基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析治療心悸的用藥規(guī)律

[摘要]目的分析治療心悸的組方規(guī)律及核心藥物組合的作用靶點和通路。方法收集2023年3月至2024年3月李亞平治療心悸的處方，對藥物的性、味、歸經(jīng)和功效進行頻次統(tǒng)計，利用SPSSModeler18.0和SPSS26.0軟件進行藥物的Apriori算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析。檢索核心藥物成分及疾病靶點，對其治療心悸作用靶點進行基因本體（geneontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）分析。結(jié)果共收集中藥處方220首，涉及中藥192味，累計用藥頻次3978次，高頻藥物18味。治療心悸用藥以補虛藥、安神藥、活血化瘀藥為主；藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以心、肝、脾經(jīng)居多。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，當(dāng)歸、丹參、甘草、麥冬和黃芪等為核心藥物。聚類分析顯示有3個聚類組合。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，藥物組合與疾病交集靶點共181個。KEGG分析顯示，核心藥物治療心悸主要涉及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B、缺氧誘導(dǎo)因子-1、絲裂原活化蛋白激酶、白細(xì)胞介素-17等信號通路，GO分析顯示，共包括1000條GO途徑，其中生物過程760條，細(xì)胞組分93條，分子功能147條。結(jié)論李亞平治療心悸主張益氣通陽、化瘀祛濁、通絡(luò)安神，強調(diào)“雙心同調(diào)”，心肝同治，兼顧脾胃，核心藥物組合可通過多成分、多靶點、多作用途徑干預(yù)心悸病程，對臨床心悸的治療具有重要意義。

[關(guān)鍵詞]心悸；數(shù)據(jù)挖掘；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；名醫(yī)經(jīng)驗

[中圖分類號]R256.21[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.015

Analysisofmedicationpatternsforpalpitationbasedondataminingandnetworkpharmacology

WUFuping1，BAIXinlan2，WANGYuyin1，SUYingying1，CHENSiyuan1，SHENHui1，LIYaping2

1.TheSecondClinicalSchoolofZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053，Zhejiang，China;2.DepartmentofTraditionalChineseMedicine，TongdeHospitalofZhejiangProvince，Hangzhou310012，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToanalyzemedicationpatternsandthetargetsandpathwaysofcoredrugcombinationsintreatmentofpalpitation.MethodsTheprescriptionsofLiYapingfortreatmentofpalpitationfromMarch2023toMarch2024werecollected，andfrequencycountsofdrugs’natureandflavour，channeltropism，andefficacywereperformed.Apriorialgorithm，associationrules，andclusteringanalysiswerecarriedoutusingSPSSModeler18.0andSPSS26.0.Thecoredrugsanddiseasetargetsweresearched，andgeneontology（GO）andKyotoEncyclopediaofGenesandGenomes（KEGG）analysiswereperformedonthetargetsoftheirtherapeuticactionforpalpitation.ResultsAtotalof220prescriptionswerecollected，involving192flavorsoftraditionalChinesemedicines，withacumulativemedicationfrequencyof3978times，and18flavorsofhigh-frequencymedicines.Themedicinesweremainlytonics，sedative，andpromotingbloodcirculationforremovingbloodstasis.Thedistributionofmedicinalpropertiesweremainlywarm，coldandflat.Themedicinalflavorsweremainlysweet，bitterandpungent，andchanneltropismweremostlyheart，liverandspleenchannel.AssociationruleanalysisshowedthatRadixAngelicaeSinensis，RadixetRhizomaSalviaeMiltiorrhizae，RadixetRhizomaGlycyrrhizae，RadixOphiopogonis，andRadixAstragaliwerethecoredrugs.Clusteranalysisshowedthattherewas3clustercombinations.Inthenetworkpharmacologypart，therewere181targetsintersectedbydrugcombinationsanddiseases.KEGGanalysisshowedthatthecoredrugsforpalpitationmainlyinvolvedsignalingpathwayssuchasphosphoinositide3-kinase/proteinkinaseB，hypoxia-induciblefactor-1，mitogen-activatedproteinkinase，interleukin-17，etc.GOanalysisobtained1000GOpathways，ofwhich760werebiologicalprocesses，93werecellularcomponents，and147weremolecularfunctions.ConclusionInthetreatmentofpalpitation，LiYapingadvocatesbenefitingqiandpromotingyang，removingbloodstasisandeliminatingturbidity，andtranquilizingthemind，emphasizingthe“twoheartsinthesameadjustment”，andtreatingtheheartandliveratthesametime，takingintoaccountthespleenandstomach，andthecombinationofcoremedicinescaninterveneinthecourseofpalpitationthroughmulti-components，multi-targets，andmulti-pathways，whichisofgreatsignificanceforthetreatmentofpalpitationintheclinicalsetting.

[Keywords]Palpitation;Datamining;Networkpharmacology;Famousdoctor’sexperience

心悸以自覺心慌、心中悸動不安、不能自主并伴有心前區(qū)異常為主要表現(xiàn)，其給患者身心健康和生命安全帶來嚴(yán)重影響[1-2]。西醫(yī)治療心悸雖有一定療效，但存在治療時間長、不良反應(yīng)明顯、停藥后易復(fù)發(fā)等不足。中醫(yī)對心悸的研究已有數(shù)千年的歷史，對治療心悸具有獨特的優(yōu)勢[3-4]。李亞平系浙江省名老中醫(yī)，從事心血管疾病預(yù)防及治療工作40余載，現(xiàn)對其治療心悸的門診處方進行數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究以李亞平2023年3月至2024年3月出診處方為來源。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[5]，第一診斷符合心悸診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首診，就診記錄及病歷數(shù)據(jù)完整；③療效明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他嚴(yán)重疾?。虎谥委煼绞綖閱渭兾魉幓蛑谐伤幍?；③病歷數(shù)據(jù)不完整或醫(yī)案重復(fù)；④療效不明確。

1.2數(shù)據(jù)挖掘

根據(jù)2020版《中華人民共和國藥典：一部》[6]和《中華本草》對納入的藥物名稱等進行規(guī)范化處理。將患者信息及處方逐一錄入Excel2019，雙人交叉核對以降低數(shù)據(jù)錄入誤差。

1.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

采用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（traditionalChinesemedicinesystemspharmacologydatabaseandanalysisplatform，TCMSP）等數(shù)據(jù)庫檢索藥物成分和靶點，成分篩選條件設(shè)置為口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，類藥性（druglikeness，DL）≥0.18。疾病靶點采用GeneCards、TTD、OMIM、Disgenet數(shù)據(jù)庫檢索，關(guān)鍵詞為“palpitation”。采用Venny2.1.0繪制Venn圖。將成分、交集靶點、疾病相對應(yīng)，構(gòu)建藥物-成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖。對交集靶點進行蛋白交互分析，構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網(wǎng)絡(luò)。采用DAVID數(shù)據(jù)庫對交集靶點進行基因本體（geneontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes，KEGG）分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel2019統(tǒng)計中藥使用頻次，采用SPSS26.0軟件對高頻中藥（使用頻次≥65次）進行聚類分析，使用SPSSModeler18.0軟件對核心中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并進行可視化繪圖。

2結(jié)果

2.1中藥頻次統(tǒng)計

本研究共納入心悸患者220例，中藥處方220首，涉及中藥192味，累計頻次3978次，高頻中藥18味，見表1。

2.2中藥性、味、歸經(jīng)、功效統(tǒng)計

治療心悸用藥藥性以溫、寒、平為主，藥味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)主要為心、肝、脾經(jīng)，以補虛藥、安神藥、活血化瘀藥為主，見圖1～圖4。

2.3高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用Apriori算法對納入處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小置信度為90%，最小支持度為30%，最大前項數(shù)=2。依照支持度降序排列，前20位中藥組合見表2。

2.4中藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

利用SPSSModeler18.0對中藥進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，設(shè)置最大鏈接數(shù)為80，<15為弱鏈接，≥35為強鏈接，得到由29味藥組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖；甘草-麥冬、丹參-麥冬、當(dāng)歸-丹參關(guān)聯(lián)最強，見圖5。

2.5高頻中藥的聚類分析

當(dāng)截距為22時，可聚為3類，得到3個核心處方，C1：苦參、甘松、龍骨、牡蠣、麥冬、甘草、當(dāng)歸、黃芪、丹參、酸棗仁、桂枝；C2：遠(yuǎn)志、合歡皮、太子參、五味子、生地黃；C3：降香、地龍，見圖6。

2.6網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則及藥物使用頻次，確定核心藥物組合為麥冬-丹參-甘草-黃芪-龍骨-當(dāng)歸-苦參-甘松（統(tǒng)稱為“核心組合”）。數(shù)據(jù)庫搜索核心組合藥物獲取活性成分和靶點，去重后核心組合共獲得198個有效活性成分和496個藥物潛在作用靶點。數(shù)據(jù)庫檢索去重得到1747個心悸相關(guān)靶點蛋白，與496個藥物作用靶點蛋白取交集后得到181個共同靶點蛋白。構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，得到交集靶點。從交集靶點中根據(jù)Degree值篩選出核心靶點，CASP3、TGFB1、IL1B、PTGS2等被認(rèn)為是核心組合治療心悸的核心靶點蛋白，見圖7。

將成分、交集靶點、疾病對應(yīng)，構(gòu)建藥物-成分-交集靶點網(wǎng)絡(luò)圖，以Degree值為指標(biāo)可得到槲皮素、豆甾醇、木犀草素、山奈酚、柚皮素等治療心悸的核心成分。對交集靶點進行GO和KEGG分析，共得到1000條GO途徑，其中生物過程760條，細(xì)胞組分93條，分子功能147條，各取前10條作圖，見圖8。共得到173條KEGG通路，取前20條作圖，見圖9。

3討論

關(guān)于心悸的記載最早可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其病名首見于《傷寒論》。李亞平認(rèn)為，心悸的病位在心，與肝、脾聯(lián)系緊密，此病多以心氣虛為本，痰瘀阻絡(luò)為標(biāo)，心以陽氣為用，故治療時應(yīng)注重補益心氣，通陽復(fù)脈，化瘀去濁。

3.1藥物頻次及性味歸經(jīng)分析

高頻藥物分析顯示，使用頻次最高的是麥冬。麥冬具補益心氣、養(yǎng)陰生津、養(yǎng)心安神之效。其養(yǎng)陰不傷陽、補益不滋膩、性寒不滯氣，在治療心悸時最常使用此藥。現(xiàn)代藥理研究表明，麥冬具有抗心肌缺血、保護心臟等作用[7]。性味歸經(jīng)分布結(jié)果顯示，藥性以溫、寒、平為主，表明李亞平治療心悸時用藥平和，寒熱平調(diào)。藥味以甘、苦、辛為主，甘味藥具有補虛、緩急、調(diào)和諸藥的作用，苦味藥可增強化痰去飲之功，辛味藥可增強活血化瘀之力。歸經(jīng)主要為心、肝、脾經(jīng)，心藏神，主血脈，心之氣血充足則心神安寧，心搏正常。李亞平認(rèn)為，心、肝共主血液運行和神志活動，肝為心之母，肝失疏泄，影響心氣運行，津液輸布障礙，瘀血、痰濁由生，導(dǎo)致心脈痹阻。另外，心悸日久可加重患者思想負(fù)擔(dān)，肝郁氣滯，氣血失和，故心悸患者常伴焦慮、煩躁等。李亞平強調(diào)通脈安神、調(diào)營解郁，重視雙心同調(diào)[8]。脾胃為后天之本，脾胃虛弱，氣血生化乏源，難以滋養(yǎng)心脈，導(dǎo)致心悸；或運化失司，脾失健運，難以輸布津液，濕聚成痰，痰飲上凌于心，或痰濕郁而成火，上擾心神而發(fā)心悸。李亞平提出“補脾養(yǎng)心”，注重顧護脾胃，充養(yǎng)心脈[9]。藥物分類中補虛藥、安神藥、活血化瘀藥排名前三，治療心悸以補心益氣、溫陽通脈、和絡(luò)安神為主。

3.2關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

綜合藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，常用核心組合為麥冬-丹參-甘草-黃芪-當(dāng)歸-苦參-龍骨-甘松。麥冬補心氣、養(yǎng)心陰兼以安神，黃芪益氣補氣力強，二者合用，可益氣養(yǎng)陰，兼溫心陽。丹參專通血脈，活血化瘀兼安心神，當(dāng)歸補血活血，二者合用，通心脈兼補心血?？鄥⒖山祷馂a熱，蕩滌濕火?，F(xiàn)代藥理研究證實，苦參可治療多種快速型心律失常[10]?？鄥⑴c麥冬、黃芪、當(dāng)歸、丹參合用，共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)之效。龍骨鎮(zhèn)心安神，平肝潛陽。甘松溫而不燥，可疏肝理氣，通行氣滯，開郁定悸。甘草益氣補脾，通經(jīng)脈，養(yǎng)營補虛，調(diào)和諸藥，減少藥物毒性。

3.3聚類分析

聚類分析得到C1、C2、C3共3個聚類組合。C1以桂甘龍骨牡蠣湯為底方，配伍桂枝、炙甘草、黃芪、丹參，桂枝和營通陽，甘草養(yǎng)營補虛兼調(diào)諸藥，黃芪補氣，丹參活血。需注意的是桂枝用量以10g為起始量，逐漸增量，常至24g，直至患者心率正?；蚩诟蓵r減至2～3g[11]。C2聚類組合中，太子參補氣生津，合歡皮解郁安神，二者相伍，可疏肝解郁、益氣養(yǎng)陰，佐以遠(yuǎn)志、五味子、生地黃，增養(yǎng)心安神之力。C3組合為降香、地龍。蟲類藥性峻走竄，絡(luò)中凝滯痰瘀之邪，非蟲類藥不可達其所，地龍為血肉有情之品，功?；鐾ńj(luò)。降香性味辛溫，既能行氣，又能化瘀，與地龍相伍，行氣活血之力倍增。

3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

槲皮素具有較強的抗氧化活性，可通過抗氧化抑制細(xì)胞凋亡、預(yù)防內(nèi)皮功能紊亂改善心肌缺血和再灌注損傷，有效預(yù)防心肌損傷，是中藥干預(yù)心血管疾病的主要天然活性物質(zhì)，相對安全，藥用前景較好[12-16]。豆甾醇具有抗炎、抗氧化、抗癌、降膽固醇等作用，可減少缺血再灌注損傷及心肌梗死后凋亡面積，延緩動脈硬化、逆轉(zhuǎn)動脈斑塊[17-20]。木犀草素具有抗炎等多種藥理活性，可通過抑制炎癥和氧化應(yīng)激保護心血管，是預(yù)防缺血再灌注心肌損傷的有效治療藥物[21-22]。山奈酚可減輕缺氧損傷、氧化應(yīng)激損傷及炎癥刺激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，通過抗炎作用增加缺氧/復(fù)氧損傷后心肌細(xì)胞活性[23-24]。柚皮素具有顯著抗炎、抗氧化作用，可改善線粒體功能，保護梗死和缺血損傷的心肌[25-26]。

GO分析顯示，關(guān)鍵靶點蛋白基因功能多與對異源生物刺激反應(yīng)等有關(guān)。中藥復(fù)方具有多成分、多靶點、多通路的特點。KEGG分析顯示，核心組合可能通過與心悸發(fā)生機制通路上的磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）、缺氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）、白細(xì)胞介素-17信號通路發(fā)揮治療作用。PI3K/Akt可促進PI3K信號通路表達，進一步促進Akt和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）的表達，通過PI3K/Akt/mTOR信號通路發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷致心律失常的作用。有證據(jù)表明，白細(xì)胞介素-17信號通路參與血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心房纖維化，促進心律失常的發(fā)生[27-28]。HIF-1是對缺氧條件做出反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，作為缺氧的作用靶點，其在血管內(nèi)皮損傷與功能障礙、心肌纖維化、心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡、自噬等過程中具有重要作用[29]。MAPK存在于心肌細(xì)胞上，是反映心肌纖維化和心室重構(gòu)的關(guān)鍵敏感蛋白，是由生物機械牽拉心肌細(xì)胞后合成并分泌的蛋白質(zhì)，可使機體釋放大量炎癥因子，加速心室重構(gòu)，引發(fā)心臟功能障礙[30]。PI3K/Akt和MAPK信號通路在心肌梗死過程中發(fā)揮重要作用，激活PI3K/Akt和MAPK信號通路可阻止心肌細(xì)胞凋亡[31-32]。

綜上所述，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對治療心悸的處方用藥進行分析，為中藥治療心悸提供理論基礎(chǔ)和思路借鑒，并為中醫(yī)處方的藥效研究提供驗證支持，但仍需動物實驗、分子對接等進一步探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–28）

（修回日期：2024–08–05）