反復(fù)種植失敗與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因比較

【摘要】 目的 了解反復(fù)種植失?。≧IF）和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RPL）患者的病因差異。方法 選擇2018年6月至2021年6月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心就診的315例RIF患者和376例RPL患者為研究對(duì)象，進(jìn)行一般資料及病因資料收集，比較其一般資料及病因構(gòu)成差異。并采用多因素回歸分析這兩種疾病病因的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。結(jié)果 RIF患者慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮內(nèi)膜息肉、卵巢儲(chǔ)備功能減退病因比例均高于RPL患者，RIF患者不明原因病因比例低于RPL患者（P均< 0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，RIF患者中病因?yàn)槁宰訉m內(nèi)膜炎（OR=3.044，95% CI 1.849～5.011，P < 0.001）、子宮內(nèi)膜息肉（OR=3.769，95%CI 1.670～8.510，P < 0.001）、子宮內(nèi)膜異位癥（OR=3.812，95%CI 2.131～6.819，P < 0.001）、卵巢儲(chǔ)備功能減退（OR=2.175，95% CI 1.285～3.683，P = 0.004）比RPL患者更為多見，RIF患者中抗米勒管激素水平低（OR=0.917，95%CI 0.864～0.973，P = 0.004）的情況也較RPL患者多見。結(jié)論 慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、抗米勒管激素水平下降及卵巢儲(chǔ)備功能減退等現(xiàn)象，在RIF患者中更為普遍，后續(xù)人工輔助生殖的工作實(shí)踐中臨床醫(yī)師應(yīng)強(qiáng)化對(duì)上述病變的篩查和監(jiān)測(cè)。

【關(guān)鍵詞】 反復(fù)種植失??；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；病因；慢性子宮內(nèi)膜炎；子宮內(nèi)膜息肉；子宮內(nèi)膜異位癥；抗米勒管激素

Comparison of the etiological composition between recurrent implantation failure and

recurrent pregnancy loss

HU Yifang1，2， YANG Yuxin1，3， WANG Can1，3， ZHONG Xue1，3， LIANG Yulian1，3， LONG Shuchen1，3， CHEN Xueer1，3， YE Yujin1，3， WANG Qiong1，3

（1.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China； 2.Fuzhou Maternal and Child Health Care Hospital of Jiangxi Province （the Second People’ s Hospital of Fuzhou City of Jiangxi Province）， Fuzhou 344000， China；

3.Guangdong Reproductive Medicine Laboratory and Guangdong Obstetrics and Gynecology Clinical Research Center，

Guangzhou 510080， China）

Corresponding author： WANG Qiong， E-mail： wqiong@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Objective To explore the differences of etiology of recurrent implantation failure （RIF） and recurrent pregnancy loss （RPL）. Methods Patients with RIF （n = 315） and patients with RPL （n = 376） admitted to the Reproductive Center of the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from June 2018 to June 2021 were included. General and etiological data were collected to compare the differences in baseline data and etiological composition. Relative risk factors of the etiology of these two conditions were identified by multivariate regression analysis. Results Univariate analysis showed a significantly higher proportion of chronic endometritis， endometrial polyps， endometriosis， endometriosis complicated with polyps， diminished ovarian reserve and a significantly lower proportion of unexplained cause in the RIF group than in the RPL group （all P <0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that the incidence of chronic endometritis （OR=3.044， 95%CI 1.849-5.011， P < 0.001）， endometrial polyps （OR=3.769， 95%CI 1.670-8.510， P < 0.001）， endometriosis （OR=3.812， 95%CI 2.131-6.819， P < 0.001） and diminished ovarian reserve （OR=2.175， 95%CI 1.285-3.683， P = 0.004） in the RIF group was significantly higher than that in the RPL group. The proportion of patients with lower anti-Mullerian hormone levels （OR=0.917， 95%CI 0.864-0.973， P = 0.004） in the RIF group was higher compared with that in the RPL group. Conclusion Chronic endometritis， endometrial polyps， endometriosis， decreased anti-Mullerian hormone level and diminished ovarian reserve are more common in RIF patients， and the screening and monitoring of the above lesions should be strengthened in the subsequent practice of assisted reproduction.

【Key words】 Recurrent implantation failure； Recurrent pregnancy loss； Etiology； Chronic endometritis； Endometrial polyps； Endometriosis； Anti-Müllerian hormone

妊娠是一個(gè)復(fù)雜而協(xié)調(diào)的生理過程。當(dāng)中胚胎著床經(jīng)歷定位、黏附和侵入三個(gè)步驟，其中一個(gè)步驟出現(xiàn)問題均可能導(dǎo)致著床失敗；若著床成功，胚胎將繼續(xù)發(fā)育，依次出現(xiàn)妊娠囊、卵黃囊和胚芽，任何干擾該過程的因素均可能導(dǎo)致流產(chǎn)。目前進(jìn)行輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療的患者數(shù)量逐漸增加，部分患者在進(jìn)行了多次優(yōu)質(zhì)胚胎移植后仍無法獲得臨床妊娠，稱為反復(fù)種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF），在行體外受精/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射治療的患者中，RIF的發(fā)生率可達(dá)5%～10%［1］。2018年發(fā)表的《胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識(shí)》將RIF定義為經(jīng)歷3次及以上胚胎移植，或移植不少于4～6枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或3枚優(yōu)質(zhì)囊胚而未獲得臨床妊娠［2］。2023年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)推薦如采用以下治療仍未能實(shí)現(xiàn)臨床妊娠即可診斷RIF：經(jīng)歷2次及以上取卵周期，35歲以下3次移植，35～39歲4次移植，40歲及以上患者6次移植；40歲以下移植整倍體胚胎1個(gè)，40歲及以上移植2個(gè)以上的整倍體胚胎［3］。另外，2023年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)指南將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent pregnancy loss， RPL）定義為連續(xù)發(fā)生2次及以上妊娠24周前的胎兒丟失［4］?！蹲匀涣鳟a(chǎn)中國專家共識(shí)（2020年版）》將RPL定義為在連續(xù)發(fā)生2次及以上，在妊娠28周前的胎兒丟失，其中包括生化妊娠［5］。由于臨床上觀察到RIF的病因與RPL的病因具有高度一致性，如單角子宮畸形患者的種植率下降并且流產(chǎn)率增加，故目前不少臨床醫(yī)師對(duì)RIF患者選擇與RPL患者相同的病因篩查項(xiàng)目。但是，種植失敗和流產(chǎn)是胚胎在不同發(fā)育階段發(fā)生的發(fā)育停滯，因此導(dǎo)致RIF與RPL的病因很可能是存在差異的。目前國內(nèi)對(duì)RIF與RPL的病因差異研究甚少，本研究將了解RIF與RPL的病因及相關(guān)因素是否存在差異，并且探索2種疾病的高危因素，以期了解兩種疾病在臨床診治中的側(cè)重點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年6月至2021年6月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖中心確診為RIF或RPL的患者為研究對(duì)象。RIF的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2023年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)［3］；②有詳細(xì)的病史記錄，包括一般情況、婚育史、流產(chǎn)情況、手術(shù)史等；③有RIF的病因檢查結(jié)果。RPL的診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)：①自然受孕或采用ART后發(fā)生連續(xù)2次及以上的生化妊娠或24周及以內(nèi)的自然流產(chǎn)（由經(jīng)陰道盆腔超聲檢查或病理活組織檢查確診）［4-5］；②有詳細(xì)的病史記錄，包括一般情況、婚育史、流產(chǎn)情況、手術(shù)史等；③有RPL的病因檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①RPL患者合并RIF患者；②病因檢查結(jié)果不全的患者，如無宮腔鏡或三維超聲檢查報(bào)告者；③RIF病因?yàn)闊o優(yōu)質(zhì)胚胎的患者。本研究已經(jīng)獲得患者的知情同意，并經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：倫審臨〔2023〕309號(hào)）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集

記錄患者一般資料：年齡、身高、體質(zhì)量、月經(jīng)周期，婚育史、妊娠丟失史（包括既往自然流產(chǎn)情況及胚胎染色體檢查結(jié)果、既往體外受精與胚胎移植情況）、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病等既往史、手術(shù)史、家族遺傳病史等。

1.2.2 患者病因檢查結(jié)果資料收集

1）夫妻雙方染色體核型分析。夫妻任意一方存在染色體異常即歸為親代染色體異常病因。

2）超聲（三維）檢查結(jié)果、宮腔鏡手術(shù)記錄以及術(shù)后病理報(bào)告。了解患者是否存在黏膜下子宮肌瘤、先天性子宮畸形（包括單角子宮、弓形子宮、子宮縱隔等）、慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉及宮腔粘連等疾病。其中黏膜下子宮肌瘤定義為肌瘤向?qū)m腔方向生長，突出于子宮腔，表面僅由子宮內(nèi)膜覆蓋；先天性子宮畸形定義為胚胎發(fā)育過程中雙側(cè)副中腎管在各種因素作用下發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)發(fā)育異常、融合異常、發(fā)育不全或發(fā)育停滯而導(dǎo)致的各種子宮畸形；慢性子宮內(nèi)膜炎定義為子宮內(nèi)膜免疫組織化學(xué)染色CD138陽性細(xì)胞數(shù)≥5個(gè)/高倍視野（本研究同時(shí)記錄CD138陽性細(xì)胞數(shù)）；子宮內(nèi)膜息肉定義為局部子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)過度生長，被覆上皮并突出于周圍子宮內(nèi)膜；宮腔粘連定義為由多種原因引起子宮內(nèi)膜基底層損傷，導(dǎo)致子宮腔、子宮峽部、宮頸管的相互粘連甚至閉塞；子宮內(nèi)膜異位癥定義為子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)生長在子宮腔以外的不同部位。

3）內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)檢查結(jié)果。相關(guān)指標(biāo)包括雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、促甲狀腺激素（thyearoid stimulating hormone，TSH）、游離甲狀腺素（free thyearoxine，F(xiàn)T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）水平。同時(shí)篩查患者有無內(nèi)分泌和代謝異常疾病，其中甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)（TSH水平降低，F(xiàn)T4水平升高）、甲狀腺功能減退（TSH水平升高，F(xiàn)T4水平減低）、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（TSH水平<

0.34 mU/L）及亞臨床甲狀腺功能減退（TSH水平>

5 mU/L）；多囊卵巢綜合征采用鹿特丹會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)；糖耐量異常指FPG濃度<7.0 mmol/L、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h后血糖濃度7.8～11.0 mmol/L；高PRL血癥指外周血PRL水平持續(xù)高于30 U/L；卵巢儲(chǔ)備功能減退指AMH質(zhì)量濃度<1.1 μg/L，兩側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)（antral follicle counting，AFC）<5～7枚。

4）自身免疫性抗體檢查結(jié)果。相關(guān)指標(biāo)包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體及狼瘡抗凝物?？贵w陽性患者均轉(zhuǎn)診至中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，由風(fēng)濕免疫科按相應(yīng)自身免疫疾病的名稱診斷后計(jì)入自身免疫疾病的病因。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0和SAS 9.2分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)，當(dāng)期望頻數(shù)小于5的格子較多時(shí)，組間比較采用Fisher確切概率法。計(jì)量資料使用Shapiro-Wilk方法驗(yàn)證是否呈正態(tài)分布，若為正態(tài)分布，用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若為非正態(tài)分布，則以M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。為探究RIF與RPL病因的差異，納入有臨床意義的因素，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、AMH、月經(jīng)周期以及在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病因，將病因及相關(guān)因素賦值為1（有）與0（無），采用逐步回歸法，建立多因素二元Logistic回歸方程，計(jì)算比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。雙側(cè)P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RIF組患者與RPL組患者的一般資料

本研究共納入315例RIF患者和376例RPL患者。其中RIF組患者年齡為（35.30±4.60）歲，RPL組患者年齡為（35.00±4.48）歲；RIF組患者年齡分布較RPL患者更集中于35歲及以上年齡段（P < 0.05）。與RPL組患者比較，RIF組患者的AMH水平較低、E2水平較高、月經(jīng)周期較短（P均< 0.05），2組體質(zhì)量指數(shù)、其他基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平及有腹腔鏡手術(shù)史者比例比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。見表1。

2.2 RIF組患者與RPL組患者病因構(gòu)成分布

RIF組中23例存在親代染色體異常，其中女性染色體異常11例、男性染色體異常12例，無夫妻雙方染色體均異常者；RPL組中24例存在親代染色體異常，其中女性染色體異常18例，男性染色體異常6例，無夫妻雙方染色體均異常者。2組親代染色體異常病因比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。RIF組中176例（55.9%）存在解剖結(jié)構(gòu)異?；驄D科疾病，RPL組中109例（28.9%）存在解剖異?；驄D科疾病，組間慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥病因比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。RIF組中35例（11.1%） 存在內(nèi)分泌異常，RPL組中56例（14.9%）存在內(nèi)分泌異常，組間各內(nèi)分泌病因比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。RIF組中11例存在自身免疫性疾病，均為未分化結(jié)締組織病，RPL組中20例存在自身免疫性疾病，其中未分化結(jié)締組織病12例，抗磷脂抗體綜合征5例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2例，舍格倫綜合征1例。2組自身免疫性疾病病因比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與RPL組相比，RIF組卵巢儲(chǔ)備功能減退、子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮內(nèi)膜息肉病因比例較高、不明原因病因比例均較低（P均< 0.05）。見表2。

2.3 RIF組患者與RPL組患者病因的多因素分析

以RIF和RPL作為因變量（RIF =1，RPL=0），將年齡、體質(zhì)量指數(shù)、AMH、E2、月經(jīng)周期以及病因分布比例中組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病因作為自變量，其中年齡、AMH、E2、體質(zhì)量指數(shù)以及月經(jīng)周期為連續(xù)變量，病因均為二分類變量，有賦值為1，無賦值為0，采用逐步回歸法，建立多因素二元Logistic回歸方程。結(jié)果顯示，與RPL患者相比，慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢儲(chǔ)備功能減退和AMH水平降低在RIF患者中較多見（P均< 0.05）。見表3。

3 討 論

RIF與RPL病因高度重疊交叉，主要包括親代染色體異常、先天性子宮結(jié)構(gòu)異常、獲得性解剖異常、免疫因素及內(nèi)分泌因素等，所以病因差異往往被混淆。這2種疾病均病因復(fù)雜而且治療棘手，在近年受到較多關(guān)注。目前筆者尚未查及RIF與RPL病因差異的文獻(xiàn)報(bào)道，而病因構(gòu)成是疾病治療的關(guān)鍵所在。因此，本研究采用最新歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)的RIF診斷共識(shí)，分析RIF及RPL的相關(guān)病因差異。研究結(jié)果顯示，與RPL患者相比，慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢儲(chǔ)備功能減退和AMH水平降低在RIF患者中更為多見。

慢性子宮內(nèi)膜炎是指局限于子宮內(nèi)膜的慢性炎癥，目前臨床上常將免疫組織化學(xué)染色陽性細(xì)胞數(shù)≥5個(gè)/高倍視野作為慢性子宮內(nèi)膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。文獻(xiàn)報(bào)道慢性子宮內(nèi)膜炎在一般人群中的發(fā)生率為2.8%～44.0%，在RPL患者中的發(fā)生率為8.9%～56.0%，在RIF患者中的發(fā)生率為14.0%～57.6%［6-7］。本研究顯示，RIF患者的慢性子宮內(nèi)膜炎病因比例高于RPL患者（17.8% vs. 7.4%），RIF患者以慢性子宮內(nèi)膜炎為病因的概率為RPL患者的3.044（95%CI 1.849～5.011）倍。胚胎植入過程包括胚胎定位、黏附和侵入等階段。胚胎植入成功與否取決于三大條件：胚胎的質(zhì)量、子宮的完整性和子宮內(nèi)膜的容受性［8］。胚胎植入成功后，胚層分化，胚體形成，胚胎進(jìn)一步發(fā)育。研究者發(fā)現(xiàn)，相比于未患慢性子宮內(nèi)膜炎的不孕患者，患有慢性子宮內(nèi)膜炎的不孕患者分泌晚期子宮內(nèi)膜中CD56+CD16-子宮自然殺傷細(xì)胞的比例降低而CD3+T細(xì)胞比例升高［9］。RIF或RPL合并子宮內(nèi)膜炎患者的分泌中期子宮內(nèi)膜CD68+巨噬細(xì)胞、CD83+成熟樹突細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞數(shù)量均多于非子宮內(nèi)膜炎患者［10］。Kitaya等［11］發(fā)現(xiàn)，RIF合并慢性子宮內(nèi)膜炎患者子宮內(nèi)膜IgM、IgA和IgG的表達(dá)水平升高，IgG2的表達(dá)水平高于其他亞類。以上研究結(jié)果說明，慢性子宮內(nèi)膜炎可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜免疫狀態(tài)改變。有學(xué)者比較了非慢性子宮內(nèi)膜炎人群與慢性子宮內(nèi)膜炎患者的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)后蛻膜標(biāo)志物表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)慢性子宮內(nèi)膜炎患者的PRL、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 1的表達(dá)減少，提示慢性子宮內(nèi)膜炎患者子宮內(nèi)膜蛻膜化受損［9， 12］。此外，慢性子宮內(nèi)膜炎可影響子宮內(nèi)膜收縮模式，慢性子宮內(nèi)膜炎患者相比于正常婦女在黃體中期出現(xiàn)了不必要的收縮，影響胚胎植入［13］。因此，慢性子宮內(nèi)膜炎可能通過改變子宮內(nèi)膜免疫狀態(tài)、改變子宮內(nèi)膜容受性及影響子宮內(nèi)膜收縮，進(jìn)而影響胚胎植入或早期胚胎發(fā)育過程。

本研究中，RIF組與RPL組的CD138陽性細(xì)胞數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即兩者的子宮內(nèi)膜炎嚴(yán)重程度相近。目前尚無有關(guān)RIF與RPL患者患慢性子宮內(nèi)膜炎嚴(yán)重程度的研究報(bào)道。Rimmer等［14］對(duì)CD138陽性細(xì)胞數(shù)分級(jí)，發(fā)現(xiàn)相比于非慢性子宮內(nèi)膜炎患者，CD138陽性細(xì)胞數(shù)≥16個(gè)/高倍視野的RIF或RPL的慢性子宮內(nèi)膜炎患者妊娠后再次發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)更高（RR=10.0，95% CI 2.78～36.02）。因此，根據(jù)本研究結(jié)果推測(cè)，RIF患者因慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)生流產(chǎn)的概率可能高于RPL患者，但是炎癥程度差異不大。

子宮內(nèi)膜息肉在不孕癥女性中的發(fā)生率為6%～32%，在RIF患者中的發(fā)生率為16.7%［15］，在RPL患者中的發(fā)生率為1%～6%［16］。研究顯示，子宮內(nèi)膜息肉患者體內(nèi)雌激素、孕激素受體表達(dá)異常導(dǎo)致局部內(nèi)膜過度增生［17］、子宮內(nèi)膜息肉組織中內(nèi)膜容受性關(guān)鍵基因HOXA10和HOXA11的mRNA相對(duì)表達(dá)量下降［18］、內(nèi)膜中代謝物肌酸表達(dá)下降、乳酸表達(dá)升高［19］等是導(dǎo)致胚胎種植受阻的機(jī)制。本研究顯示，相比于RPL患者，子宮內(nèi)膜息肉病因在RIF患者中更為常見（7.3% vs. 2.4%），RIF患者中以子宮內(nèi)膜息肉為病因的概率為RPL患者的3.769（95%CI 1.670～8.510）倍，提示子宮內(nèi)膜息肉可能對(duì)著床過程影響更大。有研究者報(bào)道，在不孕患者中子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮內(nèi)膜息肉的檢出率可達(dá)46.7%［20］。本研究也顯示，在RIF患者中子宮內(nèi)膜異位癥病因較在RPL患者中多見（14.9% vs. 4.8%），RIF中以子宮內(nèi)膜異位癥為病因的概率為RPL患者的3.812（95%CI 2.131～6.819）倍，而子宮內(nèi)膜異位癥合并子宮內(nèi)膜息肉病因在RIF患者中比例也較在RPL患者中高（2.2% vs. 0.3%）。子宮內(nèi)膜異位癥被認(rèn)為是RIF潛在未被診斷的病因［3］，而子宮內(nèi)膜異位癥與RPL的關(guān)系尚不明確［21］。有學(xué)者報(bào)道，在ART中，子宮內(nèi)膜異位癥患者每個(gè)周期和每次移植的妊娠率和著床率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低（與接受體外受精的輸卵管性不孕婦女對(duì)照組相比）［22］。Borges等［23］觀察到子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量下降，氧化應(yīng)激及免疫調(diào)節(jié)紊亂可能是導(dǎo)致其卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量下降的原因［24］。

卵巢儲(chǔ)備功能減退指由于卵母細(xì)胞的質(zhì)量下降或數(shù)量減少導(dǎo)致生育能力下降，臨床上常用AMH<1.1 ng/mL或兩側(cè)卵巢AFC<5～7枚診斷［25］。卵巢儲(chǔ)備功能減退在人群中發(fā)生率約為10%～35%，其發(fā)生可能與年齡、遺傳因素、生殖道手術(shù)史、免疫因素、環(huán)境因素及社會(huì)心理因素等有關(guān)［26-28］。筆者團(tuán)隊(duì)及其他學(xué)者研究均發(fā)現(xiàn)，RPL患者卵巢儲(chǔ)備功能減退現(xiàn)象增加［28-29］。Bunnewell等［30］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，相比于非RPL患者，RPL患者卵巢儲(chǔ)備功能減退發(fā)生率更高；不明原因RPL患者卵巢儲(chǔ)備功能減退檢出率高于明確病因RPL患者，以上均提示卵巢儲(chǔ)備功能減退與RPL有密切關(guān)系。本研究首次發(fā)現(xiàn)，RIF患者卵巢儲(chǔ)備功能減退病因比例高于RPL患者（15.2% vs. 6.9%），RIF患者出現(xiàn)卵巢儲(chǔ)備功能減退的概率為RPL患者的2.175（95%CI 1.285～3.683）倍，同時(shí)RIF患者出現(xiàn)AMH水平降低的情況更普遍。卵巢儲(chǔ)備功能減退與RIF的關(guān)系應(yīng)該引起關(guān)注，并應(yīng)行進(jìn)一步研究明確。

本次研究的不足之處在于，研究對(duì)象均來自就診于中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心的患者，納入樣本量仍然有限，對(duì)于合并多種疾病患者的情況仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。其次，胚胎染色體異常是RPL患者發(fā)生流產(chǎn)的常見原因，而RPL患者反復(fù)胚胎染色體異常的發(fā)生率尚未有研究報(bào)道，同時(shí)因RIF疾病本身特性及排除RIF病因?yàn)闊o優(yōu)質(zhì)胚胎的患者，未納入胚胎染色體異常作為病因進(jìn)行分析，未來的研究將重點(diǎn)關(guān)注RIF和RPL患者子宮內(nèi)膜炎癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢儲(chǔ)備功能減退致病機(jī)制的異同。

綜上所述，慢性子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢儲(chǔ)備功能減退、AMH水平降低等現(xiàn)象，在RIF患者中更為普遍。因此，對(duì)RIF患者建議常規(guī)行子宮內(nèi)膜炎癥、子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥及卵巢儲(chǔ)備功能篩查，主診醫(yī)師在診治過程中可根據(jù)患者年齡、卵巢功能、子宮相關(guān)疾病等情況綜合判斷且有相應(yīng)側(cè)重地進(jìn)行個(gè)性化診療。

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（責(zé)任編輯：林燕薇）