FOXO3a在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展

[摘要]慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是以不可逆性氣流受限為主要特征的慢性氣道疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確，目前認(rèn)為與香煙煙霧（cigarettesmoke，CS）等有害氣體或有害顆粒暴露引起的復(fù)雜病理改變有關(guān)。其中，CS暴露下的肺泡上皮細(xì)胞衰老、抗氧化失衡、慢性氣道炎癥、肺實質(zhì)自噬破壞等均是COPD發(fā)生發(fā)展的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，叉頭框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，F(xiàn)OXO3a）在這些病理生理過程中發(fā)揮重要作用，本文將對FOXO3a在COPD發(fā)生發(fā)展中的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病；FOXO3a；細(xì)胞衰老；氧化應(yīng)激；炎癥；自噬

[中圖分類號]R563[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.031

慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydisease，COPD）是一種高發(fā)病率和高死亡率的慢性氣道疾病，全球每年有超過300萬人死于COPD[1]。香煙煙霧（cigarettesmoke，CS）等有害刺激物可引發(fā)易感人群氣道炎癥反應(yīng)，損害肺泡上皮屏障功能，誘導(dǎo)細(xì)胞器和蛋白質(zhì)損傷，導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞加速衰老、肺泡壁破壞、肺功能下降等[2]。同時，衰老的細(xì)胞分泌釋放炎癥因子促進免疫細(xì)胞聚集，進一步加劇細(xì)胞衰老并破壞鄰近細(xì)胞，形成肺部慢性炎癥反應(yīng)[3]。叉頭框蛋白O3a（forkheadboxproteinO3a，F(xiàn)OXO3a）是叉頭框蛋白家族中研究最廣泛的成員，廣泛表達于肺、心臟和腸道組織中，其活性受到翻譯后修飾的嚴(yán)格調(diào)控，包括磷酸化/去磷酸化、乙?；?去乙酰化、泛素化等共價修飾的調(diào)節(jié)，并在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞衰老、氧化應(yīng)激、自噬等生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用[4-5]。

1FOXO3a調(diào)控細(xì)胞衰老與修復(fù)

FOXO3a在COPD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[6]。Yao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺部中FOXO3a降解和乙酰化均增加，這與CS暴露導(dǎo)致的抗衰老蛋白沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silenceinfor-mationregulator1，SIRT1）水平降低有關(guān)。SIRT1可通過降低FOXO3a的乙?；乐笴S和彈性蛋白酶誘導(dǎo)的肺泡氣腔擴大、肺功能下降、運動耐力受損和動脈氧飽和度降低。FOXO3a缺失加重肺泡上皮細(xì)胞衰老的嚴(yán)重程度，降低肺泡數(shù)量，并加速COPD的發(fā)生發(fā)展[8]。同時，F(xiàn)OXO3a可調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信號通路[9-10]。Yuan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CS暴露的小鼠肺組織中FOXO3a介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路表達顯著降低，F(xiàn)OXO3a轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)加速肺組織老化。但在另一條信號通路中，F(xiàn)OXO3a磷酸化增加Akt表達，促進PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路阻止細(xì)胞凋亡，從而促進肺泡上皮細(xì)胞存活，延緩細(xì)胞衰老[12-13]。FOXO3a環(huán)狀RNA可與周期蛋白依賴性激酶2（cyclin-dependentkinase2，CDK2）、p21形成復(fù)合物延緩細(xì)胞周期進程，阻止細(xì)胞周期由G1期向S期轉(zhuǎn)變，增強FOXO3a的抗增殖作用[14]。這表明FOXO3a在COPD肺泡上皮細(xì)胞衰老和修復(fù)中具有重要作用。

2FOXO3a調(diào)控氧化-抗氧化平衡

氧化應(yīng)激增加是導(dǎo)致COPD發(fā)病的關(guān)鍵機制之一。CS暴露下，肺部結(jié)構(gòu)細(xì)胞（肺上皮細(xì)胞）和炎癥細(xì)胞釋放活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、自由基（超氧化物、過氧化氫或過氧亞硝酸鹽等），對內(nèi)源性生物分子造成氧化損傷，最終通過線粒體依賴性或線粒體非依賴性途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[15]。FOXO3a介導(dǎo)SIRT1對抗CS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，F(xiàn)OXO3a可與錳超氧化物歧化酶（manganesesuperoxidedismutase，MnSOD）啟動子區(qū)域結(jié)合，增加小鼠肺部抗氧化基因MnSOD轉(zhuǎn)錄[16]。CS中的ROS介導(dǎo)氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致COPD進展，而FOXO3a能夠誘導(dǎo)SIRT3降低ROS水平[13]。在H2O2誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中，通過抑制PI3K/Akt/FOXO3a信號通路降低細(xì)胞FOXO3a的磷酸化水平，進而調(diào)節(jié)各種抗氧化蛋白（MnSOD和過氧化氫酶）的表達，促進細(xì)胞存活。而在高糖高脂條件下，ROS激活A(yù)kt，F(xiàn)OXO3a磷酸化水平升高，F(xiàn)OXO3a無法入核，導(dǎo)致MnSOD等的表達下降，加速氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[17]?？寡趸幬雉燃姿咎鼓茉贑S刺激的支氣管上皮細(xì)胞中增加SIRT1和FOXO3a表達，清除自由基，減少白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8和彈性蛋白酶的分泌，降低炎癥因子對肺組織的負(fù)面影響[18]。因此，保護肺組織免受氧化應(yīng)激的損傷，維持氧化-抗氧化平衡，對預(yù)防肺部結(jié)構(gòu)細(xì)胞衰老和延緩COPD的進展至關(guān)重要?？寡趸幬飳OPD患者的臨床療效有待進一步探索。

3FOXO3a調(diào)控氣道炎癥進展

氣道炎癥是COPD的主要病理特征之一。氣道上皮細(xì)胞響應(yīng)各種有害刺激而產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，介導(dǎo)炎癥細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)并損傷肺氣道上皮細(xì)胞。COPD患者氣道上皮細(xì)胞的表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）表達增加，異常表達的EGFR激活EGFR/PI3K/Akt通路介導(dǎo)的FOXO3a磷酸化，F(xiàn)OXO3a核轉(zhuǎn)位減少，趨化因子表達增加，炎癥介質(zhì)IL-8水平升高，加速COPD氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展[19]。槲皮素（具有抗氧化和激酶抑制特性）可逆轉(zhuǎn)上述通路，改善COPD患者的氣道炎癥反應(yīng)和肺功能[19]。FOXO3a是核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）炎癥信號通路介導(dǎo)趨化因子表達的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，CS暴露誘導(dǎo)小鼠肺上皮細(xì)胞中FOXO3a的核轉(zhuǎn)位和表達，進而抑制NF-κB信號通路激活[20]。同時，抑制FOXO3a表達可下調(diào)NF-κB信號通路介導(dǎo)的趨化因子配體1、IL-6的釋放，并減輕CS暴露小鼠的肺部炎癥反應(yīng)[20]。CS提取物可通過SIRT1/FOXO3a軸介導(dǎo)NF-κB表達增加，增強支氣管上皮細(xì)胞中IL-8、趨化因子CCL20介導(dǎo)的促炎反應(yīng)[21]。COPD患者肺組織中衰老細(xì)胞堆積與炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。

4FOXO3a調(diào)控自噬與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)

適度的自噬可清除受損線粒體，抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的積累，減輕細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，有助于維持肺組織的穩(wěn)態(tài)。研究表明mTOR是自噬反應(yīng)的主要負(fù)調(diào)節(jié)因子，在PI3K/Akt信號通路下游被激活[13]。FOXO3a調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR通路介導(dǎo)自噬的發(fā)生[22-23]。當(dāng)FOXO3a被激活時，特定的氨基酸合成增加，抑制mTOR信號活性，減少其對自噬的負(fù)調(diào)節(jié)[23-24]。FOXO3a是自噬的正向調(diào)節(jié)劑，其表達增加可介導(dǎo)自噬-溶酶體途徑減輕PM2.5誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥損傷肺支氣管上皮過程[25]。研究發(fā)現(xiàn)抑制PI3K/Akt/FOXO3a信號通路可促進FOXO3a調(diào)控自噬、凋亡相關(guān)蛋白表達水平，重塑細(xì)胞自噬-凋亡平衡狀態(tài)，上調(diào)細(xì)胞保護性自噬水平[26]。SIRT1/FOXO3a自噬通路受到氧化應(yīng)激條件的干擾，對腫瘤、心血管疾病、衰老等病理生理過程具有重要調(diào)控作用[27]。FOXO3a可調(diào)節(jié)適應(yīng)性反應(yīng)，通過增加自噬和減少衰老抵消肺部長期接觸CS的有害影響，而肺部持續(xù)慢性CS暴露會降低FOXO3a水平，導(dǎo)致自噬不足，最終導(dǎo)致COPD[7]。因此，自噬在維持肺內(nèi)穩(wěn)定平衡中發(fā)揮雙重作用。

5總結(jié)與展望

COPD已成為全世界第3位的死亡病因，僅次于缺血性心臟病和腦血管疾病。隨著人口老齡化的加速，COPD也已經(jīng)成為中國老年人致殘、致死的主要病因之一，并造成極大的經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)[19-28]。不同條件下FOXO3a激活的下游靶基因不同，細(xì)胞表現(xiàn)出的結(jié)局也不同，或出現(xiàn)細(xì)胞周期停滯、或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、或促炎反應(yīng)、或激活保護性自噬等[4]。FOXO3a在COPD中發(fā)揮重要作用，F(xiàn)OXO3a-SIRT1相互作用可調(diào)控肺泡上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞的衰老凋亡，從而影響肺部組織結(jié)構(gòu)和功能。同時，F(xiàn)OXO3a在肺部氧化-抗氧化平衡中保護細(xì)胞免受氧化損傷。此外，F(xiàn)OXO3a還影響炎癥反應(yīng)的程度。自噬失調(diào)與肺泡壁破壞、氧化應(yīng)激、炎癥等密切相關(guān)，F(xiàn)OXO3a是自噬過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，影響自噬的進行和程度。然而，關(guān)于FOXO3a在肺泡上皮細(xì)胞中如何調(diào)控自噬及與其他病理生理過程的相互關(guān)系尚未完全闡明，深入了解FOXO3a在COPD肺泡上皮細(xì)胞自噬調(diào)控中的角色，有望能為COPD的治療和管理帶來新的突破。另外，針對如何通過調(diào)控FOXO3a治療或預(yù)防COPD的臨床治療方式也需要更多的臨床研究驗證其可行性和有效性。FOXO3a在不同人群中的表達差異及與遺傳、環(huán)境等因素的關(guān)系也是未來研究的重要方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–02–29）

（修回日期：2024–08–10）