Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子在糖尿病腎病中的作用機(jī)制

[摘要]Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子（Krüppel-liketranscriptionfactor，KLF）是一類含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，參與基因表達(dá)的調(diào)控過(guò)程，在多種疾病中表達(dá)異常。在糖尿病腎?。╠iabetickidneydisease，DKD）中，KLF通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、線粒體自噬、細(xì)胞脂毒性和纖維化等過(guò)程發(fā)揮重要作用。本文就KLF家族在DKD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后DKD的預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)和理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子；糖尿病腎??；足細(xì)胞；腎小管上皮細(xì)胞；線粒體自噬

[中圖分類號(hào)]R587.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.032

糖尿病腎病（diabetickidneydisease，DKD）是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。隨著全球糖尿病患病率的顯著增加，DKD成為全球面臨的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[2]。DKD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，表現(xiàn)為腎小球系膜擴(kuò)張、腎小球基底膜增厚及腎小球硬化，最終演變?yōu)檫M(jìn)行性纖維化性腎病[3]。既往研究表明，DKD的進(jìn)展涉及多個(gè)病理因素，包括自噬功能障礙、足細(xì)胞損傷及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）[4-6]。因此，深入研究DKD的發(fā)病機(jī)制，尋找預(yù)測(cè)其發(fā)生和發(fā)展的生物標(biāo)志物，探索新的治療靶點(diǎn)，對(duì)防治DKD至關(guān)重要。Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子（Krüppel-liketranscriptionfactor，KLF）是一類含有鋅指結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于真核生物中，通過(guò)調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等生物學(xué)過(guò)程[7]。研究表明，KLF在DKD中的異常表達(dá)與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[8]。本文闡述KLF在DKD中對(duì)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞的重要作用，旨在為后續(xù)探究KLF在DKD發(fā)病機(jī)制中的作用及疾病的發(fā)生和發(fā)展提供新的認(rèn)識(shí)，并為未來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療策略提供理論支持。

1KLF概述

KLF是Cys2/His2鋅指結(jié)構(gòu)DNA結(jié)合蛋白的重要亞家族[9]。最初，KLF1在紅細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，目前人類基因組中已識(shí)別出18個(gè)KLF成員，根據(jù)發(fā)現(xiàn)順序命名為KLF1至KLF18[8]。這些轉(zhuǎn)錄因子在其C端含有保守的鋅指結(jié)構(gòu)域，能夠與目標(biāo)DNA序列結(jié)合，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[10]。KLF在調(diào)節(jié)多種生理功能方面發(fā)揮重要作用，包括心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)[11-13]。

目前，已知涉及調(diào)控DKD的KLF蛋白包括KLF2、KLF4、KLF5、KLF6、KLF9、KLF10和KLF15，它們通過(guò)調(diào)控腎臟細(xì)胞的凋亡、炎癥反應(yīng)及腎臟纖維化等生物學(xué)過(guò)程參與DKD的發(fā)生與發(fā)展。深入研究KLF蛋白在DKD中的作用機(jī)制，可更好地理解其在腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中的功能，從而為DKD的預(yù)防和治療提供新思路。

2KLF與DKD

DKD是糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，嚴(yán)重威脅患者的生命質(zhì)量和壽命[14]。在DKD的發(fā)病機(jī)制中，KLF2、KLF4、KLF5、KLF6、KLF9、KLF10和KLF15發(fā)揮關(guān)鍵作用。

通過(guò)對(duì)6例DKD患者的腎活檢樣本進(jìn)行KLF2的免疫組織化學(xué)染色和定量分析，發(fā)現(xiàn)DKD患者腎組織中KLF2的表達(dá)顯著低于正常對(duì)照者[15]。在鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的特異性內(nèi)皮細(xì)胞KLF2基因敲除大鼠和野生型大鼠中，KLF2敲除大鼠表現(xiàn)出更顯著的腎小球肥大、蛋白尿增加及內(nèi)皮細(xì)胞損傷，足細(xì)胞損傷也更明顯[15-16]。說(shuō)明KLF2在足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞串?dāng)_中發(fā)揮重要作用。因此，在DKD中KLF2可能通過(guò)調(diào)節(jié)腎小球肥大、蛋白尿和內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)揮保護(hù)作用，為進(jìn)一步探索DKD新的治療方法提供理論依據(jù)。

一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)120份人的血清樣本進(jìn)行KLF4mRNA定量分析，結(jié)果顯示，糖尿病患者的KLF4mRNA表達(dá)水平較健康對(duì)照者顯著降低；而在DKD患者中，KLF4mRNA表達(dá)水平進(jìn)一步顯著下降[17]。提示KLF4可能在糖尿病并發(fā)腎病中發(fā)揮重要作用。Yanar等[18]發(fā)現(xiàn)Δ9-四氫大麻酚可上調(diào)大鼠腎臟中KLF4mRNA表達(dá)水平，發(fā)揮抗炎和抗氧化作用，從而減輕腎臟炎癥。因此，KLF4可能在DKD的治療中具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

糖尿病小鼠腎臟皮質(zhì)中KLF5蛋白的表達(dá)水平較野生型小鼠顯著升高[19-20]。研究表明在STZ誘導(dǎo)大鼠的腎臟皮質(zhì)中，KLF5蛋白表達(dá)水平顯著下降。達(dá)格列凈可恢復(fù)KLF5表達(dá)進(jìn)而保護(hù)腎臟功能[21]。目前的研究結(jié)果存在矛盾，還需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

Horne等[22]對(duì)7例DKD早期患者和17例晚期患者的腎活檢樣本進(jìn)行KLF6免疫熒光測(cè)定，顯示DKD晚期患者足細(xì)胞中KLF6表達(dá)顯著下降。因此KLF6可能是反映DKD進(jìn)展的重要生物學(xué)標(biāo)志。

生物信息學(xué)分析顯示，KLF9上調(diào)可視為DKD的生物標(biāo)志物[23]。Cui等[24]通過(guò)對(duì)糖尿病患者和健康對(duì)照者的腎臟組織樣本進(jìn)行差異表達(dá)基因篩選和微陣列分析，發(fā)現(xiàn)miR-17-5p、miR-20a和miR-106a可能是DKD的生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)靶基因正是KLF9。通過(guò)對(duì)血清樣本進(jìn)行KLF9mRNA定量分析，發(fā)現(xiàn)DKD患者血清中KLF9mRNA表達(dá)水平較健康對(duì)照人群顯著升高[25]。這些研究表明KLF9可能是DKD的生物標(biāo)志物，還可能是潛在的治療靶點(diǎn)。

Lin等[26]發(fā)現(xiàn)DKD患者KLF10mRNA表達(dá)水平較健康對(duì)照者顯著升高。Papadakis等[27]證實(shí)KLF10通過(guò)直接結(jié)合轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）受體Ⅱ的啟動(dòng)子區(qū)域，促進(jìn)TGF-β表達(dá)，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)。在STZ誘導(dǎo)的KLF10基因敲除小鼠中，發(fā)現(xiàn)腎臟重量減輕及尿蛋白/肌酐比值下降，且TGF-β、Ⅳ型膠原、纖連蛋白和Dickkopf-1（DKK-1）表達(dá)水平均有所下降[28]。這表明敲除KLF10可改善DKD引起的腎功能損傷、蛋白尿和腎臟纖維化。因此，KLF10可能是改善DKD患者腎功能、腎臟炎癥和纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

Han等[29]對(duì)21例經(jīng)腎穿刺活檢確診為DKD的患者進(jìn)行研究，通過(guò)免疫組織化學(xué)定量分析其腎組織中KLF15的表達(dá)水平并隨訪30個(gè)月，發(fā)現(xiàn)KLF15表達(dá)水平高的患者在隨訪期間未出現(xiàn)血清肌酐翻倍的情況，且未進(jìn)展到終末期腎病。表明KLF15對(duì)延緩DKD的進(jìn)展具有保護(hù)作用，提示其可作為腎組織活檢中的潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

3KLF與內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)細(xì)胞屏障功能、炎癥反應(yīng)、凝血、血管張力和血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[30]。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可使血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致多種疾病，包括DKD[31-32]。KLF2和KLF4在內(nèi)皮細(xì)胞中具有重要作用，參與DKD的病理生理過(guò)程。

研究證實(shí)KLF2在DKD早期階段對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[15-16]。KLF2通過(guò)直接靶向內(nèi)皮型一氧化氮合酶調(diào)控多種關(guān)鍵內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物的基因表達(dá)，從而減輕糖尿病高血糖狀態(tài)下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[15]。因此，KLF2在DKD中具有保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的作用，有望成為未來(lái)治療DKD的重要靶點(diǎn)。

在構(gòu)建DKD內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，凋亡和炎癥反應(yīng)加劇，自噬功能障礙，同時(shí)KLF4表達(dá)顯著降低[33]。然而，過(guò)表達(dá)KLF4可顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)和線粒體自噬功能[33]。表明KLF4在DKD中具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)和線粒體自噬功能有關(guān)。

4KLF與足細(xì)胞

足細(xì)胞損傷是DKD發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其導(dǎo)致的蛋白尿是疾病進(jìn)展的標(biāo)志之一[34]。因此，保護(hù)足細(xì)胞免受損傷可能是防止DKD進(jìn)展的重要策略之一。KLF4、KLF5、KLF9、KLF10在足細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，參與DKD的病理生理過(guò)程。

KLF4在DKD中發(fā)揮調(diào)節(jié)足細(xì)胞表型和減少蛋白尿的關(guān)鍵作用[35]。KLF4通過(guò)直接結(jié)合腎病蛋白（nephrin）啟動(dòng)子上的位點(diǎn)，促使其去甲基化，從而增加nephrin表達(dá)[35]。在蛋白尿動(dòng)物模型和人類患者中，尤其在DKD動(dòng)物模型腎臟足細(xì)胞中，KLF4表達(dá)水平顯著降低[35]。在足細(xì)胞中一過(guò)性過(guò)表達(dá)KLF4可顯著減少蛋白尿并減輕足細(xì)胞損傷[35]。表明KLF4在DKD中具有保護(hù)腎臟的作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)足細(xì)胞中nephrin表達(dá)水平、減少蛋白尿有關(guān)。

脂質(zhì)代謝紊亂引起的腎臟脂毒性可能是導(dǎo)致DKD腎功能障礙的致病機(jī)制[36]。在體外構(gòu)建的DKD足細(xì)胞損傷模型中，KLF5與其下游的腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1）表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致膽固醇代謝紊亂，足細(xì)胞損傷加重[21]。這提示KLF5在足細(xì)胞脂代謝過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而達(dá)格列凈能恢復(fù)高糖誘導(dǎo)足細(xì)胞中KLF5和ABCA1的表達(dá)水平，減輕足細(xì)胞損傷[21]。Li等[37]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)表達(dá)KLF5sDPEqurazYqNOUal73xzGQ==可顯著改善DKD中足細(xì)胞損傷引起的異常細(xì)胞周期和凋亡。以上研究結(jié)果表明KLF5在DKD中可能具有保護(hù)足細(xì)胞的作用，其機(jī)制與促進(jìn)膽固醇代謝和減少足細(xì)胞脂毒性有關(guān)。

線粒體自噬功能障礙在DKD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[38]。KLF6在維持線粒體功能和防止足細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。它通過(guò)結(jié)合線粒體細(xì)胞色素C氧化酶組裝基因的啟動(dòng)子，減少細(xì)胞色素C釋放并抑制內(nèi)在凋亡途徑的激活，從而維持線粒體的完整性[39]。在DKD足細(xì)胞損傷模型中，敲除KLF6可導(dǎo)致細(xì)胞色素C氧化合成酶2表達(dá)下降，增加足細(xì)胞線粒體損傷和凋亡；相反，過(guò)表達(dá)KLF6可改善該損傷[22]。表明KLF6在DKD中具有保護(hù)腎臟的作用，其機(jī)制可能與維持線粒體功能和防止足細(xì)胞凋亡有關(guān)。

在高糖誘導(dǎo)的小鼠足細(xì)胞中，KLF9表達(dá)顯著升高，其上游調(diào)控因子miR-106a、miR-31-5p表達(dá)顯著降低[25，40]。這一發(fā)現(xiàn)提示調(diào)控KLF9及其上游微RNA表達(dá)可能成為未來(lái)治療DKD的潛在策略。

研究發(fā)現(xiàn)，在高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞中，組蛋白去甲基化酶KDM6A表達(dá)下降，其下游靶標(biāo)KLF10表達(dá)增加，而KLF10的表達(dá)增加反過(guò)來(lái)抑制足細(xì)胞特異性標(biāo)記蛋白（如腎素、nephrin等），同時(shí)進(jìn)一步增加KDM6A表達(dá)[26]。這種KDM6A與KLF10形成的正反饋循環(huán)，通過(guò)加重足細(xì)胞損傷和功能障礙，促進(jìn)DKD進(jìn)展。因此，阻斷這一有害循環(huán)和維持足細(xì)胞功能，可能為DKD提供新的治療策略。

5KLF與腎小管上皮細(xì)胞

腎小管上皮細(xì)胞損傷是DKD的關(guān)鍵過(guò)程[41]。KLF4和KLF5在腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，參與DKD的病理生理過(guò)程。

在高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞中，KLF4表達(dá)水平顯著降低，TGF-β1表達(dá)水平顯著升高；過(guò)表達(dá)KLF4可有效保護(hù)HK-2細(xì)胞免受TGF-β1誘導(dǎo)的炎癥纖維化損傷[42]。說(shuō)明KLF4在DKD腎小管上皮細(xì)胞中可通過(guò)發(fā)揮抗炎作用減輕腎臟損傷。

溶血磷脂酸和溶血磷脂酸受體信號(hào)通路在DKD纖維化發(fā)展中起重要作用[43]。Lee等[20]發(fā)現(xiàn)在高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞中，溶血磷脂酸通過(guò)溶血磷脂酸受體1調(diào)控KLF5加重HK-2細(xì)胞的腎小管纖維化和EMT。此外，在高糖誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞中，KLF5表達(dá)顯著上調(diào)，EMT進(jìn)程明顯加快；敲低KLF5可明顯延緩高糖誘導(dǎo)下HK-2細(xì)胞的EMT進(jìn)程[44]。因此KLF5通過(guò)參與脂毒性誘導(dǎo)腎小管纖維化和EMT，在DKD腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

6總結(jié)

KLF家族在DKD發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，這些轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、線粒體自噬、細(xì)胞脂毒性和纖維化等生物學(xué)過(guò)程，對(duì)DKD的病理生理機(jī)制產(chǎn)生影響。隨著研究的不斷深入，KLF有望成為DKD治療的新靶點(diǎn)，為患者帶來(lái)更多的治療選擇和希望。盡管KLF在DKD中的研究已取得顯著進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步探索。未來(lái)可進(jìn)一步深入研究KLF在DKD中的具體機(jī)制，并將這些機(jī)制轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，從而更好地預(yù)防和治療DKD。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ZHANGXM，GAOY，YANGMX，etal.Explorationofnoninvasivedetectionofadvancedglycationendproductsinthelenstoscreenfordiabetickidneydisease[J].FrontEndocrinol（Lausanne），2022，13：892070.

[2] QISS，ZHENGHX，JIANGH，etal.Protectiveeffectsofchromiumpicolinateagainstdiabetic-inducedrenaldysfunctionandrenalfibrosisinstreptozotocin-induceddiabeticrats[J].Biomolecules，2020，10（3）：398.

[3] WANGL，WANGZY，YANGZH，etal.Studyoftheactivecomponentsandmolecularmechanismoftripterygiumwilfordiiinthetreatmentofdiabeticnephropathy[J].FrontMolBiosci，2021，8：664416.

[4] LIUY，ZHANGJ，WANGYJ，etal.Apelininvolvedinprogressionofdiabetic nephropathybyinhibitingautophagyinpodocytes[J].CellDeathDis，2017，8（8）：e3006

[5] WANGZ，CHANGY，LIUY，etal.InhibitionofthelncRNAMIATpreventspodocyteinjuryandmitoticcatastropheindiabeticnephropathy[J].MolTherNucleicAcids，2022，28：136–153.

[6] LINSD，YULC，NIYQ，etal.Fibroblastgrowthfactor21attenuatesdiabetes-inducedrenalfibrosisbynegativelyregulatingTGF-β-p53-Smad2/3-mediatedepithelial-to-mesenchymaltransitionviaactivationofAKT[J].DiabetesMetabJ，2020，44（1）：158–172.

[7] AVILA-MENDOZAJ，SUBRAMANIA，DENVERRJ.Krüppel-likefactors9and13blockaxongrowthbytranscriptionalrepressionofkeycomponentsofthecAMPsignalingpathway[J].FrontMolecNeurosci，2020，13：602638.

[8] RANEMJ，ZHAOYG，CAIL.Krüppel-likefactors（KLFs）inrenalphysiologyanddisease[J].EBioMedicine，2019，40：743–750.

[9] LIANGWY，F(xiàn)ANYB，LUHC，etal.KLF11（Krüppel-likefactor11）inhibitsarterialthrombosisviasuppressionoftissuefactorinthevascularwall[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2019，39（3）：402–412.

[10] LIJ，LIXA，LANLL，etal.ZNF32promotestheself-renewalofcolorectalcancercellsbyregulatingtheLEPR-STAT3signalingpathway[J].CellDeathDis，2022，13（2）：108.

[11] TANGX，LIUK，HAMBLINM，etal.GeneticdeletionofKrüppel-likefactor11aggravatesischemicbraininjury[J].MolNeurobiol，2018，55（4）：2911–2921.

[12] WANGYP，MAXP，HUANGJ，etal.SomaticFOXC1insertionmutationremodelstheimmunemicroenvironmentandpromotestheprogressionofchildhoodacutelymphoblasticleukemia[J].CellDeathDis，2022，13（5）：431.

[13] DASM，DEBM，LAHAD，etal.MyeloidKrüppel-likefactor2criticallyregulatesK/BxNserum-inducedarthritis[J].Cells，2019，8（8）：908.

[14] CHENZQ，SUNXH，LIXJ，etal.PolydatinattenuatesrenalfibrosisindiabeticmicethroughregulatingtheCx32-Nox4signalingpathway[J].ActaPharmacolSin，2020，41（12）：1587–1596.

[15] ZHONGF，CHENHB，WEICG，etal.ReducedKrüppel-likefactor2expressionmayaggravatetheendothelialinjuryofdiabeticnephropathy[J].KidneyInt，2015，87（2）：382–395.

[16] ZHONGF，LEEK，HEJC.RoleofKrüppel-likefactor-2inkidneydisease[J].Nephrology，2018，23：53–56.

[17] COSKUNZM，ERSOZM，ADASM，etal.Krüppel-liketranscriptionfactor-4geneexpressionandDNAmethylationstatusintype2diabetesanddiabeticnephropathypatients[J].ArchMedRes，2019，50（3）：91–97.

[18] YANARK，COSKUNZM，BEYDOGANAB，etal.Theeffectsofdelta-9-tetrahydrocannabinolonKrüppel-likefactor-4expression，redoxhomeostasis，andinflammationinthekidneyofdiabeticrat[J].JCellBiochem，2019，120（9）：16219–16228.

[19] KIMD，LIHY，LEEJH，etal.LysophosphatidicacidincreasesmesangialcellproliferationinmodelsofdiabeticnephropathyviaRac1/MAPK/KLF5signaling[J].ExpMolMed，2019，51（2）：1–10.

[20] LEEGH，CHEONJ，KIMD，etal.Lysophosphatidicacidpromotesepithelial-mesenchymaltransitioninkidneyepithelialcellsviatheLPAR1/MAPK-AKT/KLF5signalingpathwayindiabeticnephropathy[J].IntJMolSci，2022，23（18）：10497.

[21] SUNJS，ZHANGXY，WANGSM，etal.DapagliflozinimprovespodocytesinjuryindiabeticnephropathyviaregulatingcholesterolbalancethroughKLF5targetingtheABCA1signallingpathway[J].DiabetolMetabSyndr，2024，16（1）：38.

[22] HORNESJ，VASQUEZJM，GUOYQ，etal.Podocyte-specificlossofKrüppel-likefactor6increasesmitochondrialinjuryindiabetickidneydisease[J].Diabetes，2018，67（11）：2420–2433.

[23] JIANGZS，JIAHX，XINGWJ，etal.Investigationofseveralbiomarkersassociatedwithdiabeticnephropathy[J].ExpClinEndocrinolDiabet，2015，123（1）：1–6.

[24] CUICJ，CUIYB，F(xiàn)UYY，etal.MicroarrayanalysisrevealsgeneandmicroRNAsignaturesindiabetickidneydisease[J].MolMedRep，2018，17（2）：2161–2168.

[25] HEX，ZENGXY.LncRNASNHG16aggravateshighglucose-inducedpodocytesinjuryindiabeticnephropathythroughtargetingmiR-106aandtherebyup-regulatingKLF9[J].DiabetesMetabSyndrObes，2020，13：3551–3560.

[26] LINCL，HSUYC，HUANGYT，etal.AKDM6A-KLF10reinforcingfeedbackmechanismaggravatesdiabeticpodocytedysfunction[J].EMBOMolMed，2019，11（5）：e9828.

[27] PAPADAKISKA，KREMPSKIJ，REITERJ，etal.Krüppel-likefactorKLF10regulatestransforminggrowthfactorreceptorⅡexpressionandTGF-βsignalinginCD8+Tlymphocytes[J].AmJPhysiolCellPhysiol，2015，308（5）：C362–C371.

[28] HSUYC，HOC，SHIHYH，etal.KnockoutofKLF10ameliorateddiabeticrenalfibrosisviadownregulationofDKK-1[J].Molecules，2022，27（9）：2644.

[29] HANSS，YUMY，YOOKD，etal.LossofKLF15accelerateschronicpodocyteinjury[J].IntJMolMed，2018，42（3）：1593–1602.

[30] MAK，LIUST，LIANGHY，etal.Ca2+-activatedCl-channelTMEM16Ainhibitionbycholesterolpromotesangiogenesisinendothelialcells[J].JAdvRes，2021，29：23–32.

[31] GUYY，TANXH，SONGWP，etal.IcarisideⅡattenuatespalmiticacid-inducedendothelialdysfunctionthroughSRPK1-Akt-eNOSsignalingpathway[J].FrontPharmacol，2022，13：920601.

[32] WANG?;Q，RENDJ，LIYB，etal.Klothoattenuatesdiabeticnephropathyindb/dbmiceandameliorateshighglucose-inducedinjuryofhumanrenalglomerularendothelialcells[J].CellCycle，2019，18（6-7）：696–707.

[33] WANGXX，SUW，MAMZ，etal.TheKLF4-p62axispreventsvascularendothelialcellinjuryviathemTOR/S6Kpathwayandautophagyindiabetickidneydisease[J].EndokrynolPol，2022，73（5）：837–845.

[34] QINX， ZHAOY，GONGJ，etal.BerberineprotectsglomerularpodocytesviainhibitingDrp1-mediatedmitochondrialfissionanddysfunction[J].Theranostics，2019，9（6）：1698–1713.

[35] HAYASHIK，SASAMURAH，NAKAMURAM，etal.KLF4-dependentepigeneticremodelingmodulatespodocytephenotypesandattenuatesproteinuria[J].JClinInvest，2014，124（6）：2523–2537.

[36] JIANGWJ，XUCT，DUCL，etal.Tubularepithelialcell-to-macrophagecommunicationformsanegativefeedbackloopviaextracellularvesicletransfertopromoterenalinflammationandapoptosisindiabeticnephropathy[J].Theranostics，2022，12（1）：324–339.

[37] LIY，SUIXN，HUXQ，etal.OverexpressionofKLF5inhibitspuromycin-inducedapoptosisofpodocytes[J].MolMedRep，2018，18（4）：3843–3849.

[38] FENGJ，CHENZW，MAYQ，etal.AKAP1contributestoimpairedmtDNAreplicationandmitochondrialdysfunctioninpodocytesofdiabetickidneydisease[J].IntJBiolSci，2022，18（10）：4026–4042.

[39] MALLIPATTUSK，HORNESJ，D'AGATIV，etal.Krüppel-likefactor6regulatesmitochondrialfunctioninthekidney[J].JClinInvest，2015，125（3）：1347–1361.

[40] FANGR，CAOXC，ZHUYP，etal.Hsa_circ_0037128aggravateshighglucose-inducedpodocytesinjuryindiabeticnephropathythroughmediatingmiR-31-5p/KLF9[J].Autoimmunity，2022，55（4）：254–263.

[41] ZHANGYH，ZHANGYQ，GUOCC，etal.ProstaglandinE1attenuateshighglucose-inducedapoptosisinproximalrenaltubularcellsbyinhibitingtheJNK/Bimpathway[J].ActaPharmacolSin，2020，41（4）：561–571.

[42] MREICHE，CHENXM，ZAKYA，etal.TheroleofKrüppel-likefactor4intransforminggrowthfactor-β-inducedinflammatoryandfibroticresponsesinhumanproximaltubulecells[J].ClinExpPharmacolPhysiol，2015，42（6）：680–686.

[43] LIHY，OHYS，CHOIJW，etal.Blockinglysophosphatidicacidreceptor1signalinginhibitsdiabeticnephropathyindb/dbmice[J].KidneyInt，2017，91（6）：1362–1373.

[44] ZOUHC，ZHUSY，CHENYX，etal.Krüppel-likefactor5enhanceshighglucose-inducedrenaltubularepithelialcelltransdifferentiationindiabeticnephropathy[J].CritRevEukaryotGeneExpr，2022，32（7）：35–45.

（收稿日期：2024–06–04）

（修回日期：2024–08–05）