維生素D和細(xì)胞因子預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的研究進(jìn)展

[摘要]支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒生后最常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥之一，其發(fā)病率和死亡率高，近期和遠(yuǎn)期不良影響均較大，目前尚無(wú)有效的防治方法改善疾病預(yù)后。因此，早期預(yù)測(cè)和預(yù)防BPD的發(fā)生至關(guān)重要。BPD的發(fā)生受圍生期多種因素影響，采用單一因素預(yù)測(cè)的難度較大。本文對(duì)25-羥維生素D和3個(gè)典型細(xì)胞因子在BPD發(fā)生發(fā)展中的影響及預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行綜述，有望為BPD的臨床研究提供思路。

[關(guān)鍵詞]早產(chǎn)兒；細(xì)胞因子；25-羥維生素D；支氣管肺發(fā)育不良

[中圖分類號(hào)]R722.6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.028

支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonarydysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒發(fā)病率較高的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，胎齡越小發(fā)病率越高[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步、機(jī)械通氣和肺泡表面活性物質(zhì)的廣泛應(yīng)用、早產(chǎn)兒護(hù)理技術(shù)的提升，超早產(chǎn)兒救治存活率不斷提高，BPD發(fā)病率也呈增加趨勢(shì)[2]。維生素D是人體必需的類固醇激素，研究證實(shí)25-羥維生素D[25-hydroxyvitaminD，25（OH）D]在肺組織發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)感染和炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致早產(chǎn)兒BPD近期和遠(yuǎn)期不良結(jié)局的重要因素[4]。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10是炎癥反應(yīng)中重要的細(xì)胞因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，間接反映機(jī)體炎癥程度[5]。本文旨在探討25-（OH）D聯(lián)合IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）對(duì)早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的預(yù)測(cè)作用。

1BPD的定義及發(fā)病機(jī)制

1967年，Northway等[6]首次提出“經(jīng)典”BPD，其主要病理表現(xiàn)為肺泡纖維化囊性改變和肺實(shí)質(zhì)炎癥。隨著技術(shù)的提升，BPD的病理和臨床特征不再典型，繼而出現(xiàn)“新”BPD[7]。“新”BPD主要以出生體質(zhì)量和胎齡更小的極不成熟早產(chǎn)兒為主，且出生時(shí)一般情況較好，但在住院期間逐漸出現(xiàn)氧氣依賴和脫氧困難?！靶隆盉PD的病理表現(xiàn)以肺泡和肺微血管發(fā)育受阻、停滯為主。美國(guó)國(guó)家兒童和人類發(fā)展研究所在2001年對(duì)BPD提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即任何氧依賴[吸入氧濃度（fractionofinspiredoxygen，F(xiàn)iO2）>21%]≥28d的新生兒都可診斷為BPD。并對(duì)不同胎齡新生兒進(jìn)行不同時(shí)間的評(píng)估，即對(duì)出生胎齡>32周的新生兒在出院時(shí)或生后第56天進(jìn)行評(píng)估，對(duì)胎齡<32周的新生兒在出院時(shí)或矯正胎齡36周進(jìn)行評(píng)估。且根據(jù)所需FiO2的程度，分為輕度（未用氧）、中度（FiO2<30%）和重度（FiO2>30%或需要機(jī)械通氣）。這是目前國(guó)內(nèi)外臨床BPD診斷的主要依據(jù)。

BPD的本質(zhì)是感染、炎癥和氧支持等多種因素對(duì)未成熟的肺組織造成損傷和損傷后肺組織的異常恢復(fù)。其發(fā)生涵蓋產(chǎn)前（宮內(nèi)感染、母親維生素D水平等）、產(chǎn)時(shí)（胎齡、新生兒評(píng)分低下等）及產(chǎn)后（動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、電解質(zhì)紊亂和有創(chuàng)通氣時(shí)間等）各個(gè)階段[8]。盡管目前對(duì)BPD在病因、誘因、診斷和治療等方面的認(rèn)識(shí)和研究不斷深入，但對(duì)BPD肺損傷發(fā)生的機(jī)制仍不清楚。利用目前已知的危險(xiǎn)因素對(duì)BPD發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，可減輕BPD對(duì)早產(chǎn)兒帶來(lái)的不良影響并降低死亡率。

2維生素D與BPD

維生素D作為人體必不可少的物質(zhì)之一，除了參與鈣磷調(diào)節(jié)維持骨骼功能外，還對(duì)多種細(xì)胞的生長(zhǎng)分化有積極作用。在血液中，維生素D結(jié)合蛋白（vitaminD-bindingprotein，DBP）通過(guò)結(jié)合維生素D3轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，再經(jīng)過(guò)25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-（OH）D參與機(jī)體各項(xiàng)功能。新生兒的維生素D主要來(lái)源于母體，妊娠晚期可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)獲得[9-10]。但早產(chǎn)兒胎齡小，不能從母體獲得足夠的維生素D。且新生兒腸道未發(fā)育完全，吸收功能較弱，因此早產(chǎn)兒普遍存在維生素D缺乏。溫志杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒（胎齡<33周）維生素D缺乏（<20ng/ml）發(fā)生率高達(dá)81.66%，維生素D嚴(yán)重缺乏（<10ng/ml）發(fā)生率達(dá)31.66%，提示早產(chǎn)兒維生素D缺乏率較高。在國(guó)外研究中，早產(chǎn)兒維生素D缺乏率達(dá)79.8%，嚴(yán)重缺乏率達(dá)44.1%[12]，提示早產(chǎn)兒維生素D缺乏是全球普遍存在的問(wèn)題。

2.1維生素D參與肺發(fā)育過(guò)程

維生素D主要參與胎盤形成、胎肺發(fā)育及肺血管成熟[13]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是肺血管發(fā)育所需的因素之一，通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性進(jìn)一步促進(jìn)肺血管的發(fā)育。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞是肺發(fā)育中的重要因子，可直接分泌肺表面活性物質(zhì)（pulmonarysurfactant，PS），即維持肺泡正常擴(kuò)張的必要蛋白復(fù)合物。PS可維持肺順應(yīng)性以進(jìn)一步誘導(dǎo)肺表面活性蛋白A和肺表面活性蛋白B合成，并促進(jìn)肺泡發(fā)育。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)維生素D不僅可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)肺血管生成，還對(duì)Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞有著直接增殖作用，進(jìn)一步促進(jìn)晚期胎兒肺發(fā)育[14]。1，25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxyvitaminD3，1，25（OH）2D3]通過(guò)與Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞表面特異結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合刺激肺泡內(nèi)磷脂合成和表面活性劑活化，促進(jìn)肺組織成熟[15]。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)妊娠期維生素D缺乏后代小鼠肺組織相對(duì)不成熟，這些小鼠的肺組織切片均表現(xiàn)為肺間質(zhì)和囊腔的縮小，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分化抑制，肺表面活性蛋白B數(shù)量減少。謝莉等[17]發(fā)現(xiàn)高劑量維生素D可增強(qiáng)大鼠肺組織肺表面活性物質(zhì)A、B的mRNA表達(dá)，肺泡發(fā)育更接近正常，肺泡數(shù)量更多，肺發(fā)育更完善。

維生素D的調(diào)節(jié)功能還需要維生素D軸協(xié)助，包括維生素D受體（vitaminDreceptor，VDR）和DBP。VDR廣泛存在于全肺、肺內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中。在妊娠晚期，胎肺組織VDR表達(dá)上調(diào)，母體運(yùn)輸?shù)木S生素D通過(guò)維生素D/VDR信號(hào)通路維持肺泡上皮細(xì)胞張力，促進(jìn)肺發(fā)育成熟[18]。Mandell等[19]研究發(fā)現(xiàn)母體維生素D缺乏的新生大鼠血清中25-（OH）D濃度更低，且缺乏維生素D的大鼠肺組織肺泡化程度較低，肺血管密度降低，血管壁厚度較高，肺部炎癥介導(dǎo)的損傷和高氧損傷使VDR表達(dá)下降，維生素D/VDR信號(hào)通路受抑制，證實(shí)母體維生素D缺乏可對(duì)新生大鼠肺結(jié)構(gòu)和肺功能產(chǎn)生不良影響，并增加對(duì)高氧誘導(dǎo)的肺損傷的敏感度，最終影響肺發(fā)育。綜上，維生素D參與胎兒肺發(fā)育過(guò)程，維生素D缺乏可引起肺組織損傷和發(fā)育不良。

2.2維生素D水平影響B(tài)PD疾病程度

維生素D與早產(chǎn)兒BPD發(fā)生發(fā)展間的相關(guān)性已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。王琦凡等[20]通過(guò)檢測(cè)早產(chǎn)兒出生時(shí)及生后28d的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)時(shí)期，BPD組早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平均顯著低于非BPD早產(chǎn)兒，因此認(rèn)為25-（OH）D高水平是BPD的保護(hù)因素之一。?etinkaya等[21]檢測(cè)100例<32周早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)BPD患兒及其母親的維生素D水平均低于非BPD患兒和母親。Papalia等[22]發(fā)現(xiàn)胎齡<29周且25-（OH）D水平≤75nmol/L的早產(chǎn)兒，患BPD及其他呼吸系統(tǒng)疾病的概率高于較大胎齡和較高維生素D水平的新生兒。在李明超等[23]的研究中，分別于生后第3天、第28天檢測(cè)患有新生兒呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒的25-（OH）D水平，發(fā)現(xiàn)BPD發(fā)生率與新生兒血清25-（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)，25-（OH）D水平每增高1ng/ml，BPD發(fā)生率下降39%。劉海娟等[24]對(duì)120例早產(chǎn)兒的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，輕度BPD組患兒的血清25-（OH）D和DBP水平顯著高于中度和重度組BPD患兒，該研究再次證實(shí)BPD病情越重，患兒25-（OH）D及DBP水平越低。Yu等[25]研究認(rèn)為臍血25-（OH）D水平<15.7ng/ml是預(yù)測(cè)極低出生和超低出生早產(chǎn)兒BPD的閾值，該數(shù)值有待后續(xù)進(jìn)一步探究驗(yàn)證。

BPD是由各種因素共同作用引起的炎癥反應(yīng)，維生素D缺乏可加強(qiáng)炎癥反應(yīng)的表達(dá)。已知維生素D在免疫調(diào)節(jié)中有重要作用，維生素D可增強(qiáng)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的抗微生物活性，抑制炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的功能[26]。Hu等[27]發(fā)現(xiàn)將新生小鼠暴露于高氧環(huán)境誘導(dǎo)發(fā)生BPD，維生素D治療可改善BPD小鼠停滯的肺發(fā)育，減輕已形成的肺部炎癥，改善肺損傷。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)維生素D通過(guò)靶向線粒體途徑和MEK1/2-ERK1/2信號(hào)通路共同降低肺組織中IL-6及TNF-α的表達(dá)，以此改善細(xì)胞凋亡及減輕炎癥反應(yīng)。

不論是維生素D對(duì)肺組織發(fā)育的支持作用，還是間接抗炎作用，都可影響肺組織的發(fā)育和生長(zhǎng)。但由于實(shí)驗(yàn)樣本的差異和相關(guān)因素干擾過(guò)多，且維生素D水平還受到地域、飲食及文化等多因素的影響，對(duì)早產(chǎn)兒維生素D缺乏的定義也尚未明確統(tǒng)一，所以維生素D水平對(duì)BPD發(fā)生的預(yù)測(cè)作用和影響程度仍存在爭(zhēng)議，還需后續(xù)更深入的研究。

3細(xì)胞因子與BPD

3.1細(xì)胞因子與肺損傷

細(xì)胞因子主要參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織損傷修復(fù)等多個(gè)環(huán)節(jié)。不同細(xì)胞因子之間相互影響、相互作用，共同調(diào)節(jié)人體生理功能的平衡。IL-6為典型促炎細(xì)胞因子，其特點(diǎn)是在低濃度時(shí)以免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)為主，而在高濃度時(shí)主要起介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、放大炎癥反應(yīng)作用。IL-10是強(qiáng)效抗炎細(xì)胞因子，除抗炎作用外還具有免疫功能，并通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞刺激淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子合成。TNF-α則由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其特點(diǎn)為通過(guò)誘導(dǎo)IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生，抑制腫瘤細(xì)胞，且可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。

肺部炎癥是引起新生兒呼吸系統(tǒng)疾病最主要的原因，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)變化在患有新生兒呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒肺組織中已得到證實(shí)。既往研究顯示，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是參與新生兒肺部炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞，而IL-10和TNF-α正是由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。早期研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒通常表現(xiàn)為IL-10水平低下，這導(dǎo)致機(jī)體抗炎能力下降，無(wú)法控制炎癥反應(yīng)，使BPD易感性升高[28]。Hsiao等[29]通過(guò)分析80例早產(chǎn)兒的血清及氣管抽吸物中IL-6、IL-8水平，發(fā)現(xiàn)BPD組患兒出生后血清和氣管抽吸物中IL-6水平較非BPD組患兒升高，且在生后28d中該炎癥因子表達(dá)持續(xù)升高，提示持續(xù)的炎癥反應(yīng)可引起并加劇BPD的發(fā)生發(fā)展。敲除IL-6基因的新生小鼠在高氧誘導(dǎo)下的肺泡體積明顯增大，肺泡數(shù)量減少，但I(xiàn)L-6水平較正常小鼠表達(dá)增強(qiáng)[30]。此外，Gomez等[31]將IL-6為11pg/ml作為是否存在炎癥反應(yīng)的臨界值，并確定該數(shù)值可預(yù)測(cè)新生兒呼吸窘迫綜合征、BPD等疾病風(fēng)險(xiǎn)。

3.2細(xì)胞因子與BPD發(fā)展

在BPD的發(fā)病機(jī)制中，除肺部炎癥外，宮內(nèi)感染對(duì)早產(chǎn)兒的影響最大。羊膜炎使胎肺暴露于多種炎癥因子中并影響肺泡和肺血管的發(fā)育。早產(chǎn)兒胎齡小，肺發(fā)育不完善，需要長(zhǎng)期的氧氣支持，而高氧暴露又增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，是BPD發(fā)生的高危因素之一。高濃度氧在體內(nèi)產(chǎn)生大量毒性產(chǎn)物，共同參與炎癥反應(yīng)，干擾細(xì)胞代謝，加劇肺組織損傷。

Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)BPD患兒生后1～4周內(nèi)IL-6和TNF-α水平顯著升高，且中度BPD患兒的IL-6水平較輕度患兒高。Collaco等[33]則認(rèn)為高水平IL-6表達(dá)可增加重度BPD的發(fā)生概率。盧田甜等[34]研究指出BPD組患兒的IL-10水平明顯低于非BPD組，且IL-10水平與BPD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Mehta等[35]指出，在使用肺表面活性藥物后，早產(chǎn)兒氣管抽吸物中TNF–α水平明顯升高，證實(shí)細(xì)胞因子與肺組織損傷和修復(fù)之間存在相關(guān)性。以上研究均是對(duì)某個(gè)時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞因子的靜態(tài)數(shù)據(jù)變化進(jìn)行分析，而出生后炎癥反應(yīng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，因此還需探討細(xì)胞因子水平與BPD發(fā)展之間是否也存在相關(guān)性。

在細(xì)胞因子變化趨勢(shì)的研究中，王剛等[36]發(fā)現(xiàn)BPD患兒的TNF-α水平顯著高于非BPD患兒，且TNF-α水平隨著日齡增加逐漸達(dá)到高峰。Hagman等[37]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒出生后IL-10水平先升高后下降，而IL-6水平一直高于正常。但在Witkowski等[38]的研究中，IL-6和IL-10在BPD組和非BPD組患兒中無(wú)明顯差異。細(xì)胞因子對(duì)BPD的預(yù)測(cè)仍存在爭(zhēng)議，還需后續(xù)的實(shí)驗(yàn)加以論證。

4小結(jié)

BPD可引起早產(chǎn)兒死亡，其病因復(fù)雜，遠(yuǎn)期不良結(jié)局影響因素較多，單一指標(biāo)難以預(yù)測(cè)。雖然已有研究證實(shí)維生素D或炎癥因子與BPD之間存在關(guān)聯(lián)，但細(xì)胞因子相互作用密切，炎癥反應(yīng)通常由多個(gè)炎癥因子共同參與，單一或多個(gè)因子預(yù)測(cè)BPD發(fā)生的臨界值還需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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