血清β2微球蛋白與缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究

[摘要] 目的探討選取β2微球蛋白升高是否與缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）存在關(guān)聯(lián)。方法2022年12月至2023年12月在溫州市人民醫(yī)院住院的缺血性腦卒中患者140例納入研究。入院后24 h內(nèi)測(cè)定血清β2微球蛋白等生化指標(biāo)，根據(jù)簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評(píng)分結(jié)果，低于27分67例納入PSCI組67例，達(dá)到或超過27分67例納入無卒中后認(rèn)知功能障礙（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）組，采用二元Logistic回歸分析確定血清β2微球蛋白對(duì)卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果其中PSCI組患者年齡、入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、低教育程度比例、多發(fā)或者大面積梗死者占比、血清β2微球蛋白水平均高于PSNCI組。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、多發(fā)或者大面積梗死、血清β2微球蛋白水平是PSCI的危險(xiǎn)因素，受教育程度是PSCI的保護(hù)因素。結(jié)論 β2微球蛋白水平較高是PSCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行β2微球蛋白水平檢測(cè)有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)PSCI的早期發(fā)現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 血清β2微球蛋白；缺血性卒中；認(rèn)知障礙

[中圖分類號(hào)] R743.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.26.008

Association of serum β2-microglobulin levels with post-stroke cognitive impairment

1.Department of Rehabilitation，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China;2.Department of Neurology，Wenzhou People’s Hospital，Wenzhou 325000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveTo investigate whether an association existed between elevated serum β2-microglobulinlevels and post stroke cognitive impairment（PSCI）. MethodsA total of 140 patients with ischemic stroke in Wenzhou People’s Hospitalduring December 2022 to December 2023 were prospectivelywere enrolledincluding 73 patients in the PSCI group and 67 patients in the non-post stroke cognitive impairment（PSNCI）group. Serumβ2-microglobulin and other biochemical indicators were measured within 24 hours after admission. PSCI was assessed using the mini-mental state examination （MMSE） score with a threshold of≥27points serving as the diagnostic criterion. ResultsThe age， National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score at admission， proportion of low education level，proportion of multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level in the PSCI group were higher than those in the PSNCI group. Multivariate Logistic regression analysis showed that age， NIHSS score at admission，multiple or large area infarction and serum β2-microglobulin level were risk factors for PSCI， and education level was a protective factor for PSCI.ConclusionThe increase of β2-microglobulin level is a risk factor for cognitive impairment after ischemic stroke. The detection of β2-microglobulin level in stroke patients may realize the early detection of PSCI.

[Key words]Serum β2-microglobulin; Ischemic stroke; Cognitive impairment

隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，人口老齡化的日益加劇，中國(guó)腦卒中的發(fā)病率也在不斷增加，現(xiàn)已成為中國(guó)城鎮(zhèn)居民的第一致死病因。作為腦卒中最常見的類型的缺血性腦卒中，約占腦卒中總發(fā)病率的70%～80%。而腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）已成為目前導(dǎo)致癡呆的第二大危險(xiǎn)因素。PSCI對(duì)患者康復(fù)訓(xùn)練及長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，對(duì)于病情嚴(yán)重的患者，其社會(huì)功能及工作能力可能受嚴(yán)重?fù)p害，鑒于其嚴(yán)重后果，PSCI已引起廣泛關(guān)注與高度重視^[1]。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2M）是一種分子量為11.8kDa的非糖基化多肽，最初是在腎小管疾病患者的尿液中被發(fā)現(xiàn)的。β2M可在腎臟中自由濾過和重吸收，分布不受年齡和性別的影響，是一種穩(wěn)定的生物標(biāo)志物。研究表明β2M濃度增加與自身免疫性疾病、感染、腎臟疾病和心血管疾病中均有相關(guān)性^[2-4]。研究顯示，β2M與腦卒中間存在關(guān)聯(lián)^[5]。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于血清β2M水平與PSCI關(guān)系的研究較少，且β2M與PSCI的相關(guān)性及對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)意義還不明確。為給臨床提供早期識(shí)別 PSCI 的可靠指標(biāo)，提高PSCI的診斷準(zhǔn)確性，本研究探究二者間的關(guān)系，為預(yù)防PSCI提供依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取溫州市人民醫(yī)院2022年12月至2023年12月康復(fù)科及神經(jīng)內(nèi)科住院的符合納排標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦卒中患者 140例納入研究，在發(fā)病后的第10～14天利用簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表來評(píng)估患者的認(rèn)知功能。在評(píng)估過程中，將MMSE量表評(píng)分27分設(shè)為截?cái)嘀?，同時(shí)考慮到文化程度的差異，對(duì)于受教育年限少于9年的患者，將分?jǐn)?shù)增加1分以校正文化偏倚。根據(jù)MMSE量表評(píng)分結(jié)果，將低于27分的患者歸入認(rèn)知障礙組（即PSCI組），而評(píng)分達(dá)到或超過27分的患者則歸入無卒中后認(rèn)知功能障礙（non-post stroke cognitive impairment，PSNCI）組^[6]。入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床確診為缺血性腦卒中患者，符合缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)顱腦MRI證實(shí)；②均在發(fā)病后14d內(nèi)入院；③患者發(fā)病前認(rèn)知功能正常，能夠配合完成MMSE量表等檢查；⑤了解本研究并簽署相應(yīng)的知情同意文件。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有意識(shí)障礙、昏迷、譫妄等；②腎功能損害者；③因語言障礙、聽力障礙、視覺障礙等，不能進(jìn)行MMSE量表檢查者；④腦白質(zhì)病變 Fazekas評(píng)分 2 級(jí)以上者；⑤患有腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等疾?。虎藁加衅渌到y(tǒng)嚴(yán)重疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：KY-2022-069號(hào)）。

1.2方法

收集患者的基本資料，包括其性別、年齡、受教育程度以及飲酒和吸煙記錄。同時(shí)收集患者的既往病史，如高血壓、糖尿病、高脂血癥以及卒中病等慢性疾病情況。在患者入院后的24h內(nèi)進(jìn)行生化檢查，包括測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）和β2M等。最后，在患者入院時(shí)進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分，并于發(fā)病后的第10～14天收集MMSE量表評(píng)分情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ｘ±ｓ）表示，組間比較用檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[（，）]表示，采用MannWhitney 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[（%）]表示，采用²檢驗(yàn)。通過二元Logistic回歸分析探討PSCI的影響因素。<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的一般資料比較

兩組患者性別、年齡、飲酒史、受教育時(shí)間、入院時(shí)NIHSS 評(píng)分、病變特點(diǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。與PSNCI組比較，PSCI組年齡較大，女性、不飲酒者、多發(fā)或者大面積梗死者占比較高，受教育程度較低（<0.05）。兩組患者其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表1。

2.2兩組患者的血液生化指標(biāo)比較

PSCI組患者的β2M水平、纖維蛋白原水平高于PSNCI組，而尿酸水平低于PSNCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。兩組患者其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表2。

2.3PSCI的危險(xiǎn)因素分析

以腦梗死患者是否發(fā)生認(rèn)知障礙為因變量（否=0，是=1），將兩組資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。經(jīng)過多因素Logistic回歸分析，高齡、患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分高、多發(fā)或者大面積梗死以及血清β2M水平升高均為PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而受教育程度則是PSCI的保護(hù)因素（<0.05），見表3。

3討論

PSCI與腦卒中患者的康復(fù)及預(yù)后密切相關(guān)，增加再住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，PSCI早期發(fā)病隱匿、不易識(shí)別，晚期病情難以逆轉(zhuǎn)，因此尋找價(jià)格低廉、易獲取、創(chuàng)傷性小的新的生物標(biāo)志物，可增加PSCI早期診斷敏感性及準(zhǔn)確性，改善患者治療預(yù)后。近年來，研究已經(jīng)揭示β2M與認(rèn)知障礙間的相關(guān)性，β2M濃度的升高可能會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響^[7]。然而，對(duì)β2M與PSCI間關(guān)系的研究仍相對(duì)較少。本研究目的是通過檢測(cè)血清β2M水平來探討其與PSCI的相關(guān)性。

本研究腦卒中后2周PSCI患病率為52.1%，由于國(guó)家、種族以及所采用診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，PSCI的患病率在不同國(guó)家間為20%～80%^[8]。本研究結(jié)果顯示從人口學(xué)的角度來看，年齡和低教育水平是PSCI的危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致^[9]。年齡不僅是腦卒中的危險(xiǎn)因素，而且是認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素。研究表明，PSCI的患病率在65歲后會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)^[10]，而教育水平會(huì)影響患者認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)^[11]。本研究入院時(shí)NIHSS評(píng)分升高是PSCI的危險(xiǎn)因素。入院時(shí)的NIHSS評(píng)分能夠精準(zhǔn)地反映出患者神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，評(píng)分越高，腦卒患者的神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，而這種早期的神經(jīng)功能缺損狀態(tài)，將直接對(duì)患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響^[12]。此外，PSCI與梗死病灶的體積和數(shù)量呈正相關(guān)。相較于小面積或單一病灶，大面積或多部位的病灶對(duì)腦組織的損害程度明顯加劇，進(jìn)而可能導(dǎo)致更高風(fēng)險(xiǎn)或更嚴(yán)重的認(rèn)知障礙。而這一發(fā)現(xiàn)與Schmidt等^[13]的研究結(jié)論一致。本研究在控制上述混雜因素后，血清β2M水平仍為腦卒中患者發(fā)生PSCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究中，相較于PSNCI組，PSCI組的血清β2M水平升高（=0.001），證實(shí)β2M是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（=2.626，95%：1.102～6.260，=0.029）。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，全身或局部注射外源性β2M對(duì)幼年小鼠的海馬依賴性認(rèn)知功能造成損害，進(jìn)一步證實(shí)β2M在認(rèn)知障礙中的負(fù)面作用^[14]。Huang等^[15]對(duì)臨床前期阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行廣泛的分析，揭示血漿β2M水平升高與臨床前期AD病理分期進(jìn)展間的關(guān)聯(lián)，且較高的血漿β2M水平與較差的認(rèn)知功能相關(guān)。在老年人群中，血漿β2M水平較高與輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生存在相關(guān)性^[16]。研究顯示，急性缺血性卒中患者血清β2M水平升高，并與3個(gè)月后不良預(yù)后呈正相關(guān)，這表明，β2M與卒中和認(rèn)知障礙間存在密切關(guān)系^[5，17]。β2M作為一種與炎癥相關(guān)的新型生物標(biāo)志物，是由活化的淋巴細(xì)胞釋放的一種低分子量蛋白，不僅受炎癥因子和各種炎癥細(xì)胞調(diào)控，還參與多種炎癥反應(yīng)通路^[18]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，大腦中動(dòng)脈閉塞后，大鼠腦組織中β2M、NLRP3和促炎因子水平明顯升高。β2M下調(diào)后，NLRP3和促炎因子水平明顯降低。細(xì)胞外游離β2M可能通過激活NLRP3炎性體和促進(jìn)炎癥因子的釋放，在缺血性卒中中發(fā)揮促炎分子的作用進(jìn)而影響認(rèn)知功能^[21]。Smith等^[22]發(fā)現(xiàn)靜脈或顱內(nèi)立體定向注射β2M可減少海馬中神經(jīng)干細(xì)胞和新生神經(jīng)元的數(shù)量從而損害小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。Chen等^[23]發(fā)現(xiàn)β2M可抑制海馬自噬通量，從而損害大鼠的認(rèn)知功能。β2M還可通過激活海馬神經(jīng)元信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生有一定程度的破壞作用^[24]。因此，β2M水平的升高可能通過影響海馬神經(jīng)從而進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

綜上所述，β2M水平升高與缺血性腦卒中后的認(rèn)知功能低下有關(guān)，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行β2M水平檢測(cè)有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)PSCI的早期發(fā)現(xiàn)。本研究有一定的局限性，首先，患者從單中心研究入組，樣本量小，可能存在選擇偏移。其次，入院后僅檢測(cè)1次血清β2M水平，未能對(duì)β2M進(jìn)行跟蹤隨訪了解其在疾病中的發(fā)展變化。這些有待將來進(jìn)行多中心研究并對(duì)指標(biāo)進(jìn)一步隨訪來完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–07）

（修回日期：2024–07–04）