高血壓與惡性腫瘤的因果關(guān)系：一項孟德爾隨機化研究

[摘要]目的評估14種惡性腫瘤與高血壓之間的因果關(guān)系。方法使用全基因組關(guān)聯(lián)研究的公開數(shù)據(jù)集，從中提取與高血壓、14種惡性腫瘤強相關(guān)的獨立遺傳變異作為工具變量進行雙向孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）分析，包括隨機效應(yīng)逆方差加權(quán)（inversevarianceweighted，IVW）、簡單模式、加權(quán)中位數(shù)、加權(quán)模式和MR-Egger評估因果效應(yīng)，通過敏感度分析檢驗分析結(jié)果的有效性和穩(wěn)健性，并通過多變量MR分析進一步控制混雜因素的影響。結(jié)果在惡性黑色素瘤與高血壓的MR分析中，共納入11個與惡性黑色素瘤強相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP），經(jīng)Bonferroni校正，基于IVW的結(jié)果顯示，惡性黑色素瘤與高血壓的發(fā)生具有因果關(guān)系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001）。經(jīng)Cochran’sQ檢驗、孟德爾隨機多效性殘差和異常值檢驗及MR-Egger截距測試顯示工具變量之間均不存在離群值及水平多效性，留一法敏感度分析顯示不存在對整體結(jié)果有較大影響單個SNP。高血壓與白血病的初步分析結(jié)果顯示二者可能存在關(guān)系，但在逐次調(diào)整混雜因素后高血壓對白血病發(fā)生風(fēng)險的影響不再具有顯著性。結(jié)論惡性黑色素瘤可能是發(fā)生高血壓的危險因素。

[關(guān)鍵詞]高血壓；惡性腫瘤；孟德爾隨機化；單核苷酸多態(tài)性

[中圖分類號]R544.1[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.009

Causalitybetweenhypertensionandmalignanttumors：AMendelianrandomizationstudy

MAORuoxin，ZHAOXiya，CHENYudan，CHENxinyi，YANGxiya，GUJiajing，HEWenming

DepartmentofCardiology，theFirstAffiliatedHospitalofNingboUniversity，Ningbo315010，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToassessthecausalitybetween14malignanttumorsandhypertension.MethodsPubliclyavailabledatasetsfromgenome-wideassociationstudywereused，fromwhichindependentgeneticvariantsstronglyassociatedwithhypertensionand14malignanttumorswereextractedasinstrumentalvariablesforbidirectionalMendelianrandomization（MR）analysis，includingrandomeffectinversevarianceweighted（IVW），simplemode，weightedmedian，weightedmodeandMR-Eggertoevaluatethecausaleffect.Sensitivityanalysiswasusedtotestthevalidityandrobustnessoftheanalyticalresults，andmultivariateMRmethodwasusedtofurthercontrolfortheeffectsofconfoundingfactors.ResultsIntheMRanalysisofmalignantmelanomaandhypertension，thestudyincludedatotalof11singlenucleotidepolymorphisms（SNPs）stronglyassociatedwithmalignantmelanoma.AfterBonferronicorrection，theIVW-basedresultsshowedacausalrelationshipbetweenmalignantmelanomaandhypertension（OR=1.67，95%CI：1.27-2.21，P<0.001）.Cochran’sQtest，MendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutliertestandMR-Eggerintercepttestshowedthattherewerenooutliersandnohorizontalpleiotropyamongtheinstrumentalvariables，andthesensitivityanalysisoftheleave-one-outmethodshowedthattherewasnosingleSNPthathadasignificantimpactontheoverallresults.Intheanalysisofhypertensionandleukemia，thepreliminaryanalysisresultsshowedthattheremaybearelationshipbetweenthetwo，butafteradjustingforconfounders，theeffectofhypertensionontheriskofleukemiawasnolongersignificant.ConclusionMalignantmelanomamaybeariskfactorinthedevelopmentofhypertension.

[Keywords]Hypertension;Malignanttumor;Mendelianrandomization;Singlenucleotidepolymorphism

惡性腫瘤與高血壓均是世界范圍內(nèi)的重要公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，2020年全球共有1930萬新發(fā)惡性腫瘤病例和近1000萬腫瘤死亡病例，2040年全球新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)預(yù)計將增長至2800萬例以上[1]。隨著抗腫瘤藥物的不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存期明顯延長，心血管疾病正逐步取代腫瘤本身成為患者死亡的主要原因[2]。高血壓是最常見的心血管疾病之一。2023年《美國心臟協(xié)會腫瘤治療相關(guān)高血壓科學(xué)聲明》[3]指出二者的共患率約40%。近年來研究表明某些腫瘤與高血壓存在密切關(guān)系，這可能與二者之間共同的危險因素（如年齡、肥胖、吸煙、飲酒、糖尿病等）和共同介導(dǎo)機制（如炎癥與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮生長因子等）相關(guān)[4-6]。但既往研究未明確惡性腫瘤本身是否與高血壓存在因果關(guān)系，同時傳統(tǒng)的觀察性研究也較難排除混雜因素及反向因果關(guān)系的干擾。孟德爾隨機化（Mendelianrandomization，MR）分析使用遺傳變異作為工具變量代表特定的暴露，可顯著減少潛在的未測量混雜因素和反向因果關(guān)系對因果推斷的影響。本研究使用與暴露因素高度關(guān)聯(lián)的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）作為工具變量推斷其與結(jié)局因素的關(guān)聯(lián)性，探討高血壓與惡性腫瘤之間潛在的因果關(guān)系，以期為高血壓與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系提供相關(guān)的理論指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1&nbsp;研究設(shè)計

本研究從廣泛的全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wideassociationstudy，GWAS）中獲得數(shù)據(jù)集以探討風(fēng)險因素與疾病之間的因果關(guān)系，并通過敏感度分析驗證結(jié)果的可靠性。研究設(shè)計基于關(guān)聯(lián)性、獨立性和排他性三大假設(shè)，即工具變量與暴露因素密切相關(guān)；工具變量獨立于其他混雜因素，且工具變量不能直接影響結(jié)局。研究數(shù)據(jù)均為已發(fā)表的公開數(shù)據(jù)，無需進行額外的倫理批準。

1.2數(shù)據(jù)來源

研究數(shù)據(jù)取自英國樣本數(shù)據(jù)庫（https：//gwas.mrcieu.ac.uk/），14種惡性腫瘤為胃癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、卵巢癌、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤性皮膚癌、甲狀腺癌、肺癌。高血壓的研究數(shù)據(jù)同樣來自英國生物樣本庫，包括54358例高血壓患者和408652名對照者，共計有9851867個SNP位點。

1.3工具變量

從全基因組顯著性水平選擇與上述腫瘤及高血壓強相關(guān)（P<5×10-8）的SNP，以kb=10000和R2=0.001作為消除變量間連鎖不平衡的參數(shù)，去除回文SNP序列，并在Phenoscanner數(shù)據(jù)庫中進行查詢，以確定篩選出的工具變量與已知的混雜因素?zé)o關(guān)[7-8]。通過計算并以F>10為閾值來減少弱工具變量偏移[9]。

1.4統(tǒng)計分析

1.4.1雙向兩樣本MR分析使用R4.3.1軟件進行雙向分析及結(jié)果檢驗。主要使用5種MR分析方法，包括隨機效應(yīng)逆方差加權(quán)（inversevarianceweighted，IVW）、簡單模式（simplemode）、加權(quán)中位數(shù)（weightedmedian）、加權(quán)模式（weightedmode）和MR-Egger[10-13]。采用IVW作為MR分析的主要方法評估暴露與結(jié)局之間的因果效應(yīng)，并以O(shè)R值95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）評估其潛在的因果關(guān)系，通過敏感度分析檢驗分析結(jié)果的有效性和穩(wěn)健性、評估結(jié)果是否有潛在偏倚，采用Cochran’sQ檢驗與MR-Egger截距檢測該研究潛在的異質(zhì)性與水平多效性，P>0.05為無顯著的異質(zhì)性或多效性。使用孟德爾隨機多效性殘差和異常值（Mendelianrandomizationpleiotropyresidualsumandoutlier，MR-PRESSO）檢驗是否存在離群值并在剔除離群的SNP后重新進行分析。使用留一法敏感度分析（leave-one-outsensitivitytest）檢測單個SNP對總體結(jié)果的影響。

為避免多重檢測，采用Bonferroni方法用于多次檢驗的校正，在正向MR分析中，認為P<0.0045（0.05/11）是校正后的顯著性閾值，而P值在0.0045和0.05之間的結(jié)果被認為是暗示關(guān)聯(lián)，反向MR分析中則以P<0.0036（0.05/14）作為校正后的顯著性閾值。

1.4.2多變量MR分析為進一步分析惡性腫瘤與高血壓患病風(fēng)險的獨立影響，本研究對可能存在因果效應(yīng)的結(jié)果進行多變量MR分析，選擇糖尿病、吸煙、飲酒、焦慮、體質(zhì)量指數(shù)這5個因素來控制混雜因素的影響，分別進行多樣本MR分析。

2結(jié)果

2.1正向MR分析結(jié)果

在進行工具變量篩選后，子宮內(nèi)膜癌、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤缺乏符合條件的SNP。此后，分別使用其他11種腫瘤的SNP進行MR分析，結(jié)果表明惡性黑色素瘤與高血壓的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)。在剔除不符合條件的SNP后，與惡性黑色素瘤強相關(guān)的SNP最終確定為11個，見表1。且每個工具變量的F>10，表明所使用的工具變量不存在弱工具變量偏移。基于IVW的結(jié)果顯示惡性黑色素瘤與高血壓的發(fā)生具有因果關(guān)系（OR=1.67，95%CI：1.27～2.21，P<0.001），在加權(quán)中位數(shù)（OR=1.69，95%CI：1.28～2.25，P<0.001）及加權(quán)

模式（OR=1.66，95%CI：1.19～2.33，P=0.015）中結(jié)果相似，而在MR-Egger回歸分析中，P=0.24，但OR=1.51，與其他檢測方法具有一致正向性。森林圖顯示與惡性黑色素瘤、高血壓密切相關(guān)的SNP具有穩(wěn)定性，見圖1。方法比較圖顯示多種檢驗方法結(jié)果基本一致，見圖2。采用Cochran’sQ檢驗與MR-Egger截距檢測該研究潛在的異質(zhì)性與水平多效性，結(jié)果表明存在異質(zhì)性（P<0.05）但并不影響該研究的水平多效性（P=0.745）。MR-PRESSO檢驗顯示，納入的SNP無離群值。使用留一法檢測單個SNP對總體結(jié)果的影響，逐次剔除單個SNP其余結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，見圖3。進一步進行多變量MR分析，調(diào)整混雜因素后惡性黑色素瘤與高血壓的發(fā)生風(fēng)險仍相關(guān)聯(lián)（OR=1.39，95%CI：1.07～1.82，P=0.014）。此外，在正向MR分析中，其他惡性腫瘤與高血壓之間的分析均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.2反向MR分析結(jié)果

通過工具變量的篩選，納入71個與高血壓相關(guān)的SNP作為工具變量，與14種惡性腫瘤進行兩樣本MR分析，結(jié)果表明高血壓與白血病的發(fā)生風(fēng)險降低相關(guān)聯(lián)（IVW：OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.017），但在其他方法中二者之間的因果關(guān)系并不顯著，在該分析中白血病、高血壓密切相關(guān)的SNP具有穩(wěn)定性，且多種檢驗方法結(jié)果基本一致，見圖4、圖5。經(jīng)Cochran’sQ檢驗、MR-Egger截距檢測后提示異質(zhì)性（IVW：P=0.719；MR-Egger：P=0.740）與水平多效性（P=0.210）均不存在。MR-PRESSO檢驗顯示，納入的SNP無離群值，且留一法敏感度分析也表明在逐次剔除單個SNP時，結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，見圖6。但在多變量MR分析后，高血壓對白血病發(fā)生風(fēng)險的影響無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.99，95%CI：0.99～1.00，P=0.174）。在反向MR分析中，高血壓與其他惡性腫瘤的分析也無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

3討論

隨著腫瘤患者預(yù)期壽命的延長，惡性腫瘤與高血壓共患人數(shù)不斷增長，腫瘤與高血壓之間復(fù)雜的相互關(guān)系受到廣泛關(guān)注，腫瘤心臟病學(xué)中一個新的研究領(lǐng)域被提出，即“腫瘤高血壓”（onco-hypertension）[14]。一方面，高血壓病情控制不佳可能增加腫瘤治療的心臟毒性，繼而增加腫瘤患者的死亡率；另一方面，高血壓也是某些腫瘤的癥狀之一，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分泌激素引起高血壓。另外，高血壓也是副腫瘤綜合征的表現(xiàn)，如腎細胞癌、肝細胞癌，癌細胞可分泌腎素、血管緊張素原、兒茶酚胺、內(nèi)皮素等，進而引起高血壓，抗腫瘤治療亦會引起高血壓或進一步加劇高血壓[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，惡性黑色素瘤與高血壓的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)聯(lián)，且該因果關(guān)系獨立于研究納入的混雜因素。經(jīng)初步分析高血壓可能與白血病的發(fā)生存在關(guān)系，但在逐次調(diào)整混雜因素后高血壓對白血病發(fā)生風(fēng)險的影響不再具有顯著性，因此這種因果關(guān)系可能是混雜因素導(dǎo)致的。此前，一項包含19114例患者的大型隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與既往惡性黑色素瘤史顯著相關(guān)（OR=1.34，95%CI：1.11～1.62）[17]。El-Qushayri等[18]同樣認為惡性黑色素瘤可能與高血壓有關(guān)，他們使用NHANES數(shù)據(jù)庫研究分析發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者的高血壓患病率較高（OR=2.03，95%CI：1.45～2.84），而在排除一些潛在混雜因素的干擾后，結(jié)果并未出現(xiàn)明顯的顯著性。因此仍需更多研究闡明二者之間的具體聯(lián)系。惡性黑色素瘤導(dǎo)致高血壓發(fā)生的確切機制尚不明確，有研究認為二者之間可能存在共同的發(fā)病機制，如血管緊張素Ⅱ等神經(jīng)激素的有絲分裂效應(yīng)及氧氣供應(yīng)減少、血管內(nèi)皮生長因子受體的合成增加等[19-20]。本研究與上述研究的結(jié)果部分相同，發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤與高血壓之間存在潛在因果關(guān)系，但仍需進一步結(jié)合臨床研究驗證。

與以往的觀察性研究不同，MR分析方法從遺傳學(xué)角度分析，個體的遺傳變異先于疾病的結(jié)局，可有效避免某些潛在未測量的混雜因素和反向因果關(guān)系，且研究人群均來自歐洲，減少了人口分層造成的偏倚。但本研究仍存在局限性：首先，亞洲人群黑色素瘤發(fā)病率較歐美人群顯著低下，因缺乏亞洲人群的GWAS數(shù)據(jù)，惡性黑色素瘤與高血壓因果關(guān)系的可靠性在亞洲人群中較難進一步驗證。且惡性黑色素瘤有多種分型，但公開可獲得的GWAS數(shù)據(jù)中并未將惡性黑色素瘤具體分型，因此缺乏可獲得的亞組數(shù)據(jù)，無法進一步研究分析具體類型的黑色素瘤與高血壓之間的關(guān)系。其次，在進行多變量MR分析時，雖選用5個混雜因素進行分析校正，但依然無法排除全部混雜因素的影響，其仍可能對結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。此外，既往研究提示高血壓與腎癌存在潛在關(guān)聯(lián)[21]。Alcala等[22]也通過一項MR研究探討血壓與腎癌之間的因果關(guān)系，結(jié)果表明舒張壓升高可增加腎癌患病風(fēng)險（OR=1.34，95%CI：1.08～1.67）。其發(fā)病機制可能與高血壓引起腎小動脈硬化，繼而引起腎臟損傷，導(dǎo)致腎癌患病風(fēng)險升高相關(guān)。但本研究中二者之間卻未見顯著關(guān)聯(lián)，這或與本研究中未使用舒張壓作為單獨暴露因素及數(shù)據(jù)庫差異有關(guān)，仍需進行更多研究進一步論證。

綜上，惡性黑色素瘤與高血壓之間存在因果關(guān)系，高血壓與白血病的發(fā)生可能存在潛在關(guān)系，這對確定疾病病因及干預(yù)方式、控制疾病進展或預(yù)后等方面均具有重要的指導(dǎo)意義，早期發(fā)現(xiàn)及診治疾病可進一步改善患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–07）

（修回日期：2024–07–27）