circRNA在慢性粒細胞白血病作用的研究進展

【摘要】 環(huán)狀RNA（circRNA）是一類具有共價環(huán)結構的多功能非編碼RNA，它們在細胞內(nèi)發(fā)揮著多種生物學功能。慢性粒細胞白血?。–ML）是一種起源于造血干細胞和祖細胞的骨髓增殖性疾病。盡管目前對CML中circRNA的研究尚不全面，但已有證據(jù)顯示circRNA在CML的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。文章綜述了circRNA在CML中的作用，特別關注其在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥性中的作用，并探討了circRNA在CML診斷和預后評估中的潛力，旨在為研究人員提供關于circRNA在CML作用的研究進展，為未來的研究工作提供參考。

【關鍵詞】 環(huán)狀RNA；慢性粒細胞白血?。焕野彼峒っ敢种苿灰榴R替尼耐藥

Research progress on the role of circRNA in chronic myelogenous leukemia

SUN Xuan，JIANG Hui，CHANG Wei

（Puren Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology， Wuhan 430081， China）

Corresponding author： CHANG Wei， E-mail： cwei200408@163.com

【Abstract】 Circular RNAs （circRNA） are a class of multifunctional non-coding RNAs with a covalently ring structure， playing a variety of biological roles within cells. Chronic myelogenous leukemia （CML） is a myeloproliferative disorder originating from hematopoietic stem cells and progenitor cells. Although the current research on circRNA in CML is not yet comprehensive， evidence has shown that circRNA plays a significant role in the onset and progression of CML. This review summarizes the involvement of circRNA in CML， particularly focusing on its contribution to tyrosine kinase inhibitors （TKIs） resistance， and discusses the potential utility of circRNA for diagnosing and assessing prognosis in CML. The objective is to provide researchers with an up-to-date overview of the role of circRNA in CML and offer references for future research endeavors.

【Key words】 circRNA； Chronic myeloid leukemia； Tyrosine kinase inhibitors； Imatinib resistance

環(huán)狀RNA（circular RNA， circRNA）是一類具有多種功能的保守單鏈RNA，它們通過前體mRNA反向剪接從外顯子或內(nèi)含子序列衍生而來。與經(jīng)典線性RNA不同，circRNA具有共價閉合、連續(xù)穩(wěn)定的環(huán)［1］。circRNA可分為3種主要類型［2］，最常見的是外顯子circRNA，其次是內(nèi)含子circRNA和外顯子-內(nèi)含子circRNA。研究顯示，circRNA具有以下特征：①穩(wěn)定性，沒有5'帽和3'尾的circRNA閉環(huán)結構使它們RNA核酸外切酶消化具有抗性［3］；②特異性，circRNA具有細胞類型特異性和組織特異性表達模式［4］；③保守性，在哺乳動物中，circRNA可能比其他類型的RNA具有更高的序列保守性［5］。circRNA因其獨特的生命周期，包括它們的生物發(fā)生行為、構象、結合伴侶以及長期穩(wěn)定性，顯示出在細胞調(diào)節(jié)中的潛力，以及成為相關癌癥治療靶點的可能性［6］。

慢性粒細胞白血?。╟hronic myelogenous leuk-emia，CML）是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，約占白血病病例的15%［7］。它是一種由斷裂簇區(qū)-阿貝爾森白血病病毒同源基因1（breakpoint cluster region-abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1，BCR/ABL1）融合基因引起的骨髓增殖性腫瘤［8］，該融合基因?qū)е庐a(chǎn)生具有酪氨酸激酶活性的210 KD蛋白產(chǎn)物P210，進而引發(fā)造血干細胞的克隆擴增，最終導致CML的發(fā)生［9］。近年來，針對P210具有高度特異性的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKIs）的開發(fā)顯著改善了CML患者的預后。甲磺酸伊馬替尼作為第一代TKIs，以及隨后開發(fā)的第二代（達沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼）和第三代（普納替尼）TKIs的問世，極大地提高了CML患者的生存率，其中伊馬替尼通常是作為首選治療方案。盡管TKIs在治療CML方面取得了顯著成功，CML仍被認為是不可治愈的，TKIs的耐藥性問題仍然是CML治療中的一大挑戰(zhàn)。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，circRNA在CML的發(fā)生、發(fā)展和對TKIs的耐藥性中均扮演著關鍵角色。circRNA不僅在人體體液中表現(xiàn)出豐富性，而且通過細胞間通訊對腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生影響，顯示出作為癌癥生物標志物的巨大潛力。因此，深入研究circRNA在CML的分子機制以及相關靶點，對提高CML的治療效果和改善預后具有重要意義。

1 circRNA在CML發(fā)病中的作用

1.1 circRNA在CML發(fā)生與增殖中的作用

circRNA在幾種癌癥的豐度普遍下降［10-11］，這種現(xiàn)象可能與快速細胞分裂導致的稀釋有關。盡管如此，在含有癌癥相關染色體易位的細胞中，已鑒定出幾種致癌融合circRNA（fusion circRNA，F(xiàn)-circRNA）［12］。這些F-circRNA在癌細胞的增殖中發(fā)揮重要作用，但其潛在的分子機制仍不完全清楚。

BCR/ABL1融合基因在CML發(fā)生中起著至關重要的作用，其酪氨酸激酶活性不受調(diào)節(jié)是CML的主要發(fā)病機制之一。研究顯示，癌癥相關的染色體易位不僅會產(chǎn)生癌蛋白，還會產(chǎn)生與白血病發(fā)生相關的F-circRNA［13］，這些F-circRNA可以促進白血病細胞的增殖，并協(xié)同融合蛋白導致白血病的發(fā)生。早期研究從CML患者中鑒定出一種F-circRNA，并將其命名為circBA9.3，circBA9.3是一種有助于致癌轉化的融合circRNA，來源于BCR/ABL1融合基因，其上調(diào)會增加BCR/ABL1和c-ABL1的表達，從而增加CML的增殖并抑制細胞凋亡［14］。Tan等［15］的研究使用CML細胞系（K562和K562/G01）通過PCR和測序技術發(fā)現(xiàn)了一種新的F-circRNA，名為F-circBA1，F(xiàn)-circBA1的沉默通過誘導G2/M細胞周期停滯來抑制CML的進展，并且對細胞凋亡沒有明顯影響。F-circBA1通過海綿化miR-148b-3p，

發(fā)揮其對CDC25B表達的抑制作用，從而降低CDC25B的表達，并誘導細胞周期停滯在G2/M期［16］。Wang等［17］同樣針對BCR/ABL1融合基因產(chǎn)生circRNA進行研究卻發(fā)現(xiàn)，circBA1的過表達增加了G1期的細胞數(shù)量，同時減少了S期細胞的數(shù)量，提示circBA1可能誘導CML細胞周期停滯在G1期，然而，circBA1對CML細胞凋亡幾乎沒有影響。CRK樣原癌基因（CRK like proto-oncogene，CRKL）編碼的CRKL蛋白是一種致癌蛋白，已被確定為酪氨酸磷酸化的主要元素［18］。circCRKL是一種由CRKL第二外顯子反向剪接產(chǎn)生的circRNA，其顯著高表達能夠加速BCR/ABL1細胞增殖，包括伊馬替尼耐藥細胞系K562/G01。Wang等［19］的研究發(fā)現(xiàn)circCRKL通過誘導miR-877-5p調(diào)節(jié)BCR/ABL1表達從而加速癌細胞增殖。

上述研究表明，circRNA參與CML的發(fā)生及調(diào)節(jié)CML細胞增殖或凋亡，在CML的進展中可能發(fā)揮致癌或抗癌的雙重作用，然而其具體功能和作用機制有待進一步闡明。

1.2 circRNA在CML髓外浸潤中的作用

髓外浸潤是白血病原始細胞浸潤到骨髓以外區(qū)域的現(xiàn)象，與白血病較低的完全緩解率和不良預后密切相關，然而其機制尚不完全明確。髓外浸潤的常見部位是骨和骨膜、眼眶、淋巴結、皮膚和軟組織、睪丸、胃腸道和腹膜。在現(xiàn)有的研究中，關于肝脾腫大和淋巴結受累是否應被視為髓外浸潤仍存在爭議［20］。研究表明，基于circRNA/微小RNA（miRNA）/mRNA調(diào)控網(wǎng)絡，circRNA在髓外浸潤中的功能可能涉及細胞黏附、遷移、信號轉導和細胞間通訊。

脾臟白細胞浸潤是CML的標志，在一項研究中，研究者通過尾靜脈注射相同數(shù)量的穩(wěn)定表達F-circBA1 shRNA（F-circBA1-KD組）和shRNA（對照組）的K562/G01細胞到非肥胖型糖尿病重癥聯(lián)合免疫缺陷（non-obese diabetic severe combined immunodeficiency，NOD-SCID）小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)接受F-circBA1沉默處理的小鼠骨髓、脾臟和肝臟中的K562/G01細胞數(shù)量顯著低于對照組小鼠，此外，F(xiàn)-circBA1-KD組的肝臟、脾臟和骨髓中BCR/ABL1表達降低，流式細胞術分析顯示，F(xiàn)-circBA1-KD組小鼠外周血中綠色熒光蛋白表達細胞的百分比低于對照組，表明F-circBA1-KD抑制了小鼠K562/G01的增殖［15］。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)-circBA1的沉默可能減緩了CML在體內(nèi)的進展。然而，目前關于CML髓外浸潤的相關報道較少，且其具體機制尚未完善闡明，circRNA是否在CML的髓外浸潤中發(fā)揮作用，以及它們?nèi)绾斡绊懰柰饨櫟陌l(fā)生和發(fā)展，都需要進一步的研究來明確。

2 circRNA作為CML診斷和預后評估的生物標志物

circRNA在多種人類癌癥中失調(diào)，與腫瘤的發(fā)生、進展、耐藥性有關［21-22］。由于circRNA結構穩(wěn)定，并且在血液系統(tǒng)的全血、血小板和外泌體中廣泛表達［23-24］，因此有望作為CML診斷和預后評估的生物標志物。CML的發(fā)生通常是由BCR/ABL1融合基因的染色體易位引起的。circRNA通常位于基因的編碼區(qū)［25］，可能導致融合產(chǎn)生新的circRNA。事實上，由BCR/ABL1融合基因產(chǎn)生的circBA9.3和F-circBA1已被證明參與了CML的發(fā)生，同時它們的表達水平與BCR/ABL1 mRNA轉錄本的存在密切相關，特別是F-circBA1，在經(jīng)過RNase R酶處理后，其檢測的可靠性超過了BCR/ABL1轉錄本，這為F-circBA1作為CML的診斷生物標志物提供了科學依據(jù)。盡管如此，大多數(shù)參與CML的circRNA并非由經(jīng)典易位產(chǎn)生的，而是在CML的病理過程中表達失調(diào)。國內(nèi)的一項研究發(fā)現(xiàn)，CML患者中的hsa-circ-0017884表達與正常對照者相比明顯上調(diào)［26］，通過ROC曲線分析，hsa-circ-0017884能有效區(qū)分CML疾病組與對照組，表明其異常表達與CML的發(fā)生有關。因此，hsa-circ-0017884有潛力成為CML的診斷分子標志物。

TKIs的引入改變了CML的治療模式，顯著改善了CML患者的預后，在某些情況下，甚至有可能實現(xiàn)無復發(fā)緩解的目標。然而，少數(shù)患者治療失敗，并從慢性期進展為加速期甚至急變期，預后較差。因此，及時識別進展風險較高患者仍然是CML管理中的一個優(yōu)先事項。Lei等［27］的研究顯示，與健康對照組相比，CML患者外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和血清樣本中的circ-100053明顯上調(diào)。高表達的circ-100053與CML患者和伊馬替尼耐藥的不良結局相關，這表明circ-100053可能作為CML的一個生物標志物。此外，circHIPK3也在CML患者PBMC和血清中明顯上調(diào)［28］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，hsa-circ-0058493在對伊馬替尼無反應的CML患者PBMC中明顯過表達［29］。通過ROC曲線分析評估hsa-circ-0058493作為CML預后生物標志物的價值，結果表明PBMC中高水平hsa-circ-0058493與CML的不良預后相關。因此，PBMC中的hsa-circ-0058493不僅可以作為CML預后的穩(wěn)定生物標志物，還有可能成為伊馬替尼耐藥患者的治療靶點。

盡管已有研究證明了circRNA作為CML預后評估生物標志物的潛力，但尚未深入探討circRNA在CML不同臨床分期（慢性期、加速期、急變期）中的具體作用，大多數(shù)研究聚集于使用靶向藥伊馬替尼耐藥上，而對于第二代TKIs甚至第三代TKIs耐藥研究相對較少?？傊瑴蚀_預測CML患者的反應對于實現(xiàn)維持CML患者的主要治療目標至關重要。隨著技術的進步和數(shù)據(jù)的積累，我們對疾病轉化機制有了更深入的理解，并逐漸識別新的潛在生物標志物，這些生物標志物可能起源于高度增殖和遺傳不穩(wěn)定的CML細胞。研究的未來方向涉及將這些新出現(xiàn)的因素與已經(jīng)在疾病風險評估、反應監(jiān)測和治療決策中得到驗證的因素相結合，以優(yōu)化個體CML患者的管理。

3 circRNA在CML耐藥中的作用

3.1 CML應用TKIs產(chǎn)生耐藥機制

組成型活性BCR/ABL1融合基因通過高表達酪氨酸激酶活性蛋白促成CML的發(fā)生發(fā)展，已成為分子靶向治療成功應用的典范。在慢性期CML的一線治療中，伊馬替尼和3種第二代TKIs（博舒替尼、達沙替尼和尼洛替尼）均顯示出良好的生存結果，特別是第二代TKIs可能會產(chǎn)生更早的深層分子反應，從而縮短達到無治療緩解的時間［30］。然而TKIs的耐藥性問題仍然是CML治療中的主要臨床挑戰(zhàn)。目前已知的耐藥機制主要分為兩大類：BCR/ABL1依賴性耐藥和BCR/ABL1非依賴性耐藥。在BCR/ABL1依賴性耐藥機制中，BCR/ABL1的激酶結構域突變是導致耐藥的主要原因［31］。此外，BCR/ABL1過表達、擴增以及其他突變已被證明在TKIs耐藥性中發(fā)揮作用［32］。BCR/ABL1非依賴性機制則涉及增加基因組不穩(wěn)定性、修飾藥物轉運蛋白、改變骨髓微環(huán)境以及激活促進生存的信號通路［33-35］。盡管第三代TKIs普納替尼可改善BCR/ABL1依賴性耐藥（包括T315I突變）患者的預后，但仍有一部分患者可能存在或發(fā)展為BCR/ABL1非依賴性耐藥。因此，進一步闡明TKIs耐藥的分子機制，并探索新的生物標志物或治療靶點，對于改善CML患者的預后至關重要。

3.2 circRNA通過充當miRNA“海綿”參與BCR/ABL1

轉錄circRNA在調(diào)控基因表達和多種疾病中發(fā)揮重要的作用，特別是通過海綿吸附調(diào)節(jié)miRNA的功能來影響腫瘤細胞的遷移和侵襲速率［36］。由于其穩(wěn)定的共價鍵環(huán)狀結構，circRNA不會被miRNA降解。相反，它們通過螯合miRNA，阻止miRNA作用于下游靶標，從而控制miRNA調(diào)節(jié)的所有相同過程［37］。circRNA與編碼蛋白質(zhì)的mRNA競爭結合miRNA，形成circRNA-miRNA-mRNA軸，這是最常見的吸附方式之一。這種方式使得circRNA能夠間接調(diào)節(jié)mRNA的表達，參與多種疾病的發(fā)生。Lu等［38］的研究建立了circ-0080145/miR-203/ABL1和circ-0051886/miR-637/ABL1 2種信號通路，并發(fā)現(xiàn)circ-0080145和circ-0051886這2種circRNA在K562伊馬替尼抗性細胞中表達上調(diào)，它們通過靶向miRNA，調(diào)節(jié)ABL1轉錄，敲低這2種circRNA能夠抑制BCR/ABL1蛋白表達，而circRNA的過表達則會上調(diào)其表達，circ-0080145和circ-0051886的失調(diào)可能通過miR-203和miR-637的調(diào)節(jié)作用，影響ABL1的表達，進而導致CML中伊馬替尼耐藥性的發(fā)生。然而，另一項研究提出了不同的觀點，認為circ-0080145是通過miR-29b來調(diào)節(jié)BCR/ABL1的表達，而非miR-203［39］。miR-29b能夠靶向BCR/ABL1 mRNA轉錄本，并在促進細胞凋亡的同時減少增殖［40］。此外，miR-326也被證實是circ-0080145的靶標之一，circ-0080145通過調(diào)節(jié)miR-326/PPFIA1軸促進伊馬替尼耐藥［41］。

circRNA的功能非常復雜，它們可能作為競爭性內(nèi)源性RNA對抗多個miRNA，而每個miRNA又可能靶向多個mRNA轉錄本。因此，很難確定由失調(diào)的circRNA引起的CML治療耐藥性的確切機制，需要更深入的研究來闡明這些復雜分子間的相互作用。

3.3 circRNA通過介導自噬參與TKIs耐藥

自噬是真核細胞中的一種細胞分解代謝過程，它允許細胞在營養(yǎng)剝奪的條件下消化溶酶體內(nèi)有缺陷的細胞內(nèi)結構，對細胞穩(wěn)態(tài)和存活至關重要［42］。盡管第三代TKIs普納替尼能夠改善BCR/ABL1依賴性耐藥機制患者的預后，但一些患者可能會存在或發(fā)展為BCR/ABL1非依賴性耐藥。普納替尼耐藥的CML細胞可以通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的選擇性激活獲得BCR/ABL1非依賴性耐藥性，催化mTOR抑制劑能夠誘導自噬［43］，表明聯(lián)合使用mTOR和自噬抑制劑可能為靶向BCR/ABL1非依賴性耐藥機制提供一種有吸引力的治療策略。

啟動自噬的一個重要步驟是激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（UNC-51-like kinase 1，ULK1），ULK1與ATG13和FIP200形成復合物并驅(qū)動自噬體形成［44］，ULK1誘導的自噬激活信號可受miRNA調(diào)控。Cao等［45］的研究發(fā)現(xiàn)circ-0009910通過靶向miR-34a-5p來調(diào)節(jié)ULK1，miR-34a-5p的抑制挽救了circ-0009910敲除對K562/R細胞凋亡和自噬的影響。這些結果表明，circ-0009910通過靶向miR-34a-5p調(diào)節(jié)ULK1誘導的自噬，從而加速CML細胞中的伊馬替尼耐藥性出現(xiàn)，為伊馬替尼耐藥的CML提供了潛在的靶點。

此外，一種源自SIRT1基因的新型circRNA，即circSIRT1，被發(fā)現(xiàn)在CML中上調(diào)［46］。circSIRT1能直接與EIF4A3結合，并調(diào)節(jié)EIF4A3介導的ATG12轉錄，影響伊馬替尼耐藥性和自噬水平。鑒于circSIRT1在調(diào)節(jié)自噬和耐藥性中的潛在作用，它可能成為一個新的治療靶點，對于治療伊馬替尼耐藥的CML患者具有重要的臨床價值。

4 結語與展望

目前，靶向治療仍然是治療CML最有效的方法之一。隨著技術的快速發(fā)展，circRNA作為一種新型的非編碼RNA開辟了一個新的研究領域。越來越多的證據(jù)表明，circRNA可以廣泛調(diào)節(jié)人體生理和病理過程，在CML細胞的增殖、分化和進展，以及CML的早期診斷、預后評估、靶向治療耐藥性中發(fā)揮著重要作用，尤其在伊馬替尼或TKIs耐藥中。異常表達的circRNA通過激活或抑制隱含在CML耐藥中的分子通路，上調(diào)或下調(diào)轉運蛋白，調(diào)節(jié)BCR/ABL1表達來影響CML治療耐藥性。circRNA在CML耐藥中的作用已經(jīng)得到了初步探索，其有望作為生物標志物和治療靶點。

然而，目前我們對與CML疾病進展和TKIs耐藥相關的circRNA的整體動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡及其相關機制的了解還不夠深入，對circRNA在CML中作用還有待進一步研究。首先，circRNA的命名目前缺乏統(tǒng)一標準，導致研究人員之間交流存在障礙。建立一個全面的circRNA注釋數(shù)據(jù)庫，特別是包含組織特異性circRNA信息的數(shù)據(jù)庫，標準化circRNA的命名，有助于提高研究的清晰度和交流的效率。其次，雖然circRNA的表達水平已被證實與疾病狀態(tài)相關，但其作為診斷標志物的靈敏度和特異度還需要進一步驗證，探索將多種circRNA組合，或與傳統(tǒng)診斷生物標志物結合使用，可能會提高診斷價值。最后，盡管目前關于circRNA在CML中的研究大多集中在其作為miRNA海綿的功能上，但這一作用機制仍有待進一步研究，同時，circRNA可能還具有其他未被發(fā)現(xiàn)的作用模式，值得我們進一步探索。

綜上所述，circRNA作為CML研究中的一個新興領域，其潛力巨大，但需要更多的研究來闡明其在疾病中的具體作用和機制，未來研究需要利用數(shù)據(jù)驅(qū)動算法、單細胞測序、微陣列技術等快速發(fā)展的工具，擴大樣本量和類型，尋找更具代表性的circRNA作為生物標志物，以便更好地應用于CML的診斷、治療及預后評價。

參 考 文 獻

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（責任編輯：鄭巧蘭）