾病和肺栓塞等常見合并癥也會(huì)導(dǎo)致肺損傷。耿繼武等^[21]通過高線性能量傳遞射線輻射誘導(dǎo)肺損傷小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在射線輻射后24h，PHLDA3的表達(dá)水平顯著升高；在7d梯度劑量照射實(shí)驗(yàn)中，PHLDA3的表達(dá)水平呈劑量依賴性顯著升高，表明PHLDA3可作為檢測(cè)肺部組織受到高線性能量傳遞射線輻射后是否發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)的生物標(biāo)志物。在我國(guó)，心肌損傷的發(fā)病率始終居高不下，心肌損傷的治療對(duì)醫(yī)療條件的要求極高。Liu等^[22]通過分離原代新生大鼠心肌細(xì)胞構(gòu)建缺氧/再灌注損傷模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在缺氧/再灌注損傷過程中，PHLDA3的抑制可通過激活P23K/Akt信號(hào)通路，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和H/R損傷。Meng等^[23]研究表明，在心肌缺血/再灌注損傷大鼠和缺氧/復(fù)氧損傷大鼠心肌組織中，PHLDA3通過調(diào)節(jié)Akt/糖原合成酶激酶-3β/核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2軸發(fā)揮保護(hù)心肌缺血/再灌注損傷的作用。綜上，PHLDA3參與肝、肺、心臟等器官損傷過程。

綜上所述，PHLDA3與部分疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切關(guān)系。PHLDA3在相關(guān)疾病中發(fā)病機(jī)制的研究成為近年來學(xué)者持續(xù)關(guān)注的方向之一，其研究范圍多集中于惡性腫瘤和器官損傷，基礎(chǔ)疾病和常見疾病的相關(guān)研究鮮有報(bào)道，尚有待后續(xù)進(jìn)一步探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–11）

（修回日期：2024–07–14）