長鏈非編碼RNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展

[摘要]系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是一種以慢性炎癥、免疫復(fù)合物沉積、大量自身抗體產(chǎn)生和低補(bǔ)體為特征的典型自身免疫性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，診斷和評估預(yù)后的手段尚不精準(zhǔn)，具有較大的探索空間。長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是一種長度＞200個(gè)核苷酸的非編碼RNA，隨著研究的不斷深入，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，并可作為新型生物標(biāo)志物輔助臨床進(jìn)行早期診斷和疾病活動(dòng)度評估。本文從固有免疫和適應(yīng)性免疫兩個(gè)角度出發(fā)，歸納總結(jié)lncRNA參與的SLE發(fā)病機(jī)制，梳理潛在的SLE新型生物標(biāo)志物，以期準(zhǔn)確進(jìn)行SLE的早期診斷、治療和預(yù)后評估。

[關(guān)鍵詞]長鏈非編碼RNA；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；固有免疫系統(tǒng)；適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

[中圖分類號(hào)]R593.24[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.029

1系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病概述

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus，SLE）是一種以慢性炎癥、免疫復(fù)合物沉積、大量自身抗體產(chǎn)生和低補(bǔ)體為特征的典型自身免疫性疾病[1-4]。目前，波蘭、美國、巴巴多斯和中國是全球SLE發(fā)病率較高的國家[5]。女性發(fā)病率高于男性，據(jù)報(bào)道，新診斷的SLE女性人群最多的是中國[5]。SLE的發(fā)病機(jī)制與遺傳易感性、環(huán)境誘發(fā)因素、免疫因素的相互作用有關(guān)，但具體機(jī)制尚不完全清楚[6]。

2長鏈非編碼RNA基本概述

在人類基因組中，只有不到2%的蛋白質(zhì)編碼序列，而剩余98%為非編碼序列，其中，長度＞200個(gè)核苷酸的被定義為長鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）[7]。lncRNA數(shù)量龐大，來自NONCODE數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，人類基因組包含96411個(gè)lncRNA基因和173112個(gè)lncRNA轉(zhuǎn)錄本。與信使RNA（messengerRNA，mRNA）相比，lncRNA的表達(dá)水平通常較低[8]，但在表達(dá)模式上表現(xiàn)出更強(qiáng)的組織特異性，表明在細(xì)胞類型特異性過程中起著不可或缺的作用[9-12]。lncRNA已被證實(shí)影響基因生命周期幾乎每個(gè)階段的遺傳輸出——從表觀遺傳調(diào)控和染色質(zhì)重塑到轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控再到蛋白質(zhì)代謝，因此lncRNA可能在疾病進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如致癌、突變和免疫原性[13-15]。目前l(fā)ncRNA的異常表達(dá)已在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和糖尿病中被報(bào)道，并在自身免疫性疾病中被觀察到，包括SLE、自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性硬化癥、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等[16-20]。

3lncRNA參與SLE的發(fā)病機(jī)制

3.1固有免疫

lncRNA在固有免疫細(xì)胞中表達(dá)，通過調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)應(yīng)答參與SLE的發(fā)病機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)對外部病原體提供初始防御，同時(shí)促進(jìn)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活[20]。其中，模式識(shí)別受體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)對外部病原體提供初始防御，抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體識(shí)別微生物后可激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[21]。

3.1.1單核細(xì)胞SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）中的單核細(xì)胞高于正常人群，其內(nèi)有多種lncRNA異常表達(dá)[22]。單核細(xì)胞可識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，這些受體的激活產(chǎn)生廣泛的細(xì)胞因子和趨化因子[23-24]。通過刺激Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR），特別是TLR2和TLR4，可導(dǎo)致狼瘡疾病的發(fā)生和維持[25]。

核富集轉(zhuǎn)錄體1（nuclearenrichedabundanttranscripts1，NEAT1）編碼在染色體11q13.1上[26]。與正常對照相比，SLE患者單核細(xì)胞中NEAT1水平明顯升高。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通過p38誘導(dǎo)NEAT1表達(dá)。NEAT1作為早期LPS反應(yīng)基因，在LPS刺激下上調(diào)，并選擇性調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和趨化因子CXCL10。據(jù)統(tǒng)計(jì)，IL-6和趨化因子CXCL10水平與NEAT1水平呈正相關(guān)，且NEAT1水平與SLE疾病活動(dòng)度也呈正相關(guān)。NEAT1通過影響促分裂原活化的蛋白激酶相關(guān)軸的活性參與TLR4相關(guān)的炎癥反應(yīng)。因此，在SLE患者中，NEAT1可作為一種新發(fā)現(xiàn)的促炎因子以正反饋方式促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子的過量產(chǎn)生，從而參與免疫失調(diào)和SLE發(fā)病[22]。

MALAT1是一種豐富表達(dá)的lncRNA，長度約為8000個(gè)核苷酸[27]。MALAT1編碼在染色體11q13.1上，是研究得比較充分的lncRNA之一[28]。與正常對照相比，SLE患者PBMC中MALAT1表達(dá)增加，且從SLE患者的PBMC中分離出的CD14+單核細(xì)胞顯示出顯著富集MALAT1表達(dá)，表明單核細(xì)胞是主要表達(dá)MALAT1的細(xì)胞類型。研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1在SLE患者中直接調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)還可提高IL-21水平，在SLE的發(fā)病和發(fā)展中發(fā)揮重要作用[29]。

3.1.2巨噬細(xì)胞M1/M2巨噬細(xì)胞平衡失調(diào)是SLE已知的發(fā)病機(jī)制之一。M1巨噬細(xì)胞主要具有促炎活性，M2巨噬細(xì)胞主要具有抗炎特性[30]。研究表明lncRNA可影響巨噬細(xì)胞的極化和免疫功能，從而促進(jìn)SLE的發(fā)病。

lncRNA-Cox2位于1號(hào)染色體，與正常對照相比，SLE患者血清lncRNA-Cox2表達(dá)水平顯著升高[31]。lncRNA-Cox2與巨噬細(xì)胞中的TLR相互作用，介導(dǎo)不同基因的激活和抑制。在LPS刺激下，巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中的lncRNA-Cox2被轉(zhuǎn)移到SWI/SNF復(fù)合體中。新形成的lncRNA-Cox2/SWI/SNF復(fù)合體調(diào)節(jié)核因子κBp65和p50亞基向SWI/SNF復(fù)合體的組裝，最終調(diào)節(jié)SWI/SNF相關(guān)表觀遺傳染色質(zhì)重塑，表明lncRNA-Cox2調(diào)節(jié)核因子κB誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[32]。此外，lncRNA-Cox2可影響巨噬細(xì)胞極化。在肝細(xì)胞肝癌的研究中，lncRNA-Cox2可促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化并抑制M2巨噬細(xì)胞極化[33]。故推測lncRNA-Cox2在SLE中也可起到致病作用。

lncRNAH19由H19基因編碼，該基因在胚胎發(fā)育過程中高表達(dá)，但在大多數(shù)新生兒組織中下調(diào)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的H19表達(dá)顯著高于健康志愿者。沉默H19可促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞向M2表型極化，降低M1巨噬細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，H19通過上調(diào)KDM6A表達(dá)促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化，加重關(guān)節(jié)炎[34]。故可推測H19在SLE中可起到致病作用。此外，H19在SLE患者血清和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，并與SLE疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)，因此可通過抑制IL-2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)細(xì)胞干細(xì)胞介導(dǎo)的濾泡輔助性T細(xì)胞（follicularhelperTcell，Tfh）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡，從而參與SLE疾病過程[35]。

3.1.3樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）是人體內(nèi)最有效的抗原呈遞細(xì)胞[36]。研究表明SLE的發(fā)展與DC區(qū)室的變化有關(guān)，包括DC亞群頻率、定位、表型和功能缺陷的改變，SLE患者的DC中有多種lncRNA異常表達(dá)，推測調(diào)節(jié)DC可影響SLE的發(fā)病[37]。

lncRNATSIX在XIST位點(diǎn)的3'端表達(dá)一個(gè)非編碼反義轉(zhuǎn)錄本。它保護(hù)活性X染色體在X染色體失活開始后不發(fā)生異位沉默[38]。研究發(fā)現(xiàn)，SLE的發(fā)病也可能與X染色體失活有關(guān)。TSIX在SLE患者的單核細(xì)胞衍生的DC中升高，且TSIX的表達(dá)水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）評分呈正相關(guān)。因此，上調(diào)的TSIX可通過保護(hù)活性X染色體不發(fā)生異位沉默而促進(jìn)X染色體失活，參與SLE的發(fā)病機(jī)制。但仍需進(jìn)一步研究以明確TSIX在疾病過程中所發(fā)揮的具體作用[39]。

lnc-DC僅在DC中表達(dá)，支持DC刺激T細(xì)胞活化的能力。下調(diào)lnc-DC可降低對T細(xì)胞活化至關(guān)重要的表面受體的表達(dá)，損害DC刺激T細(xì)胞活化的能力，抑制輔助性T細(xì)胞（helperTcell，Th）17分化，減少IL-12的產(chǎn)生[40]。研究表明，與健康對照相比，SLE患者的血漿lnc-DC水平顯著降低，而與無狼瘡腎炎（lupusnephritis，LN）的SLE患者相比，LN患者的血漿lnc-DC水平顯著升高[41]。故lnc-DC可能在SLE疾病發(fā)生過程中起一定作用。

3.2適應(yīng)性免疫

3.2.1T細(xì)胞lncRNA通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞導(dǎo)致SLE發(fā)病。T細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。T細(xì)胞在識(shí)別自身抗原后，CD4+T細(xì)胞分化為自身反應(yīng)效應(yīng)細(xì)胞，如Th1、Th2、Th9和Th17細(xì)胞，誘導(dǎo)對病原體的持續(xù)免疫應(yīng)答[42]。在SLE患者中，部分T細(xì)胞亞群的比例及其功能異常。不同的lncRNA表達(dá)于不同的T細(xì)胞中，與T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程和譜系有關(guān)，表明lncRNA可能在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化和功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而參與SLE的發(fā)病機(jī)制[42]。

生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄本5（growtharrestspecific5，GAS5）基因位于染色體1q25.1上。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，SLE患者CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞中GAS5的表達(dá)降低。此外，在SLE患者中GAS5的表達(dá)與紅細(xì)胞沉降率和SLEDAI-2K評分呈負(fù)相關(guān)[41]。GAS5過表達(dá)可通過抑制miR-92a-3p上調(diào)堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子E4BP4，抑制正常CD4+T細(xì)胞的活化[43]。故SLE患者中GAS5低表達(dá)可提高CD4+T細(xì)胞的自我反應(yīng)性，此途徑也成為SLE的潛在治療靶點(diǎn)。lincRNA00892是一個(gè)位于Xq26.3的基因間區(qū)長鏈非編碼RNA（longintergenicnoncodingRNA，lincRNA）。研究發(fā)現(xiàn)lincRNA00892在SLE患者的CD4+T細(xì)胞中上調(diào)。過表達(dá)的lincRNA00892通過靶向核內(nèi)不均一性核糖核蛋白K增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞中CD40L的表達(dá)，增強(qiáng)B細(xì)胞活化，隨后以依賴CD4+T細(xì)胞的方式分泌免疫球蛋白G，參與SLE的發(fā)病過程[44]。

IL21-AS1通過增加IL-21啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3乙?；揎椀姆绞秸{(diào)節(jié)IL-21的表達(dá)[45]。Tfh和Th17均可產(chǎn)生IL-21，而IL-21可促進(jìn)Tfh和Th17的增殖和分化，平衡Th亞群，生成B細(xì)胞并向漿細(xì)胞分化，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生[46]。在SLE患者中，IL-21水平升高與Tfh、漿細(xì)胞、自身抗體和疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)[47]。故推測IL21-AS1參與SLE的發(fā)病機(jī)制。

3.2.2B細(xì)胞B細(xì)胞通過對抗原和自身抗體的反應(yīng)參與SLE的發(fā)病機(jī)制。通過TLR途徑刺激B細(xì)胞促進(jìn)耐受性喪失[48]。lncRNA在B細(xì)胞中表達(dá)，但與T細(xì)胞相比，對B細(xì)胞中的lncRNA知之甚少，僅可根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)推測lncRNA在B細(xì)胞中異常表達(dá)從而參與SLE的發(fā)病[20，49]。

研究發(fā)現(xiàn)成人B細(xì)胞持續(xù)需要XIST沉默X連鎖免疫基因的子集，如TLR7。TLR7促進(jìn)CD11c+非典型記憶B細(xì)胞（atypicalmemoryBcell，ABC）的形成，ABC在健康對照中罕見，卻在女性SLE患者中異常增多，且ABC中存在XIST失調(diào)[50]。因此推測XIST參與SLE的發(fā)病機(jī)制。

3.3lncRNA作為生物標(biāo)志物的應(yīng)用

SLE的臨床診斷仍存在一些局限性。例如，抗雙鏈DNA（double-strandedDNA，dsDNA）和抗Sm抗體對SLE具有高特異性，但抗Sm抗體的敏感度非常低，分別在70%和30%的SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗dsDNA和抗Sm抗體。因此尋找新的生物標(biāo)志物輔助傳統(tǒng)生物標(biāo)志物進(jìn)行早期診斷迫在眉睫[51]。由于lncRNA在血清和血漿中相對穩(wěn)定且屬于非侵入性檢查，對患者十分有利，故可作為SLE的新非侵入性生物標(biāo)志物[51-52]。

Mahmoud等[31]研究表明lncRNA-Cox2可作為SLE診斷的非侵入性生物標(biāo)志物。據(jù)報(bào)道，有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的SLE患者中l(wèi)ncRNA-Cox2表達(dá)顯著增加，故異常表達(dá)lncRNA-Cox2的SLE患者可能有神經(jīng)系統(tǒng)影響。

Wu等[41]研究表明血漿GAS5和linc0597可能是SLE的特異性lncRNA，可作為SLE的候選生物標(biāo)志物，且GAS5和linc0597的組合可提供更好的診斷準(zhǔn)確性。此外，lnc-DC可區(qū)分LN患者和無LN的SLE患者，且lnc-DC和GAS5的組合可為區(qū)分二者提升準(zhǔn)確性。

Wu等[52]研究表明，linc0949來自于人PBMC中，其水平降低與SLE患者的疾病活動(dòng)、器官損傷程度和藥物治療有關(guān)。linc0949可能是SLE患者診斷、疾病活動(dòng)和治療干預(yù)的潛在生物標(biāo)志物。Cai等[53]研究表明lncFOSB-1：1在SLE患者中性粒細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，并與腎臟受損的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可作為SLE診斷和預(yù)測近期是否有腎臟受累的潛在生物標(biāo)志物。Ali等[54]研究表明SLE患者血清中l(wèi)ncRNAFAS-AS1和lncRNAPVT1也可作為新型生物標(biāo)志物。FAS-AS1表達(dá)升高，與腎炎和抗dsDNA抗體存在相關(guān)。而PVT1表達(dá)降低，與口腔潰瘍、光敏性和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)顯著相關(guān)。

4總結(jié)與展望

SLE是一種以慢性炎癥、免疫復(fù)合物沉積、大量自身抗體產(chǎn)生和低補(bǔ)體為特征的自身免疫性疾病，其病因尚不明確，全身多個(gè)重要臟器均可受累，臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷及疾病活動(dòng)度監(jiān)測仍有挑戰(zhàn)[51]。隨著高通量測序的發(fā)展，越來越多與SLE有關(guān)的lncRNA進(jìn)入研究者的視野。大量數(shù)據(jù)表明，lncRNA有助于增強(qiáng)對SLE發(fā)病機(jī)制的了解，也對診斷和判斷預(yù)后起輔助作用。本文主要總結(jié)lncRNA可能參與的SLE發(fā)病機(jī)制及可能作為SLE新型生物標(biāo)志物的lncRNA，期盼此舉可為lncRNA在SLE領(lǐng)域的研究提供幫助。

目前關(guān)于SLE的RNA生物標(biāo)志物研究很多，但缺乏大樣本的驗(yàn)證，尚未應(yīng)用于臨床[51]。因此，希望越來越多的研究者聚焦于此領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)lncRNA相關(guān)產(chǎn)品的應(yīng)用和轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步明確各種lncRNA的功能和細(xì)胞定位。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–11）

（修回日期：2024–08–19）