曲美他嗪干預(yù)慢性心力衰竭底物代謝機制的研究進展

[摘要]曲美他嗪作為燃料底物可改善慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）的研究已得到充分證明，但其潛在機制尚未完全明確。本文通過總結(jié)眾多研究中曲美他嗪對CHF的效果，推測曲美他嗪可能通過促進細胞底物代謝的動態(tài)平衡發(fā)揮改善CHF的作用，為未來治療CHF提供一種可能的有效策略。

[關(guān)鍵詞]曲美他嗪；心力衰竭；能量代謝；底物平衡

[中圖分類號]R541.6[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.033

慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是多種心血管疾病的終末階段[1]。盡管目前CHF的治療已取得一定進展，但《中國心血管健康與疾病報告2021年》[2]顯示，中國CHF的發(fā)病率、病死率及住院周期逐年上升，CHF仍是危害人民生命健康的重要因素。CHF發(fā)病機制十分復(fù)雜，研究表明能量代謝中的底物失調(diào)是導(dǎo)致CHF的關(guān)鍵因素[3]，但其潛在機制尚未完全確定。研究證實改善能量代謝，尤其是調(diào)節(jié)心肌底物代謝有助于緩解CHF的發(fā)生、發(fā)展[4]。本文通過闡述曲美他嗪在CHF能量底物代謝的變化，推測曲美他嗪可促進能量底物動態(tài)平衡的機制，為治療CHF提供新方法和理論。

1?;CHF與能量代謝

正常的心臟主要通過脂肪酸和葡萄糖代謝產(chǎn)生必需的腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP），葡萄糖和脂肪酸是心肌細胞能量供應(yīng)的主要底物，其生產(chǎn)足夠的ATP維持心肌正常的收縮功能，CHF被喻為“缺乏燃料的引擎”[5]，意味著細胞底物穩(wěn)定性被破壞，ATP的耗竭導(dǎo)致心肌細胞能量匱乏。因此，細胞底物的變化與CHF密切相關(guān)，病因不同的CHF其底物變化不盡相同，葡萄糖與脂肪酸的增加或減少決定心肌細胞ATP的產(chǎn)生和利用方式有所不同[6-7]。心肌細胞中95%的ATP由線粒體通過腺苷二磷酸（adenosinediphosphate，ADP）氧化磷酸化產(chǎn)生，其受乙酰輔酶A等中間代謝物的影響，線粒體及中間代謝物的來源依靠葡萄糖和脂肪酸代謝[8]。心臟所利用的脂肪酸主要通過細胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白和結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運進入細胞質(zhì)，并通過脂肪?；?輔酶A合成酶轉(zhuǎn)化為長鏈脂肪?；o酶A，長鏈脂肪?；o酶A在線粒體中進行β氧化生成乙酰輔酶A、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸、5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶，同時促使乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán)（tricarboxylicacidcycle，TAC）[9]。心臟所利用的葡萄糖主要來源于外源性葡萄糖[10]。心肌細胞通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白吸收葡萄糖，隨后葡萄糖被已糖激酶轉(zhuǎn)化為葡萄糖-6-磷酸，經(jīng)過不同代謝途徑（糖酵解、糖原合成、磷酸戊糖途徑及已糖胺生物合成途徑的前體）最終轉(zhuǎn)化為ATP。其中，糖酵解主要通過丙酮酸的氧化轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，但同時受到丙酮酸脫羧酶（pyruvatedecarboxylase，PDC）的調(diào)控羧化為蘋果酸或草酰乙酸調(diào)解TAC中間池，也可轉(zhuǎn)化為氨基酸，最終進入線粒體參與能量的產(chǎn)生。

2心肌能量代謝與底物平衡的關(guān)系

2.1底物平衡的必要性

心臟的正常運行需要保持底物的動態(tài)平衡，而底物的平衡依賴不同的生理和營養(yǎng)條件。心臟的代謝是靈活的，1963年“蘭德爾循環(huán)（Randlecycle）”被提出，強調(diào)葡萄糖和脂肪酸之間相互制衡的關(guān)系，說明葡萄糖的氧化可抑制脂肪酸的氧化，反之亦是如此[11]。當(dāng)來自脂肪酸氧化的乙酰輔酶A產(chǎn)量增加時，激活PDC激酶，從而抑制PDC活性，導(dǎo)致葡萄糖氧化受損；丙酮酸可催化出還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和乙酰輔酶A抑制脂肪酸的氧化[12]。實驗發(fā)現(xiàn)在短暫饑餓狀態(tài)下心臟功能未受到損害，檢測提示心臟中脂肪酸增加，同時伴隨著葡萄糖產(chǎn)生的減少，提示早期心臟功能的恢復(fù)可通過機體自行調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖的濃度來實現(xiàn)[13]。在運動狀態(tài)下心臟處于有氧狀態(tài)，脂肪酸優(yōu)先被代謝生成ATP，而糖酵解活性降低；但長時間運動時機體處于缺氧狀態(tài)，由于葡萄糖較脂肪酸耗氧量低，因此心臟中的葡萄糖含量增加，在缺氧情況下，脂肪酸反而成為效率較低的產(chǎn)能底物[14]。Bergman等[15]研究來自運動過程中心房起搏的變化，發(fā)現(xiàn)不影響底物的情況下心臟做功增加，表明心房起搏不僅可分解和攝取更多脂肪酸，同時促進葡萄糖的攝取維持底物的穩(wěn)定，加強心臟收縮功能。心臟收縮可誘導(dǎo)心肌脂肪酸攝取增加，這主要依賴AMP活化的蛋白質(zhì)激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）誘導(dǎo)的葡萄糖攝取進行調(diào)節(jié)[16-17]?？傊S持脂肪酸和葡萄糖的相對穩(wěn)定，才能確保心臟正常收縮。

2.2底物平衡的分子機制

當(dāng)脂肪酸/葡萄糖底物利用平衡被破壞，可導(dǎo)致過度依賴脂肪酸或葡萄糖；這種慢性的向單一類型的底物利用轉(zhuǎn)變與心功能障礙有關(guān)。重新平衡心肌底物偏好被認(rèn)為是挽救衰竭心臟的有效策略[18]。維持底物平衡可通過以下方法實現(xiàn)：一是維持機體代謝靈活性。機體根據(jù)可用性的變化，進而應(yīng)對不同刺激下能量供需變化，因此要求葡萄糖和脂肪酸的代謝維持一定的基礎(chǔ)速率。二是調(diào)節(jié)其他代謝途徑。脂肪酸和葡萄糖除用于ATP的合成，也參與并調(diào)節(jié)其他代謝途徑，最突出的是參與TAC中間體（檸檬酸鹽、2-酮戊二酸等）的補充，TAC控制著生產(chǎn)ATP的最大速率，但受其中間體的影響，脂肪酸和葡萄糖是補充TAC循環(huán)中間體所必需的。三是參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾。翻譯后蛋白修飾包括磷酸化、乙?；?，脂肪酸和葡萄糖是蛋白質(zhì)修飾的關(guān)鍵代謝底物，因此底物失衡可能影響蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，同樣影響心功能[19]。

壓力負(fù)荷引起的CHF底物代謝以葡萄糖為主[20]。肥胖性CHF小鼠存在胰島素抵抗和舒張功能障礙，主要以脂肪酸代謝作為能量來源，但通過喂養(yǎng)低脂飲食發(fā)現(xiàn)丙二酰輔酶A（抑制脂肪酸攝?。┖匡@著增加，導(dǎo)致其體質(zhì)量減輕，增加葡萄糖代謝改善胰島素敏感性，進而減輕舒張功能[21]。因此保持適量的脂肪酸和葡萄糖對CHF修復(fù)有著重要意義。為支持這一觀點，將非糖尿病db/+和糖尿病db/db小鼠分別進行主動脈弓縮窄手術(shù)以誘導(dǎo)壓力超負(fù)荷，觀察兩種小鼠葡萄糖和脂肪酸攝取情況，發(fā)現(xiàn)在主動脈弓縮窄手術(shù)后第1周和第5周內(nèi)兩者的磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）/ATP比值無明顯差異，但在第12周后糖尿病小鼠的PCr/ATP比值顯著高于非糖尿病小鼠，左心室質(zhì)量比非糖尿病小鼠低28%，三酰甘油水平高約50%，脂肪酸氧化得到更好的維護，心臟能量趨向于正?；欢翘悄虿⌒∈笤谥鲃用}弓縮窄手術(shù)后出現(xiàn)進行性心臟肥大和心功能惡化[22]。盡管糖尿病db/db小鼠表現(xiàn)為完全依賴脂肪酸，且失去從脂肪酸轉(zhuǎn)向葡萄糖的靈活性，但在施加一定壓力負(fù)荷后觀察到其既可維持脂肪酸氧化的能力，又能提高葡萄糖氧化能力，進而防止心力衰竭的發(fā)生。因此，保持適當(dāng)?shù)幕旌系孜飳謴?fù)底物平衡至關(guān)重要。

3心肌能量代謝的干預(yù)措施

研究發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)底物代謝恢復(fù)混合底物平衡對心臟收縮功能有益[18]，故干預(yù)心肌能量代謝是未來CHF研究的方向之一。然而，目前干預(yù)心肌能量代謝的藥物缺乏，普遍認(rèn)為減少脂肪酸、增加葡萄糖氧化可緩解CHF，但大量實驗及臨床數(shù)據(jù)的結(jié)果存在差異。胰高血糖素樣肽-1可降低擴張型心肌病CHF小鼠的葡萄糖消耗，但導(dǎo)致心肌纖維化及死亡率上升，故單純促進葡萄糖氧化不能緩解擴張型心肌病引起的CHF進展[23]。不同藥物減少脂肪酸代謝，但其結(jié)果也大有不同。阿西莫司可降低脂肪酸循環(huán)水平，循環(huán)脂肪酸下降可間接減少心臟中的脂肪酸，但仍未能阻止CHF的發(fā)生[24]。

4曲美他嗪與能量底物平衡

曲美他嗪是參與脂肪酸β氧化的心臟代謝調(diào)節(jié)劑，長期被用于治療心絞痛。2016年歐洲心臟病學(xué)會指南推薦曲美他嗪治療CHF和心絞痛，但其治療機制尚未完全清楚[25]。臨床研究顯示曲美他嗪可降低CHF患者的紐約心臟病協(xié)會心功能分級、改善心臟容量和左室射血分?jǐn)?shù)，提高運動耐量，降低住院率及死亡率；PCr/ATP比值是衡量心肌能量的標(biāo)準(zhǔn)，其增加提示曲美他嗪具有調(diào)節(jié)心肌能量的作用[26]。

曲美他嗪通過抑制3-酮脂酰輔酶A硫解酶使部分脂肪酸氧化受限，增加葡萄糖氧化，促使底物恢復(fù)進而改善CHF。短期和長期給予曲美他嗪均有利于改善不同病因的CHF患者的臨床數(shù)據(jù)和生存率。多項研究表明，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪3～6個月，可提高非缺血性心力衰竭患者的射血分?jǐn)?shù)，改善胰島素抵抗[27-29]。曲美他嗪可通過減緩脂肪酸過度蓄積、促進葡萄糖氧化而調(diào)節(jié)脂肪酸和葡萄糖的失衡狀態(tài)。線粒體是產(chǎn)生ATP的核心，線粒體功能依賴于膜穩(wěn)定性，膜電位異?？蓪?dǎo)致心肌能量代謝障礙。曲美他嗪可作用于壓力超負(fù)荷所致CHF，緩解小鼠心肌肥大并改善線粒體功能[30]。此外，多柔比星誘導(dǎo)的CHF小鼠在電鏡下可觀察到線粒體腫脹伴線粒體膜缺失、線粒體嵴溶解斷裂，曲美他嗪喂養(yǎng)6周后發(fā)現(xiàn)鈉鉀ATP酶活性增強，ATP含量增加，心肌細胞平衡恢復(fù)[31]。

5結(jié)論

盡管成人心臟能迅速氧化脂肪酸，但仍保有胎兒新陳代謝的能力（轉(zhuǎn)換為葡萄糖代謝），因此早期CHF能量底物未見異常變化。外部環(huán)境持續(xù)性刺激下底物代謝可發(fā)生紊亂，導(dǎo)致能量平衡狀態(tài)被破壞。了解CHF的機制有助于選擇最合適的治療藥物，目前認(rèn)為維持底物動態(tài)平衡是治療CHF的有效方法，但由于藥物有限及藥物不良反應(yīng)使其治療進展緩慢。既往研究顯示曲美他嗪可通過重新平衡底物代謝，保持適當(dāng)?shù)幕旌系孜餀C制，維持底物動態(tài)平衡，從而發(fā)揮治療CHF的作用，但該藥的具體作用機制仍需更多研究進一步明確，為臨床更好的應(yīng)用該藥提供理論基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

1. HEIDENREICHPA，BOZKURTB，AGUILARD，etal.2022AHA/ACC/HFSAguidelineforthemanagementofheartfailure：AreportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationJointCommitteeonclinicalpracticeguidelines[J].Circulation，2022，145（18）：e895–e1032.

[2] 馬麗媛，王增武，樊靜，等.《中國心血管健康與疾病報告2021》概要[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2022，30（7）：481–496.

1. TAEGTMEYERH，LUBRANOG.Rethinkingcardiacmetabolism：Metaboliccyclestorefuelandrebuildthefailingheart[J].F1000PrimeRep，2014，6：90.
2. YURISTASR，CHENS，WELSHA，etal.Targetingmyocardialsubstratemetabolisminthefailingheart：Readyforprimetime？[J].CurrHeartFailRep，2022，19（4）：180–190.
3. NEUBAUERS.Thefailingheart—Anengineoutoffuel[J].NEnglJMed，2007，356（11）：40–51.
4. BEADLERM，F(xiàn)RENNEAUXM.Modificationofmyocardialsubstrateutilisation：Anewtherapeuticparadigmincardiovasculardisease[J].Heart，2010，96（11）：824–830.
5. STANLEYWC，RECCHIAFA，LOPASCHUKGD.Myocardialsubstratemetabolisminthenormalandfailingheart[J].PhysiolRev，2005，85（3）：109–129.
6. LOPASCHUKGD，KARWIQG，TIANR，etal.Cardiacenergymetabolisminheartfailure[J].CircRes，2021，128（10）：1487–1513.
7. YAMAMOTOT，SANOM.Derangedmyocardialfattyacidmetabolisminheartfailure[J].IntJMolSci，2022，23（2）：996.
8. JASWALJS，KEUNGW，WANGW，etal.Targetingfattyacidandcarbohydrateoxidation--Anoveltherapeuticinterventionintheischemicandfailingheart[J].BiochimBiophysActa，2011，1813（7）：33–50.
9. RANDLEPJ，GARLANDPB，HALESCN，etal.Theglucosefatty-acidcycle.Itsroleininsulinsensitivityandthemetabolicdisturbancesofdiabetesmellitus[J].Lancet，1963，1（7285）：785–789.

[12] 魯洪廷，曹玉紅，金振曉，等.3-酮脂酰輔酶A硫解酶家族的分子特征、調(diào)節(jié)與藥物靶向治療[J].中國體外循環(huán)雜志，2019，17（5）：311–313.

1. PERRYRJ，WANGY，CLINEGW，etal.Leptinmediatesaglucose-fattyacidcycletomaintainglucosehomeostasisinstarvation[J].Cell，2018，172（2）：234–248.
2. GIBBAA，EPSTEINPN，UCHIDAS，etal.Exercise-inducedchangesinglucosemetabolismpromotephysiologicalcardiacgrowth[J].Circulation，2017，136（22）：2144–2157.
3. BERGMANBC，TSVETKOVAT，LOWESB，etal.MyocardialFFAmetabolismduringrestandatrialpacinginhumans[J].AmJPhysiolEndocrinolMetab，2009，296（2）：58–66.
4. LOPASCHUKGD，KARWIQG，TIANR，etal.Cardiacenergymetabolisminheartfailure[J].CircRes，2021，128（10）：1487–1513.
5. HERZIGS，SHAWRJ.AMPK：Guardianofmetabolismandmitochondrialhomeostasis[J].NatRevMolCellBiol，2018，19（2）：121–135.
6. GLATZJFC，NABBENM，YOUNGME，etal.Re-balancingcellularenergysubstratemetabolismtomendthefailingheart[J].BiochimBiophysActaMolBasisDis，2020，1866（5）：165579.
7. LIYF，WANGYX，WANGH，etal.Posttranslationalmodifications：Emergingprospectsforcardiacregenerationtherapy[J].JCardiovascTranslRes，2022，15（1）：49–60.
8. SHIMIZUI，MINAMINOT，TOKOH，etal.Excessivecardiacinsulinsignalingexacerbatessystolicdysfunctioninducedbypressureoverloadinrodents[J].JClinInvest，2010，120（5）：1506–1514.
9. SANKARALINGAMS，ABOALROBO，ZHANGL，etal.Loweringbodyweightinobesemicewithdiastolicheartfailureimprovescardiacinsulinsensitivityandfunction：Implicationsfortheobesityparadox[J].Diabetes，2015，64（5）：1643–1657.
10. ABDURRACHIMD，NABBENM，HOERRV，etal.Diabeticdb/dbmicedonotdevelopheartfailureuponpressureoverload：alongitudinalinvivoPET，MRI，andMRSstudyoncardiacmetabolic，structural，andfunctionaladaptationst[J].CardiovascRes，2017，113（10）：1148–1160.
11. SHIRAKIA，OYAMAJI，SHIMIZUT，etal.Linagliptinexacerbatesheartfailureduetoenergydeficiencyviadownregulationofglucoseutilizationandabsorptioninamousemodel[J].EurJPharmacol，2023，94（8）：56–73.
12. HALBIRKM，N?RRELUNDH，M?LLERN，etal.Suppressionofcirculatingfreefattyacidswithacipimoxinchronicheartfailurepatientschangeswholebodymetabolismbutdoesnotaffectcardiacfunction[J].AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2010，299（4）：2–5.
13. PONIKOWSKIP，VOORSAA，ANKERSD，etal.2016ESCguidelinesforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailure：TheTaskForceforthediagnosisandtreatmentofacuteandchronicheartfailureoftheEuropeanSocietyofCardiology（ESC）developedwiththespecialcontributionoftheHeartFailureAssociation（HFA）oftheESC[J].EurHeartJ，2016，37（27）：2129–2200.
14. 郭峰，周乃珍.曲美他嗪片治療冠心病心力衰竭的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（15）：1406–1408.
15. 吳自勇，夏睿，葛廣德.曲美他嗪對冠心病合并左心功能不全患者心絞痛癥狀及心功能的影響[J].臨床合理用藥，2023，16（20）：38–40.
16. SHUH，PENGY，HANGW，etal.Trimetazidineinheartfailure[J].FrontPharmacol，2021，11（6）：1–32.
17. USSHERJR，F(xiàn)ILLMOREN，KEUNGW，etal.Trimetazidinetherapypreventsobesity-inducedcardiomyopathyinmice[J].CanJCardiol，2014，30（8）：940–944.
18. SHUH，HANGW，PENGY，etal.TrimetazidineattenuatesheartfailurebyimprovingmyocardialmetabolismviaAMPK[J].FrontPharmacol，2021，15（12）：70–73.
19. YANGK，XUEY，YUM，etal.Protectiveeffectoftrimetazidineonpotassiumionhomeostasisinmyocardialtissueinmicewithheartfailure[J].BiomedResInt，2022，23：86–87.

（收稿日期：2023–12–24）

（修回日期：2024–08–12）