巨噬細(xì)胞自噬調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

[摘要]動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的疾病，涉及內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)堆積、炎癥反應(yīng)、纖維斑塊形成等多個(gè)方面。巨噬細(xì)胞自噬是巨噬細(xì)胞吞噬消除脂質(zhì)和炎癥因子的過(guò)程，也是自身重要的免疫機(jī)制，在動(dòng)脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用。研究表明通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞的自噬可有效調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。本文總結(jié)近年來(lái)通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬來(lái)穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的藥物，為動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療研究提供新思路。

[關(guān)鍵詞]動(dòng)脈粥樣硬化；巨噬細(xì)胞自噬；中醫(yī)藥；西藥

[中圖分類號(hào)]R543[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.027

《中國(guó)死因監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)集》[1]顯示近10年心血管疾?。╟ardiovasculardisease，CVD）死亡人數(shù)整體呈上升趨勢(shì)；《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022概要》[2]顯示2020年中國(guó)因CVD死亡的患者約占總死亡人數(shù)的一半。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是CVD的主要病理基礎(chǔ)，而AS的形成與脂質(zhì)代謝異常和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

1動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

AS是一種進(jìn)行性炎癥性疾病，主要發(fā)生于大中動(dòng)脈，AS斑塊不穩(wěn)固是急性CVD的主要因素。AS發(fā)生于動(dòng)脈內(nèi)皮的下層，大量脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)皮下，通過(guò)氧化修飾、炎癥反應(yīng)釋放促炎信號(hào)，吸引單核細(xì)胞聚集，繼而分化為巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)因子，巨噬細(xì)胞過(guò)量吞噬可引起細(xì)胞凋亡，凋亡后形成泡沫細(xì)胞參與斑塊形成。存在于斑塊中的活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）通過(guò)釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）降解斑塊的纖維壁，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂，這是AS進(jìn)展中最糟糕的部分[3]。

2巨噬細(xì)胞自噬

巨噬細(xì)胞是人體內(nèi)數(shù)量與種類最多的白細(xì)胞之一。巨噬細(xì)胞按功能分為M1、M2兩類，M1具有促炎功能、M2具有促免疫功能；而自噬是M2所必要的前提[4]。自噬是真核細(xì)胞系統(tǒng)中高度進(jìn)化保守的過(guò)程，通過(guò)一系列溶酶體活性過(guò)程，選擇性降解功能失調(diào)的細(xì)胞器，最后返回細(xì)胞質(zhì)中重復(fù)使用，這是細(xì)胞內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)態(tài)的過(guò)程。自噬水平升高可通過(guò)檢測(cè)轉(zhuǎn)錄因子EB（transcriptionfactorEB，TFEB）了解，TFEB可通過(guò)上調(diào)溶酶體活性增強(qiáng)巨噬細(xì)胞自噬[5]；自噬水平降低可通過(guò)檢測(cè)自噬關(guān)鍵蛋白ATG5了解，敲除斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞自噬關(guān)鍵蛋白ATG5后，細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激水平顯著升高[6]，具有自噬缺陷的凋亡細(xì)胞不能有效表達(dá)“尋找我”信號(hào)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞識(shí)別和清除能力減弱。

3巨噬細(xì)胞自噬調(diào)控AS的機(jī)制

目前普遍認(rèn)為斑塊中的缺氧區(qū)域富含巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞，是氧化型低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，Ox-LDL）和巨噬細(xì)胞凋亡引起氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)物，以巨噬細(xì)胞自噬主導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)抗應(yīng)激為主[7]。巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)促進(jìn)脂滴降解產(chǎn)生游離膽固醇，通過(guò)肝X受體α（liverXreceptoralpha，LXRα）、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體（ATP-bindingcassettetransporter，ABC）A1和ABCG1受體將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至外周，維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[8]。在AS進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞自噬水平降低，產(chǎn)生的運(yùn)脂蛋白減少，游離膽固醇減少，形成負(fù)反饋導(dǎo)致外周血中的高密度脂蛋白減少，斑塊易損性增高，導(dǎo)致斑塊破裂，引起急性冠脈綜合征。因此，調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬，增加易損斑塊的穩(wěn)定性已成為AS的潛在治療靶點(diǎn)。

4調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬治療AS

4.1中藥復(fù)方及有效提取物調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬

4.1.1中藥單藥中的提取物治療AS目前，多數(shù)中藥可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬降低AS斑塊。梔子提取物中的梔子苷通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號(hào)傳導(dǎo)，降低髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2水平增加自噬，延緩AS進(jìn)程[12]；蘆薈大黃素是一種天然生物活性蒽醌，在小鼠實(shí)驗(yàn)中通過(guò)上調(diào)Beclin-1增加自噬而減少AS斑塊[10]；在丁暢等[11]的Ox-LDL建立泡沫細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)荷葉堿通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）/mTOR通路降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，減少總膽固醇含量，并促進(jìn)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化以減少脂質(zhì)泡沫細(xì)胞形成。黃芪甲苷可用于抗氧化治療，研究表明黃芪甲苷可影響PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，上調(diào)LC3-Ⅱ和Beclin-1自噬蛋白的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，從而控制AS斑塊的穩(wěn)定性[12]。姜黃素可通過(guò)促進(jìn)TFEB核易位、優(yōu)化脂質(zhì)分解代謝和減少炎癥，恢復(fù)巨噬細(xì)胞的自噬[13]。荊芥是用于治療CVD的傳統(tǒng)中藥，荊芥中的總黃酮類物質(zhì)通過(guò)抑制Akt/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)減少泡沫細(xì)胞的形成和白細(xì)胞介素-1β釋放，并調(diào)節(jié)Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的表達(dá)，激活自噬，減慢AS的進(jìn)程[14]。雷公藤中的雷公藤紅素可上調(diào)膽固醇關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)分子ABCA1、LXRA蛋白的表達(dá)，通過(guò)激活LXRA/ABCA1信號(hào)通路，增加細(xì)胞中LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值，增加巨噬細(xì)胞自噬因子，加快脂質(zhì)代謝，延緩AS進(jìn)展[15]。曹乾[16]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可通過(guò)AMP活化的蛋白質(zhì)激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）促進(jìn)mTOR、UNC-51樣激酶1（UNC-51likekinase1，ULK1）磷酸化，增加LC3-Ⅱ表達(dá)并降低P62，從而減輕AS。槲皮素在泡沫細(xì)胞模型中可上調(diào)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin-1的表達(dá)，抑制泡沫細(xì)胞形成，延緩衰老[17]。白藜蘆醇具有降低血液中脂質(zhì)含量的作用。白藜蘆醇干預(yù)后，觀察到AS模型小鼠巨噬細(xì)胞中自噬相關(guān)分子LC3-Ⅱ、ATG5、Beclin-1等自噬因子表達(dá)上調(diào)，表明白藜蘆醇可通過(guò)影響小鼠巨噬細(xì)胞的自噬和凋亡，調(diào)節(jié)其脂代謝相關(guān)因子，起到抗AS的作用[18]。

4.1.2中藥復(fù)方治療AS近年來(lái)，方劑湯藥調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬影響AS的研究取得進(jìn)展。游宇等[19]通過(guò)高脂小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化增加巨噬細(xì)胞自噬，并減少炎癥因子釋放，從而減輕AS。黃連解毒湯通過(guò)上調(diào)Beclin-1mRNA表達(dá)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，抑制mTORmRNA表達(dá)，達(dá)到抗AS的效果[20]。趙晶等[21]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血管軟化丸可通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，增加巨噬細(xì)胞自噬，減少斑塊及炎癥因子。Xie等[22]的實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎抗衰片通過(guò)增加自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ表達(dá)，抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬。中成藥賽洛欣膠囊在高脂小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗AS的治療效果，通過(guò)上調(diào)LC3和Beclin-1蛋白表達(dá)，增加自噬水平，促進(jìn)自噬過(guò)程[23]。通心絡(luò)在臨床上常用于治療心血管系統(tǒng)疾病，研究發(fā)現(xiàn)其通過(guò)促進(jìn)Beclin-1-Bcl-2復(fù)合物的解離，抑制組蛋白去乙?；笇?duì)Beclin-1的作用，增強(qiáng)自噬，從而減少AS斑塊[24]。

4.2西藥調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬

4.2.1調(diào)控PI3K/Akt通路治療AS他汀類藥物是經(jīng)典降脂藥。近期研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路增加LC3-Ⅱ/Ⅰ的比值和Beclin-1水平，進(jìn)而增加巨噬細(xì)胞自噬[25]。高脂小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，P2RY12受體可通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬，且對(duì)調(diào)節(jié)晚期AS自噬水平作用較好[26]。免疫抑制劑雷帕霉素可選擇性抑制Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，并減少不穩(wěn)定的AS斑塊[27]。耿瑞麗等[28]研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體3激動(dòng)劑poly（I∶C）在高脂喂養(yǎng)小鼠中可通過(guò)抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路、抑制B細(xì)胞中的k信號(hào)，增強(qiáng)核因子κB炎癥信號(hào)，增加LC3-Ⅱ、Beclin1-、IκB自噬蛋白表達(dá)，并降低炎癥因子表達(dá)。在高脂喂養(yǎng)小鼠實(shí)驗(yàn)中敲低富含亮氨酸的五肽重復(fù)序列蛋白（leucine-richpentatricopeptiderepeat-containingprotein，LRPPRC），發(fā)現(xiàn)LRPPRC通過(guò)雷帕霉素途徑的Akt機(jī)制靶點(diǎn)抑制自噬，表明在AS的治療上可通過(guò)敲低LRPPRC促進(jìn)自噬，抑制泡沫細(xì)胞生成[29]。Fang等[30]研究發(fā)現(xiàn)三氧化二砷促進(jìn)ROS表達(dá)，導(dǎo)致TFEB的核易位和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的抑制，這些作用可促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，并在早期階段減少AS病變。

4.2.2調(diào)控自噬-溶酶體通路治療AS已有證據(jù)表明二甲雙胍可刺激自噬-溶酶體通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞自噬，并減少脂滴的積聚[31]。Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2在自噬-溶酶體通路中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)增加Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子2表達(dá)調(diào)控自噬-溶酶體通路促進(jìn)自噬并減少斑塊形成[32]。ATG14是自噬體與溶酶體融合的重要調(diào)節(jié)因子，研究表明巨噬細(xì)胞中ATG14的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)自噬體與溶酶體的融合，促進(jìn)脂質(zhì)降解，降低Ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[33]。清道夫受體B類Ⅰ型（scavengerreceptorclassBtypeⅠ，SR-BI）可通過(guò)增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α來(lái)調(diào)節(jié)TFEB表達(dá)，增加自噬，在降低斑塊上有一定作用[34]。

4.2.3調(diào)控其他通路及分子治療AS最近的研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可通過(guò)激活A(yù)MPK/ULK1/Beclin-1信號(hào)通路增加自噬，延緩AS的進(jìn)展[35]。PCSK9是一類新型降膽固醇藥物，研究發(fā)現(xiàn)其降脂機(jī)制是通過(guò)增加自噬體和溶酶體數(shù)量降低炎癥和脂質(zhì)累積[36]。Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的關(guān)鍵抑制劑MG132和RAPA，RAPA可通過(guò)誘導(dǎo)自噬減少多泛素化蛋白質(zhì)積累和泡沫細(xì)胞凋亡，MG132與RAPA結(jié)合不僅抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)和泡沫細(xì)胞形成，還影響核因子κB信號(hào)通路和RAW264.7細(xì)胞極化，在AS的治療中起重要作用。載脂蛋白A-I模擬肽通過(guò)促進(jìn)自噬保護(hù)巨噬細(xì)胞免受糖化高密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的凋亡，減輕AS病變[38]。王彥琛等[39]在模擬物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，microRNA-33濃度升高時(shí)，自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅰ、LC3-Ⅱ和ATG5蛋白表達(dá)水平也顯著升高，表明microRNA-33可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬治療AS。田華等[40]研究表明氫分子可通過(guò)激活自噬，下調(diào)促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白表達(dá)抑制Ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡。Xu等[41]研究發(fā)現(xiàn)，AS的緩解可能與血清中β-羥基丁酸水平的增加有關(guān)，體內(nèi)或體外β-羥基丁酸治療時(shí)，可增加膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1、ABCG1和SR-BI水平，減少脂質(zhì)積累。

上述多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體中的提取物和中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)控通路、或通過(guò)增加自噬標(biāo)志物降低炎癥因子調(diào)控巨噬細(xì)胞自噬，而大部分西藥也是通過(guò)相應(yīng)的方式增加自噬，故可通過(guò)中藥與西藥聯(lián)合使用，針對(duì)相應(yīng)的通路或分子治療AS；中藥與西藥聯(lián)合使用在延緩AS進(jìn)展方面具有協(xié)同作用，治療AS具有一定的前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–08）

（修回日期：2024–08–12）