硫必利、維生素B12聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對兒童抽動障礙的療效

[摘要]目的探討硫必利、維生素B12聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）治療兒童抽動障礙（ticdisorder，TD）的療效及其對血清S100β蛋白的影響。方法選取2021年9月至2023年9月廈門市中醫(yī)院收治的TD患兒100例，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各50例。對照組患兒給予硫必利、維生素B12治療，觀察組患兒給予硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS治療，觀察兩組患兒的臨床療效、血清S100β蛋白水平、神經(jīng)功能和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組患兒的總有效率顯著高于對照組（c2=6.061，P=0.014）。治療后，兩組患兒的血清S100β蛋白水平均顯著低于本組治療前，感覺、運動評分均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患兒的血清S100β蛋白水平顯著低于對照組，感覺、運動評分均顯著高于對照組（P<0.05）。兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（c2=0.177，P=0.674）。結(jié)論硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS治療TD患兒的療效顯著，能夠降低血清S100β蛋白水平，有效改善神經(jīng)功能，且安全性良好。

[關(guān)鍵詞]抽動障礙；經(jīng)顱磁刺激；維生素B12；硫必利；血清S100β蛋白

[中圖分類號]R749.94[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.25.002

Curativeeffectoftiapride，vitaminB12combinedwithtranscranialmagneticstimulationonchildrenwithticdisorder

ZHANGDuanxiu，ZHANGLaiying，YEZhihua

DepartmentofPediatrics，XiamenHospital，DongzhimenHospital，BeijingUniversityofChineseMedicine，XiamenHospitalofTraditionalChineseMedicine，Xiamen361015，F(xiàn)ujian，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheefficacyoftiapride，vitaminB12combinedwithtranscranialmagneticstimulation（TMS）inthetreatmentofchildrenwithticdisorder（TD）andtheeffectonserumS100βprotein.MethodsAtotalof100childrenwithTDtreatedinXiamenHospitalofTraditionalChineseMedicinefromSeptember2021toSeptember2023wereselectedanddividedintoobservationgroupandcontrolgroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with50casesineachgroup.ThecontrolgroupwastreatedwithtiaprideandvitaminB12，andtheobservationgroupwastreatedwithtiaprideandvitaminB12combinedwithTMS.Theclinicalefficacy，serumS100βproteinlevel，neurologicalfunctionandadversereactionsoftwogroupswereobserved.ResultsThetotaleffectiverateofobservationgroupwassignificantlyhigherthanthatof&nbsp;controlgroup（c2=6.061，P=0.014）.Aftertreatment，serumS100βproteinlevelsinbothgroupsweresignificantlylowerthanbeforetreatment，andsensoryandmotorscoresweresignificantlyhigherthanbeforetreatment（P<0.05）.TheserumS100βproteinlevelinobservationgroupwassignificantlylowerthanthatincontrolgroup，andsensoryandmotorscoresweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.Therewasnosignificantdifferenceinincidenceofadversereactionsbetweentwogroups（c2=0.177，P=0.674）.ConclusionTiaprideandvitaminB12combinedwithTMShavesignificantefficacyintreatmentofTDchildren，whichcanreducethelevelofserumS100βprotein，effectivelyimprovenervefunction，andhavegoodsafety.

[Keywords]Ticdisorder;Transcranialmagneticstimulation;VitaminB12;Tiapride;SerumS100βprotein

抽動障礙（ticdisorder，TD）是一種精神障礙疾病，起病于兒童和青少年時期，典型癥狀為肌肉不自主、快速、反復且無目的地抽動，同時伴有一系列行為問題，如走路轉(zhuǎn)圈、蹦跳、踢腿、觸摸他人等[1]；目前臨床上多以藥物治療、心理行為治療為主[2]。研究表明硫必利與維生素B12聯(lián)合應(yīng)用可有效改善TD癥狀及心理狀態(tài)；但藥物的治療周期較長，且頭暈、乏力等不良反應(yīng)可能對患兒的生活與學習造成嚴重影響[3]。經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）是一種神經(jīng)刺激技術(shù)，具有無創(chuàng)、安全等優(yōu)點，近年來逐漸應(yīng)用于精神類疾病的治療并取得較好療效[4]。研究表明TMS可影響神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少神經(jīng)元間的抑制[5]。S100β蛋白是一種由神經(jīng)細胞合成分泌的鈣結(jié)合蛋白，其對TD患者治療有一定的指導意義，但目前關(guān)于TMS與S100β蛋白之間的研究尚不全面[6-7]。為此，本研究探討硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS治療TD的療效及對血清S100β蛋白的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年9月至2023年9月廈門市中醫(yī)院收治的TD患兒100例。納入標準：①符合TD的診斷標準[8]；②年齡<16歲；③無其他精神疾??；④經(jīng)患兒家長知情同意。排除標準：①合并神經(jīng)損傷；②有研究藥物過敏史；③合并先天性、遺傳性疾病。根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組各50例。兩組患兒的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)廈門市中醫(yī)院倫理委員會批準[倫理審批號：（2021）倫審研第（07-011）號］。

1.2方法

對照組患兒予鹽酸硫必利片（批準文號：國藥準字H31022306，生產(chǎn)單位：上海復旦復華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g）口服，0.1g/次，3次/d；予維生素B12片（批準文號：國藥準字H14023061，生產(chǎn)單位：山西利豐華瑞制藥有限責任公司，規(guī)格：25μg）口服，25μg/次，2次/d，治療5周。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上給予TMS治療。采用經(jīng)顱磁刺激治療儀（河南弘億康醫(yī)療器械有限公司），治療前將治療帽固定于患兒頭部，確認電磁感應(yīng)頭分別對準患兒雙側(cè)枕部、雙側(cè)顳部及額部，調(diào)整綁帶松緊度，以患兒無明顯壓迫等不適為宜，3～6歲患兒選擇弱檔（磁場強度為3～9mT）刺激，7歲及以上患兒選擇強檔（磁場強度為10～17mT）刺激，20min/次，2次/周，10次為1個療程，治療1個療程。

1.3觀察指標和評價標準

1.3.1臨床療效治療后，根據(jù)耶魯綜合抽動嚴重程度量表[9]減分率進行評定：①治愈：減分率>95%；②顯效：減分率76%～95%；③有效：減分率40%～75%9psrBT6eiYBYCP+jSNY+AyLgwt2MIoVqKOZa8ZrlDtE=；④無效：減分率<40%?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清S100β蛋白水平分別于治療前后采集患兒外周血5ml，采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清S100β蛋白水平。

1.3.3神經(jīng)功能采用神經(jīng)功能評分量表[10]評價患兒神經(jīng)功能，該量表包括感覺（0～56分）、運動（0～100分）兩部分，評分與神經(jīng)功能成正比。

1.3.4不良反應(yīng)記錄治療期間兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、乏力、惡心、口干等，并比較其發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒的臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率顯著高于對照組（c2=6.061，P=0.014），見表2。

表2兩組患兒的臨床療效比較[n（%）]

組別

治愈

顯效

有效

無效

總有效

對照組（n=50）

6（12.0）

19（38.0）

15（30.0）

10（20.0）

40（80.0）

觀察組（n=50）

10（20.0）

22（44.0）

16（32.0）

2（4.0）

48（96.0）

表1兩組患兒的基線資料比較

組別

性別[n（%）]

年齡（，歲）

疾病類型[n（%）]

疾病嚴重程度[n（%）]

男

女

短暫性TD

慢性TD

多發(fā)性抽動癥

輕度

中度

重度

觀察組（n=50）

26（52.0）

24（48.0）

10.78±3.10

31（62.0）

14（28.0）

5（10.0）

19（38.0）

26（52.0）

5（10.0）

對照組（n=50）

27（54.0）

23（46.0）

10.57±3.22

33（66.0）

11（22.0）

6（12.0）

20（40.0）

27（54.0）

3（6.0）

χ2/t

0.040

0.332

0.513

0.545

P

0.841

0.740

0.774

0.762

2.2兩組患兒的血清S100β蛋白水平比較

治療前，兩組患兒的血清S100β蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒的血清S100β蛋白水平均顯著低于本組治療前（P<0.05），且觀察組患兒的血清S100β蛋白水平顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

表3兩組患兒的血清S100β蛋白水平比較（，μg/L）

組別

治療前

治療后

t

P

對照組（n=50）

0.32±0.09

0.22±0.06

6.537

<0.001

觀察組（n=50）

0.31±0.08

0.16±0.04

11.859

<0.001

t

0.587

5.883

P

0.558

<0.001

2.3兩組患兒的神經(jīng)功能比較

治療前，兩組患兒的感覺、運動評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患兒的感覺、運動評分均顯著高于本組治療前（P<0.05），且觀察組患兒的感覺、運動評分均顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

表4兩組患兒的神經(jīng)功能比較（，分）

組別

感覺

運動

治療前

治療后

治療前

治療后

對照組（n=50）

26.69±4.47

34.58±4.93*

41.93±5.24

57.35±6.90*

觀察組（n=50）

26.78±4.31

38.30±5.14*

41.85±5.31

63.25±7.31*

t

0.102

3.693

0.076

4.150

P

0.919

<0.001

0.940

<0.001

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4兩組患兒的不良反應(yīng)比較

兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（c2=0.177，P=0.674），見表5。

表5兩組患兒的不良反應(yīng)比較[n（%）]

組別

惡心

口干

頭暈

乏力

總發(fā)生

對照組（n=50）

1（2.0）

1（2.0）

1（2.0）

1（2.0）

4（8.0）

觀察組（n=50）

1（2.0）

1（2.0）

0（0）

0（0）

2（4.0）

3討論

目前，中國的TD總患病率約2.68%，已成為危害兒童和青少年健康的常見神經(jīng)障礙疾病之一[11]。在TD的治療中，如何改善神經(jīng)功能、消除精神癥狀是目前臨床需要解決的重要內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒的總有效率為96.0%，顯著高于對照組的80.0%，說明硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS的臨床療效顯著。硫必利具有安定、鎮(zhèn)靜作用，能夠拮抗紋狀體多巴胺能神經(jīng)運動障礙，抑制中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)功能亢進；維生素B12不僅可維持神經(jīng)髓鞘的正常生理代謝，保護大腦神經(jīng)功能，還參與神經(jīng)組織脂蛋白合成，促進受損的神經(jīng)功能恢復[12]。TMS通過治療帽中多點電磁發(fā)生器，直接穿透顱骨到達并作用于中樞神經(jīng)及腦細胞，使細胞帶電量增加，攜氧能力增強，改善腦細胞的代謝環(huán)境。磁力線易穿透顱骨，刺激深度達1～3cm，可加快受損神經(jīng)細胞代謝，促進受損細胞修復，還可通過干擾并抑制異常腦電、腦磁的發(fā)生與傳播，提高腦電活動能力，有效促進神經(jīng)功能恢復，可在短期內(nèi)有效緩解TD癥狀，從而達到增強治療效果的目的[13]。

S100β蛋白是一種由神經(jīng)細胞合成分泌的鈣結(jié)合蛋白，在神經(jīng)元生長中發(fā)揮營養(yǎng)作用，故其在促進兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育方面具有積極意義，其通過促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖及刺激神經(jīng)突觸生長，從而提高兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中神經(jīng)元的存活率。S100β蛋白水平升高可導致神經(jīng)元功能障礙或細胞死亡，延緩甚至抑制兒童神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育[14]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組患兒的血清S100β蛋白水平顯著下降并低于對照組，表明聯(lián)合治療可降低血清S100β蛋白水平。硫必利可減輕神經(jīng)功能亢進，維生素B12參與DNA、核酸及神經(jīng)組織脂蛋白的合成，保護大腦神經(jīng)功能，改善TD癥狀；聯(lián)合TMS治療，通過脈沖磁場刺激大腦特定區(qū)域產(chǎn)生感應(yīng)電流，引發(fā)皮質(zhì)神經(jīng)元去極化或超極化，從而調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性，同時影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，調(diào)整大腦相關(guān)神經(jīng)元的活動狀態(tài)，減少神經(jīng)元之間抑制，使得血清S100β蛋白水平隨之下降[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患兒的感覺、運動評分均顯著高于對照組，說明聯(lián)合治療能有效改善TD患兒的神經(jīng)功能。TMS可阻擋中間神經(jīng)元與皮質(zhì)細胞間的聯(lián)絡(luò)或抑制皮質(zhì)中間神經(jīng)元興奮，使左、右側(cè)大腦半球靜息閾值增高，降低患兒對外界環(huán)境刺激的敏感性，從而減少抽動動作次數(shù)，同時促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減慢神經(jīng)傳導速度，抑制神經(jīng)元活性，進一步緩解TD病情，促進患兒神經(jīng)功能恢復[16]。本研究中兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率并無差異，提示硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS的安全性良好。

綜上所述，硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS治療TD患兒的療效顯著，能夠降低血清S100β蛋白水平，有效改善神經(jīng)功能，安全性良好。但本研究為單中心研究，且納入病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚；此外，本研究缺乏長期的隨訪結(jié)果，對長期療效及安全性無法評估。下一步將通過增加病例數(shù)、多中心研究來驗證硫必利、維生素B12聯(lián)合TMS治療TD的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 梁莉娜，劉皓，郭凱，等.針刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療對孤獨癥譜系障礙患兒臨床療效、癥狀評分及認知功能的影響[J].海南醫(yī)學，2022，33（3）：345–348.

[2] 柳旎，陳振輝，李沫民，等.硫必利聯(lián)合維生素B12對兒童抽動障礙患者的效果及其對神經(jīng)功能的影響[J].國際精神病學雜志，2020，47（6）：1210–1212.

[3] 李艷華，黃冬，寧麗萍，等.經(jīng)顱磁刺激在意識障礙患者評估和治療中的應(yīng)用研究進展[J].中華物理醫(yī)學與康復雜志，2023，45（2）：163–168.

[4] 杜穎，李會改，王秋菊.硫必利聯(lián)合維生素B12對抽動障礙患兒神經(jīng)功能及焦慮的影響[J].國際精神病學雜志，2022，49（2）：263–266.

[5] 梁芙寧，梁樹藝，楊彪，等.微針速刺聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療兒童抽動障礙的療效觀察[J].中華物理醫(yī)學與康復雜志，2023，45（11）：1000–1002.

[6] 郭予濤，黃楚君，張利濱，等.血清S100B蛋白測定對兒童自身免疫性腦炎早期識別的臨床意義[J].新醫(yī)學，2023，54（7）：506–510.

[7] 張海娥，張海燕，汪珍珍，等.抽動障礙兒童血清S100β蛋白水平檢測及其臨床指導意義[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學學報，2023，45（1）：66–69.

[8] 中華醫(yī)學會兒科學分會神經(jīng)學組.兒童抽動障礙診斷與治療專家共識（2017實用版）[J].中華實用兒科臨床雜志，2017，32（15）：1137–1140.

[9] 李沁瑜，陳亮亮，劉秀梅.兒童抽動障礙測評工具研究進展[J].中國健康心理學雜志，2023，31（10）：1468–1473.

[10] 杜可，王仲易，李晨.針藥結(jié)合治療兒童抽動障礙療效及對患兒生活質(zhì)量的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2023，32（12）：1671–1674.

[11] 姜妍琳，張薔，翟睿，等.中國兒童抽動障礙患病率及危險因素系統(tǒng)評價[J].中國兒童保健雜志，2023，31（6）：661–667.

[12] LIY，WANGX，YANGH，etal.ProfilesofproinflammatorycytokinesandTcellsinpatientswithTourettesyndrome：AMeta-analysis[J].FrontImmunol，2022，13：843247.

[13] 王曉宏.阿立哌唑聯(lián)合低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療兒童抽動障礙臨床研究[J].中外醫(yī)療，2023，42（24）：72–76.

[14] 陳穎，閆淑媛，張梅，等.孤獨癥譜系障礙患兒血清S100鈣結(jié)合蛋白B水平變化及其基因多態(tài)性觀察[J].山東醫(yī)藥，2023，63（18）：54–56.

[15] 羅興剛，蔣國慶，王敏建.阿立哌唑聯(lián)合重復經(jīng)顱磁刺激治療兒童抽動障礙臨床研究[J].中國藥業(yè)，2021，30（11）：62–64.

[16] 梁冠軍，李明娣，陳小明，等.重復經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合感覺統(tǒng)合訓練對注意缺陷多動障礙兒童的療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2022，43（9）：846–850.

（收稿日期：2024–05–14）

（修回日期：2024–08–02）

（上接第6頁）

[15] 李勃含.紡錘體檢測點蛋白在惡性腫瘤中的研究進展[J].疑難病雜志，2023，22（6）：665–668，672.

[16] CMENTOWSKIV，CIOSSANIG，D'AMICOE，etal.RZZ-SpindlyandCENP-Eformanintegratedplatformtorecruitdyneintothekinetochorecorona[J].EMBOJ，2023，42（24）：e114838.

[17] HENENMA，MYERSW，SCHMITTLR，etal.ThedisorderedspindlyC-terminusinteractswithRZZsubunitsROD-1andZWL-1inthekinetochorethroughthesamesitesinC.elegans[J].JMolBiol，2021，433（4）：166812.

[18] RAISCHT，CIOSSANIG，D'AMICOE，etal.StructureoftheRZZcomplexandmolecularbasisofspindly-drivencoronaassemblyathumankinetochores[J].EMBOJ，2022，41（9）：e110411.

[19] 孫亞敏，顧金海，王鵬，等.Zwilch-siRNA抑制人腦膠質(zhì)瘤U87MG細胞增殖[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2020，42（2）：114–117.

[20] BLATKIEWICZM，KAMI?SKIK，SZYSZKAM，etal.TheenhancedexpressionofZWILCHpredictspoorsurvivalofadrenocorticalcarcinomapatients[J].Biomedicines，2023，11（4）：1233.

（收稿日期：2024–04–22）

（修回日期：2024–08–05）