利用冷凍干燥法制備四烯雌酮固體分散體

摘 要： 本研究旨在制備四烯雌酮（altrenogest， ALT）固體分散體，提高四烯雌酮的溶解度及其生物利用度，為其在實際生產(chǎn)中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。以聚乙烯吡洛烷酮K30（polyvinyl pyrrolidone k30，PVPK30）為藥物載體，叔丁醇為凍干溶劑，冷凍干燥法制備四烯雌酮固體分散體。以固體分散體體外溶出度為評價指標(biāo)對所得ALT固體分散體的質(zhì)量進行評估，采用 X射線衍射法（X-ray diffraction， XRD）、同步熱分析法（simultaneous thermal analysis， TG-DSC）、傅里葉紅外光譜法（Fourier transform infrared spectroscopy， FT-IR）、掃描電鏡法（scanning electron microscopy，SEM）等方法來描繪其特性，并研究其在體外的溶出規(guī)律。結(jié)果顯示，四烯雌酮固體分散體最優(yōu)制備工藝為藥載比1∶8，叔丁醇濃度為50%，超聲時間80 min。固體分散體在pH為7.4的PBS緩沖液中的平衡溶解度為原料藥的5.91倍，1∶8混合物的3.65倍，固體分散體6 h體外累積溶出率為89.09%，ALT原料藥和物理混合物的累積溶出率為32.94%、28.93%。綜上所述，此方法制備的固體分散體能夠有效提高四烯雌酮原料藥的溶解度。

關(guān)鍵詞： 四烯雌酮；冷凍干燥法；固體分散體；溶解度

中圖分類號： S859.79

文獻標(biāo)志碼：A 文章編號： 0366-6964（2024）09-4131-10

Preparation of Altrenogest Solid Dispersions by Freeze-drying

ZHU" Zhenzhen， LIU" Dahu， YANG" Sheng*

（Tianjin Key Laboratory of Agricultural Animal Breeding and Healthy Husbandry，

College of Animal Science and Veterinary Medicine，Tianjin Agricultural University，

Tianjin 300392， China）

Abstract：" The aim of this study was to prepare altrenogest （ALT） solid dispersion， improve the solubility and bioavailability of altrenogest， and provide a reference for its application in actual production. ALT solid dispersion was prepared by freeze-drying method with polyvinyl pyrrolidone k30 （PVPK30） as the drug carrier and tert-butanol as the lyophilized solvent. X-ray diffraction （XRD）， simultaneous thermal analysis （TG-DSC）， Fourier transform infrared spectroscopy （FT-IR）， scanning electron microscopy （SEM） and other methods were used to characterize the properties. The results showed that the optimal preparation process of tetraene estrone solid dispersion was as follows： drug loading ratio of 1∶8， tert-butanol concentration of 50%， and ultrasonic time of 60 min. The equilibrium solubility of the solid dispersion in pH 5.0 buffer was 5.91 times that of the active pharmaceutical ingredient （API）， 3.65 times that of the 1∶8 mixture， the cumulative dissolution rate of the solid dispersion in vitro for 6 h was 89.09%， and the cumulative dissolution rates of the ALT active ingredient and the physical mixture were 32.94% and 28.93%. In summary， the solid dispersion prepared by this method can effectively improve the solubility of altrenogest API.

Key words： ALT; freeze-drying method; solid dispersions; solubility

*Corresponding author：" YANG Sheng， E-mail： tjys911@163.com

四烯雌酮（altrenogest，ALT），別名烯丙孕素，是人工合成的甾體類黃體酮，在光照下不穩(wěn)定，且對溫度較為敏感［1］，主要用于后備母豬和母象以及和母馬、獵豹及河豚等的孕激素調(diào)節(jié)和妊娠維持［2-6］，在母豬的同期發(fā)情中使用較為廣泛。四烯雌酮的作用原理類似于孕酮，它能通過與位于下丘腦及垂體的孕酮受體結(jié)合來實現(xiàn)其反向調(diào)控功能，從而阻止卵泡的發(fā)育和發(fā)情。當(dāng)藥物使用完畢后，大腦垂體會重新開始釋放促性腺激素，進而推動卵子成熟并引發(fā)生育行為。如同許多甾類化合物一樣，四烯雌酮也具備良好的脂質(zhì)親和力，然而它的水中溶解能力相對較低，因此生物利用度不高。

國內(nèi)外關(guān)于提高難溶性藥物溶解度及其生物利用度研制出的劑型有內(nèi)服溶液、脂質(zhì)體、聚合物膠束、固體分散體、微球、包合物等［7-11］。

作為一種藥物的中間體， 固體分散體可以通過改變藥物的晶體狀態(tài)以提升低溶解率藥物的溶解性能和提高其生物利用度， 能夠延緩或加速藥物釋放、強化藥物穩(wěn)定性和實現(xiàn)對液態(tài)藥物的固態(tài)轉(zhuǎn)化等［12-16］，已被廣泛用于多種藥物增溶。固體分散體制備方法有靜電紡絲法、超臨界流體法及噴霧冷凍干燥技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)等［17-19］。張雨晴等［20］利用反溶劑共沉淀法制備氟苯尼考固體分散體，氟苯尼考在肉雞體內(nèi)的生物利用度提高約30%。Kamal等［21］以甜菜堿為載體制備姜黃素固體分散體， 固體分散體在細(xì)胞中的溶解度以及其藥物協(xié)同作用均明顯優(yōu)于姜黃素原藥及其混合物。冷凍干燥法是溶劑法制備固體分散體的方法之一，其操作是將藥物與載體共同溶解在溶劑中，然后將溶液在液氮或者超低溫冰箱中進行預(yù)凍并使用凍干機凍干得到固體分散體。該方法制備的固體分散體不易發(fā)生相分離，較為穩(wěn)定，通常適用于熱不穩(wěn)定的藥物。四烯雌酮水溶性差，且對光和熱敏感，因此，本研究采用溶劑法冷凍干燥技術(shù)制備四烯雌酮固體分散體，從而提高四烯雌酮的溶解度，為四烯雌酮在實際生產(chǎn)中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

四烯雌酮（純度99%，浙江三生藥業(yè)有限公司）；叔丁醇（純度≥99.0%，上海麥克林科技有限公司）；無水乙醇（純度≥99.5%，天津化學(xué)試劑有限公司）；PVPK30（平均分子量45 000～58 000， 上海源葉生物有限公司）；PBS緩沖液（pH7.0～7.4，北京索萊寶科技有限公司）。

1.2 試驗設(shè)備

Newclassic MF分析天平（梅特勒-托利多儀器有限公司，中國）；KQ-500B超聲清洗機（昆山市超聲儀器有限公司）；NanoDropOne超微量分光光度計、Thermo Nicolet IS5傅里葉變換紅外吸收光譜儀（賽默飛世爾科技公司）；Coolsafe 100-9pro冷凍干燥機（丹麥 Labogene公司）；DF-101S集熱式恒溫磁攪拌器（上海予申儀器有限公司）；MDF-682超低溫冰箱（松下冷鏈（大連）有限公司）；MIX-2500迷你混合儀（杭州佑寧儀器有限公司）；SPH-211B恒溫?fù)u床（上海世平實驗設(shè)備有限公司）；耐馳STA449-F3綜合熱分析儀（德國耐馳儀器制造有限公司杭）；蔡司sigma300掃描電子顯微鏡（德國蔡司公司）；Smartlab SE全自動多功能X衍射儀（日本理學(xué)株式會社）（賽默飛世爾科技公司）。

1.3 四烯雌酮固體分散體的制備

將8 g PVPK30溶解于適量50%叔丁醇水溶液，PVPK30完全溶解后加入1 g的ALT原藥超聲80 min，過0.45 μm微孔濾膜，將混合溶液分裝至一次性培養(yǎng)皿，外包錫紙避光，放入-80 ℃超低溫冰箱預(yù)凍24 h，使用冷凍干燥機凍干24 h，得到固體分散體，研磨過80目篩，置于4 ℃冰箱備用。

1.4 物理混合物的制備

精密稱取1 g ALT原藥以及其8 g的PVPK30和ALT原料藥置于研缽充分研磨使其混合均勻，過80目篩，4 ℃冰箱備用。

1.5 固體分散體的表征

1.5.1 同步熱分析法（TG-DSC）

以空鋁坩堝為參比，ALT原藥、PVPK30、ALT與PVPK30混合物、固體分散體各樣品10 mg，使各樣品在N2氣氛下以10 ℃·min-1的升溫速度進行測試，溫度為30～600 ℃。

1.5.2 X射線衍射法（XRD）

分別取20 mg左右的ALT原藥和PVPK30、ALT與PVPK30混合物以及制備的ALT固體分散體進行X射線衍射分析。試驗條件為CuKα輻射，管電壓40 kV，管電流30 mA，2θ掃描5～60°，步長為0.02°，掃描速度2°·min-1。樣品需研磨過200目篩。

1.5.3 傅里葉變換紅外光譜法（FTIR）

分別取ALT原藥、PVPK30、ALT與PVPK30混合物以及制備的ALT固體分散體10 mg，加入適量溴化鉀固體，充分研細(xì)，裝片，壓片，400～4000 cm-1進行紅外光譜掃描測試，比較各譜圖。

1.5.4 掃描電鏡法（SEM）

分別取ALT原藥、PVPK30、ALT與PVPK30混合物以及制備的ALT固體分散體10 mg，電鏡分析在室溫下進行，加速電壓為0.5～30.0 kV，放大倍數(shù)為200。

1.6 平衡溶解度的測定

將過量的ALT原藥、物理混合物和不同比例的固體分散體（分別含有ALT原藥10 mg）置于含有5 mL pH7.4的PBS液的10 mL棕色離心管中，于 200 r·min-1 （37±0.5） ℃恒溫?fù)u床振蕩24 h。經(jīng)5 000 r·min-1離心3 min，取上清液過0.45 μm微孔濾膜過濾，在352 nm波長處測定吸光度。

1.7 累積溶出度的測定

精密稱取含有1 mg的ALT原藥的各樣品于50 mL棕色離心管，以40 mL pH為7.4的PBS磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，置于200 r·min-1恒溫?fù)u床振蕩，分別在第5、15、30、50、70、120、180、240、300、360 min取出0.5 mL，同時再向里面補充0.5 mL相同溫度的PBS液。將取出的溶液過0.45 μm微孔濾膜，在352 nm波長處測其吸光度，計算累積溶出率。累積溶出度Q公式如式（1）所示。

Q=CnV+（C1+C2+C3+……+Cn-1）vM×100%（1）

其中，Cn為第n次取樣的ALT濃度，μg·mL-1；V為溶出介質(zhì)的總體積，mL；v為各時間點取樣的體積，mL；M為各樣品中的ALT藥物含量，μg。

2 結(jié) 果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立

精密稱取四烯雌酮原料藥10 mg置于50 mL棕色容量瓶中加50%乙醇適量超聲使其溶解，再添加50%乙醇溶液稀釋至刻度，渦旋混勻儀混勻，所得溶液作為儲備液。分別精密吸取上述儲備液0.1、0.2、0.4、1.0、2.5、7.5 mL于50 mL容量瓶中用50%乙醇稀釋至刻度，渦旋混勻。以50%乙醇為空白對照，在352 nm處測定吸光度（n=3），以ALT濃度（μg·mL-1）為橫坐標(biāo)，吸光度A為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，四烯雌酮溶液的標(biāo)準(zhǔn)工作曲線的線性回歸方程：y=0.101 1x-0.049 9，R2=0.999 8，說明四烯雌酮在0.4～200.0 μg·L-1有良好的線性關(guān)系。

2.2 精確度和重復(fù)性檢測

配制濃度為50 μg·mL-1的ALT標(biāo)準(zhǔn)品溶液。在352 nm波長處連續(xù)測吸光度8次，計算儀器精密度，RSD為0.122%，結(jié)果表明儀器精密度良好。精密配制4、20、40 μg·mL-1四烯雌酮溶液，在352 nm波長分別測3份溶液的吸光度8次，測定重復(fù)率，3份溶液RSD分別為1.47%、0.45%、0.78%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.3 藥物與載體比例的選擇

將四烯雌酮原料藥100 mg分別加入到適量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9倍量PVPK30的50%叔丁醇溶液中，放入超聲清洗機超聲2 h使其溶解，過0.45 μm微孔濾膜，將混合溶液置于一次性培養(yǎng)皿中，-80 ℃預(yù)凍24 h，真空冷凍干燥24 h，研磨過80目篩，4 ℃冰箱備用。

由圖1可知，相同超聲時間與叔丁醇濃度，不同藥物與載體比例的固體分散體在不同時間點溶解度與ALT原料藥相比均有不同程度的提高，在40 min左右時各樣品溶解度達到最大，隨著時間的延長，各組樣品的藥物濃度在最大濃度附近上下波動，其中1∶7、1∶8、1∶9三組增溶效果更顯著。

2.4 叔丁醇濃度的選擇

將100 mg PVPK30溶解于30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%叔丁醇溶液中，在各濃度的混合溶液中加入100 mg四烯雌酮原料藥，超聲使溶解，進行冷凍干燥。研磨過80目篩，放入4 ℃冰箱備用。

由圖2可知，當(dāng)超聲時間和藥載比確定時，叔丁醇濃度為30%和40%時，在各時間點的藥物濃度均明顯高于其他濃度。

2.5 超聲時間的選擇

固定藥載比為1∶8，將100 mg的 ALT原藥和800 mg的 PVPK30加入40%叔丁醇溶液，分別在超聲清洗機超聲30、60、90、120、150、180 min，制備固體分散體備用。

由圖3可知，當(dāng)叔丁醇難度和藥載比確定時，超聲時間為60和90 min時所制備的ALT固體分散體在各時間點的藥物濃度相對較高。

2.6 正交試驗

根據(jù)以上試驗結(jié)果，為了研究ALT與PVPK30的比例（A）、叔丁醇濃度（B）和超聲時間（C）對ALT溶出度的影響，設(shè)計了如表1所示的三因素三水平L9正交試驗表進行正交試驗。

由表2 ALT正交試驗結(jié)果表可知，藥載比、叔丁醇濃度和超聲時間對藥物增溶效果的影響強弱順序為叔丁醇濃度＞藥載比＞超聲時間，根據(jù)極差分析結(jié)果，最優(yōu)組合為A2B3C3，AlT固體分散體的最佳制備工藝為叔丁醇濃度50%， 藥物與載體的比例為1∶8， 超聲時間80 min。由表3 ALT方差分析結(jié)果可知叔丁醇濃度對ALT溶出效果的影響顯著（P＜0.05），而藥載比和超聲時間對ALT溶出效果的影響不顯著（P＞0.05）。

根據(jù)篩選出的最佳制備工藝制備ALT固體分散體，并與ALT原料藥及ALT- PVPK30混合物進行對比，比較各樣品的平衡溶解度及累積溶出度。

按照“2.4、2.5”方法測定ALT原料藥、ALT-PVPK30（1∶8）物理混合物和優(yōu)選方案制備的固體分散體的平衡溶解度和累積溶出度，ALT原料藥、物理混合物、固體分散體在pH7.4 的PBS磷酸鹽緩沖液中的平衡溶解度分別為17.61、28.49、104.09 μg·mL-1。由圖4可知，所制備的固體分散體溶出度和溶出速率與ALT原料與物理混合物相比均明顯提高。固體分散體6 h體外累積溶出率為89.09%，ALT原藥和物理混合物的累積溶出率為32.94%、28.93%。這些結(jié)果表明ALT固體分散體可以顯著提高ALT的溶解度。

2.7 四烯雌酮固體分散體晶型變化分析

2.7.1 掃描電鏡結(jié)果分析

ALT、PVPK30、ALT-PVPK30-PM和ALT-PVPK30-SD的掃描電鏡圖如圖5所示。由圖 5A可知，ALT原藥為大小形狀為斜方狀晶體結(jié)構(gòu)；圖5B顯示，PVPK30為形狀較為規(guī)則球形顆粒，表面較為光滑，直徑約數(shù)十微米；圖5C為ALT-PVPK30-PM的掃描電鏡圖，由于PVPK30在混合物中所占比例較高，混合物結(jié)構(gòu)與PVPK30相似，為規(guī)則球形，但球體表面附著有ALT晶體。圖5D是ALT固體分散體電鏡圖，固體分散體中，ALT與PVPK30均失去了原有的形貌特征，ALT晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，與原藥相比結(jié)構(gòu)較為疏松，以微晶態(tài)形式存在。

2.7.2 ALT固體分散體差示熱量掃描圖結(jié)果分析

由圖6可知，ALT原藥在122.499 ℃左右有較尖銳的吸熱峰，表明了ALT的晶體性質(zhì)，此溫度為ALT的熔點，這與江淋潔等［22］ALT熔點的測定結(jié)果相近。物理混合物在此溫度有較微弱的ALT的特征吸熱峰，表明物理混合物只是藥物與載體的簡單混合，而固體分散體在吸熱峰向左發(fā)生了偏移，且更為微弱。這些結(jié)果表明，固體分散體中藥物與載體發(fā)生了相互作用，固體分散中ALT晶體并未完全消失，但晶體結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，以微晶態(tài)形式存在，這與掃描電鏡結(jié)果一致。

2.7.3 ALT固體分散體熱重分析圖結(jié)果分析

如圖7所示，ALT原藥在300 ℃左右開始失去重量，失重速率比較緩慢，隨著溫度升高，失重速率逐漸加快，物理混合物和固體分散體與PVPK30的熱穩(wěn)定性相似，在420 ℃左右開始明顯失重，與ALT原料相比有很大提高，說明固體分散體可以提高ALT原藥的熱穩(wěn)定性。

2.7.4 ALT固體分散體傅里葉紅外光譜分析

如圖8所示，1 360～1 470 cm-1處為C-H彎曲振動吸收峰2 880～2960 cm-1處為-CH伸縮振動吸收峰， 1 590～1 680 cm-1為CC或CO伸縮振動峰， 1 240～1310 cm-1為-CN的伸縮振動和-NH的彎曲振動吸收峰。物理混合物的光譜同時具有藥物和PVPK30的峰，基本為藥物與載體的簡單疊加。ALT原料藥在400～580 cm-1處有較強烈的吸收峰，物理混合物在此區(qū)域的強度與PVPK30相近，固體分散體在此處強度則介于ALT原料藥和物理混合物之間，其中，ALT的部分峰消失，部分峰的強度明顯減弱，PVPK30和物理混合物在2360 cm-1處均有微弱的振動峰，此處應(yīng)為CO的伸縮振動峰，固體分散體此處振動峰消失；在600～1200 cm-1處ALT原藥有相對強烈的吸收峰，而固體分散體在此處的吸收強度與物理混合物相比較更為微弱。這些結(jié)果提示固體分散體中藥物與載體之間存在分子間的相互作用力，并不是簡單的混合。

2.7.5 ALT固體分散體X射線衍射分析

由圖9可知，ALT在2θ為12.73、14.73、16.71、20.97、25.46、28.27°等位置均出現(xiàn)了ALT的特征衍射峰，PVPK30在2θ角為5～60°無特征吸收峰，物理混合物中這幾個特征峰依然存在，說明物理混合物中ALT和PVPK30沒有發(fā)生相互作用，固體分散體中ALT部分特征吸收峰消失，依然存在的吸收峰強度減弱。以上結(jié)果說明，固體分散體中的ALT晶體以微晶態(tài)形式存在，與掃描電鏡結(jié)果一致。

3 討 論

四烯雌酮為脂溶性物質(zhì)，其水溶性較差，不易被機體吸收，生物利用度較低。目前，市場上常見的ALT劑型為口服溶液，在實際應(yīng)用中用于豬的同期發(fā)情時需要連續(xù)18 d每天逐頭進行飼喂，過程較為繁瑣，且生物利用度不高。才燕等［23］通過共沉淀法環(huán)糊精包合技術(shù)分別制備四烯雌酮-β-環(huán)糊精和四烯雌酮-羥丙基-環(huán)糊精包合物在一定程度上增加了ALT的溶出度和穩(wěn)定性。但是β-環(huán)糊精價格較高，不適用于大量生產(chǎn)。楊玉帥等［24］制備了經(jīng)磺丁基衍生的β-環(huán)糊精包合物顯著提高了ALT在水中的溶解度。楊玉帥等［25］采用溶劑法和真空干燥兩種方法制備的ALT固體分散體顯著提高了ALT的累積溶出率，但是這兩種方法的反應(yīng)溫度都較高，不太適用于溫度敏感的四烯雌酮。本試驗所制備固體分散體的給藥途徑為以大鼠為實驗?zāi)Ｐ突旌蠝孛裟z皮下注射給藥，使藥物緩慢釋放，與市面上常用的ALT口服液相比，用于母豬的同期發(fā)情時，不需要連續(xù)18 d每天逐頭給藥，可以很大程度上減少工作人員的工作量。

根據(jù)ALT對溫度敏感的特性，通過冷凍干燥技術(shù)將ALT與PVPK30結(jié)合制備成ALT固體分散體。根據(jù)優(yōu)選出的制備工藝（藥載比1∶8、叔丁醇濃度50%。超聲時間80 min）制備固體分散體，固體分散體ALT在pH為7.4的PBS液中的溶解度提高了5.91倍，累積溶出度和穩(wěn)定性也顯著提高。動物的生理pH一般為7.3～7.4，故選用pH為7.4的PBS緩沖液作為溶出介質(zhì)模擬大鼠皮下的生理環(huán)境，因此可以認(rèn)為固體分散體提高了ALT的溶解度。ALT固體分散體溶解度增加的原因是PVPK30作為一種水溶性聚合物既可以被當(dāng)作助溶劑又能作為難溶性藥物增溶的輔料，固體分散體中ALT與PVPK30發(fā)生相互作用從而使藥物的晶體狀態(tài)產(chǎn)生改變，以微晶態(tài)均勻分散在載體中，從而改變了ALT的溶解性能和穩(wěn)定性。

4 結(jié) 論

本研究結(jié)果表明，冷凍干燥法成功制備的ALT固體分散體穩(wěn)定性良好，能夠有效改善ALT的累積溶出率和溶解度，這為ALT新制劑的開發(fā)和應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

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（編輯 白永平）