程氏柴六湯治療慢性腎臟病3~5期絡(luò)氣虛滯型患者的療效及對(duì)腸源性毒素的影響

[摘要] 目的 探究程氏柴六湯治療慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）3～5期絡(luò)氣虛滯型患者的臨床療效。方法選取 2023年1月至2024年3月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院門診或住院治療的CKD3～5期絡(luò)氣虛滯型患者70例，按照相應(yīng)的隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組和中藥組，每組35例。對(duì)照組予基礎(chǔ)治療，中藥組予程氏柴六湯+基礎(chǔ)治療，兩組均連續(xù)治療8周。觀察治療前后腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（uric acid，UA）、硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、對(duì)甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）的變化、比較中醫(yī)證候積分，評(píng)價(jià)療效。結(jié)果中藥組總體臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且各項(xiàng)中醫(yī)證候積分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），在改善倦怠乏力、脘腹脹滿、腰膝酸軟證候上中藥組更為明顯。與治療前比較，中藥組eGFR升高，UA、SCr降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）；治療后兩組患者的IS、PCS、TMAO水平均較前下降，中藥組優(yōu)勢(shì)更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。結(jié)論程氏柴六湯可改善CKD&nbsp;3～5期絡(luò)氣虛滯型患者的中醫(yī)證候，提高臨床癥狀緩解率，升高eGFR并降低SCr、UA、IS、PCS、TAMO水平。

[關(guān)鍵詞] 慢性腎臟??；程氏柴六湯；腎絡(luò)；腸源性毒素

[中圖分類號(hào)] R692.6；R256.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.024

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是多種進(jìn)展性疾病總稱，主要體現(xiàn)在腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常。處于疾病早期1～3a階段可無特殊表現(xiàn)或出現(xiàn)夜尿頻多、疲勞乏力、腰部酸疼等輕度癥狀，但進(jìn)入3b期后臨床癥狀趨于明顯，與病情一同進(jìn)展，出現(xiàn)多種并發(fā)癥。全球估計(jì)CKD總患病率為13.4%，3～5期為10.6%。近年來，普通人群發(fā)病率達(dá)14.3%，病死率逐漸上升^[1]。CKD治療主要結(jié)合腎臟病理類型積極針對(duì)病因及并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥治療，但由于CKD起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型，腎穿刺活檢率低，患者常常未能得到及時(shí)診治^[2]。程氏柴六湯具有益氣通絡(luò)、祓除腎絡(luò)瘀毒、兼以扶助腎氣精血之功，能使絡(luò)脈不空，痰、毒不能留滯。本研究采用補(bǔ)氣健脾、溫腎助陽(yáng)、通絡(luò)化濁法治療CKD3～5期絡(luò)氣虛滯型患者，并對(duì)臨床療效進(jìn)行觀察。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2023年1月至2024年3月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院門診或住院治療的CKD3～5期絡(luò)氣虛滯型患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2022年改善全球腎臟病預(yù)后組織相關(guān)指南^[3]，分期屬于CKD3期；②接受治療及配合臨床隨訪觀察；③年齡18～60歲； ④中醫(yī)診斷為絡(luò)氣虛滯證，證候表現(xiàn)中主癥至少2項(xiàng)、次癥1項(xiàng)且符合舌脈表現(xiàn)^[4]。主癥：倦怠乏力，食少納呆，脘腹脹滿，腰酸膝軟；次癥：氣短懶言，大便不實(shí)，舌淡，脈沉遲無力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度貧血，或嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂等未得到控制者；②精神病史不能配合者；③既往惡性腫瘤病史等。所有患者簽署知情同意書后采用隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組和對(duì)照組，每組35例。本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：WZY2021-KT-034）。

1.2治療方法

兩組均予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括血壓、貧血的調(diào)控及營(yíng)養(yǎng)飲食等。對(duì)照組以基礎(chǔ)治療為主，禁止服用其他中藥煎劑或中成藥。治療組在常規(guī)基礎(chǔ)治療上給予程氏柴六湯（白芍10g、柴胡10g、黃柏10g、拔葜20g、炒白術(shù)20g、澤瀉15g、半夏10g、大黃6g、天龍1條、忍冬藤30g、黃芪20g、漏蘆20g、附子6g、黃芩10g、黨參15g、茯苓20g），每日一劑，水煎早晚服用，共8周。

1.3觀察指標(biāo)

一般指標(biāo)包括姓名、年齡、各臟器急慢性病史、長(zhǎng)期用藥史等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①主要觀察指標(biāo)：在治療開始前及治療8周后檢測(cè)患者的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）及血清硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、對(duì)甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）水平；②臨床療效：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》^[5]判定。顯效：臨床癥狀評(píng)分減少≥60%，降低≥20%；有效：臨床癥狀評(píng)分減少≥30%，降低≥10%；穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，評(píng)分減少<30%，無增加或降低<10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，SCr升高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示，組間比較采用檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[（～）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[（%）]表示，組間比較采用²檢驗(yàn)。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般資料比較

共納入患者70例，隨機(jī)分配到兩組，最終61例完成8周治療及隨訪，中藥組和對(duì)照組分別為31例、30例。隨訪中4例患者因發(fā)生不良反應(yīng)脫落，3例失訪，2例因未按時(shí)服藥剔除，兩組脫落率分別為11.43%、14.29%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)病比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。見表1。

2.2兩組患者的臨床療效與中醫(yī)證候積分比較

治療后，中藥組患者的有效率高于對(duì)照組（<0.001），見表2。兩組患者的各項(xiàng)證侯積分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），中藥組患者的證候改善更為明顯，除食少納呆、氣短懶言外，其余各項(xiàng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表3。

2.3 兩組患者的治療前后的生化指標(biāo)和腸源性毒素水平比較

治療后，中藥組患者的eGFR較對(duì)照組升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.206，<0.05）。中藥組患者的SCr、BUN較對(duì)照組下降趨勢(shì)明顯，兩組UA均較前下降（中藥組：=3.028，<0.05；對(duì)照組：=3.641，<0.001），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表3。腸源性毒素水平方面，中藥組患者的IS、PCS、TMAO水平較治療前明顯下降，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均有感染病例，中藥組2例，對(duì)照組4例；胃腸道反應(yīng)兩組各有3例，且均有2例血壓升高；中藥組電解質(zhì)紊亂2例，對(duì)照組3例；另外對(duì)照組有1例血糖升高。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，兩組患者中均未出現(xiàn)肝功能損害、心腦血管事件等表現(xiàn)。不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。

3討論

慢性腎臟病CKD的全球發(fā)病率已超過10%，在高危人群中的比例超過50%，死亡率以每年1%的速度迅速增長(zhǎng)，成為危害人類健康的全球疾病負(fù)擔(dān)^[6]。目前認(rèn)為各種慢性腎臟疾病，包括原發(fā)繼發(fā)腎小球、腎小管疾病，進(jìn)展至終末期腎病的共同通路都是腎纖維化。針對(duì)CKD的治療主要是積極治療原發(fā)病，改善鈣磷代謝異常、貧血等并發(fā)癥。許多患者就診時(shí)已處于CKD3期，且后期進(jìn)展迅速，當(dāng)CKD進(jìn)展至終末期腎病，患者往往只能選擇透析療法或腎臟移植延緩生命。因此干預(yù)CKD患者的病程進(jìn)展，延緩eGFR下降速度，是亟待解決的重要問題。

CKD與中醫(yī)古代病名“腎勞”對(duì)應(yīng)，其病程漫長(zhǎng)，病情變化復(fù)雜，病因多為臟腑虛損，邪毒壅滯，正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜是病機(jī)特點(diǎn)。呂仁和^[7]將微型癥瘕形成對(duì)應(yīng)腎纖維化中的微循環(huán)病變，為腎臟病的治療提供新思路。沈金峰等^[8]認(rèn)為外感之邪入侵腎絡(luò)，致使絡(luò)脈出現(xiàn)瘀阻，與相應(yīng)的病理過程相對(duì)應(yīng)。程錦國(guó)將CKD的病機(jī)總結(jié)為“腎絡(luò)空虛、腎絡(luò)瘀痹”，認(rèn)為不論是免疫介導(dǎo)亦或是代謝相關(guān)CKD，治療都應(yīng)從腎絡(luò)入手。程氏柴六湯是程錦國(guó)教授對(duì)臨床CKD患者作辨證分析而總結(jié)平衡的處方，方中黃芪、黨參甘溫益氣，為補(bǔ)益之品；柴胡配黃芩辛開苦降，推陳致新，半夏燥濕散結(jié)；黨參與炒白術(shù)、茯苓相須為用，取其益氣健脾化濕之功；忍冬藤、澤瀉清解伏藏腎絡(luò)之邪火；漏蘆、菝葜則有清熱解毒散瘀之效，可解濕熱濁痰膠結(jié)的病理狀態(tài)；大黃、附子寒熱并用，相反相成，具有通腑化瘀的功效；黃柏、天龍清化腎絡(luò)瘀結(jié)，共清下焦熱瘀痰邪。

研究表明，柴胡皂苷可減輕細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)，具有抗腎間質(zhì)纖維化的作用^[9]。黃芩苷能抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞凋亡，與其抑制miR-141過表達(dá)有關(guān)^[10]。漏蘆可減少尿蛋白排泄，緩解腎小球系膜增生^[11]。菝葜藥理研究表明其具有抗炎，活血作用，可減少尿蛋白漏出。大黃素可通過抑制相應(yīng)通路降低腎炎小鼠的臨床指標(biāo)，抵抗腎纖維化進(jìn)展。CKD患者腸道微生態(tài)平衡打破時(shí)，將導(dǎo)致多種小分子腸源性毒素含量增加，IS、PCS與TMAO最具代表性^[13]。IS是色氨酸在腸道代謝的產(chǎn)物，PCS是酪氨酸由腸道艱難梭菌等代謝后于肝臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的最終產(chǎn)物。兩者均為小分子蛋白質(zhì)結(jié)合毒素，由于腎臟排泄功能下降，導(dǎo)致在血清中蓄積，進(jìn)而加重腎臟損傷與纖維化^[14]。IS與PCS均在損傷腎小管細(xì)胞后產(chǎn)生過量的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，促進(jìn)腎纖維化進(jìn)程，與CKD進(jìn)展具有獨(dú)立相關(guān)性，且對(duì)腎小管上皮有直接毒性作用^[15]。研究表明TMAO在慢性腎臟病的進(jìn)程及預(yù)后中扮演重要角色。TMAO可增加BUN和胱抑素C水平，加重腎小管上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)CKD的發(fā)生與進(jìn)展^[16]。

綜上，程氏柴六湯聯(lián)合基礎(chǔ)治療的中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)CKD3～5期絡(luò)氣虛滯型患者的臨床療效顯著，經(jīng)四診合參、辨證施治后，程氏柴六湯可益氣健脾，溫腎助陽(yáng)，通絡(luò)化濁，明顯緩解倦怠乏力、腰膝酸軟、脘腹脹滿等相關(guān)臨床癥狀，改善CKD3～5期絡(luò)氣虛滯型患者生活質(zhì)量，且使患者的eGFR恢復(fù)、SCr和UA下降，延緩CKD進(jìn)展，改善腎臟功能。另外IS、PCS、TMAO 水平均較前下降，中藥組優(yōu)勢(shì)更為明顯，表明明程氏柴六湯能促進(jìn)腸源性尿毒癥毒素清除，延緩腎纖維化進(jìn)程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–31）

（修回日期：2024–07–09）