Silva浸潤模式在宮頸腺癌中的應(yīng)用價值

［摘 要］目的 分析宮頸腺癌（EAC）患者Silva浸潤模式分型的病理參數(shù)及生存信息，探討Silva浸潤模式分型在EAC患者個體化診療、預(yù)后評估中的價值。方法 選取2008年1月至2017年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科手術(shù)治療、病理明確診斷為原發(fā)性EAC的112例患者為研究對象，按照Silva浸潤模式分型標(biāo)準(zhǔn)分為Silva A型、Silva B型、Silva C型，通過電話等隨訪方式獲取患者的生存情況，比較三種Silva分型病理參數(shù)和生存分析結(jié)果。結(jié)果 Silva分型與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、淋巴脈管間隙浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)生復(fù)發(fā)及死亡相關(guān)，其中C型FIGO分期更高，發(fā)生淋巴脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，更易復(fù)發(fā)及死亡（χ2值介于15.035～23.518之間，P＜0.05）；Silva A型患者中位五年總生存期（OS）為66個月，平均（67.29±27.67）個月，5年OS率為53.66%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為62個月，平均（63.24±31.15）個月，5年P(guān)FS率為51.22%；B型患者中位OS為53個月，平均（63.73±30.69）個月，5年OS率為40.00%，中位PFS為49個月，平均（58.35±33.32）個月，5年P(guān)FS為37.50%；C型患者中位OS為47個月，平均（54.72±30.93）個月，5年OS率為27.59%，中位PFS為36個月，平均（41.23±30.42）個月，5年P(guān)FS率為17.24%。生存分析顯示，Silva C型曲線下降最明顯，生存時間最短，易復(fù)發(fā)；而Silva A型與B型之間的OS及復(fù)發(fā)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 Silva浸潤模式分型與FIGO分期、淋巴脈管間隙浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、死亡有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，與A、B型相比，Silva C型預(yù)后較差。

［關(guān)鍵詞］宮頸腺癌；Silva浸潤模式；臨床病理特征；預(yù)后

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.005

［中圖分類號］R173""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）09-0027-06

The application value of Silva invasion pattern in cervical adenocarcinoma

［Abstract］ Objective To analyze the pathological parameters and survival information of Silva invasion pattern classification in patients with endocervical adenocarcinoma （EAC），and to explore the value of Silva invasion pattern classification in individualized diagnosis and treatment and prognosis evaluation of EAC patients. Methods A total of 112 patients who underwent gynecological surgery and pathologically diagnosed as primary EAC in the First Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University from January 2008 to December 2017 were selected as the research subjects.According to the Silva invasion pattern classification standard，they were divided into Silva A pattern，Silva B pattern，and Silva C pattern.The survival status of the patients was obtained by follow-up methods such as telephone，and the pathological parameters and survival analysis results of the three Silva classifications were compared. Results Silva classification was associated with International Federation of Gynecology and Obstetrics （FIGO） stage，lymphovascular space invasion，lymph node metastasis，recurrence and death.Pattern C had a higher FIGO stage，a higher risk of lymphovascular space invasion and lymph node metastasis，and was more likely to have recurrence and death （χ2=15.035-23.518，P＜0.05）;The median 5-year overall survival （OS） of pattern A patients was 66 months，with an average of （67.29±27.67） months and a 5-year OS rate of 53.66%.The median progression free survival （PFS） was 62 months，with an average of （63.24±31.15） months and a 5-year PFS rate of 51.22%;The median OS of pattern B patients was 53 months，with an average of （63.73±30.69） months and a 5-year OS rate of 40.00%.The median PFS was 49 months，with an average of （58.35±33.32） months and a 5-year PFS rate of 37.50%;The median OS of pattern C patients was 47 months，with an average of （54.72±30.93） months and a 5-year OS rate of 27.59%.The median PFS was 36 months，with an average of （41.23±30.42） months and a 5-year PFS rate of 17.24%.Survival analysis showed that the Silva C pattern had the most obvious decline in the curve，the shortest survival time，and was prone to recurrence;While there was no statistically significant difference in OS and recurrence time between Silva A and B patterns （P＞0.05）. Conclusion The Silva invasion pattern classification is statistically correlated with FIGO stage，lymphovascular space invasion，lymph node metastasis，recurrence，and death.Compared with A and B patterns，Silva C pattern has a worse prognosis.

［Key words］ endocervical adenocarcinoma;Silva invasion pattem;clinical pathological characteristics;prognosis

宮頸癌最常見的組織類型是宮頸鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC），其次是宮頸腺癌（endocervical adenocarcinoma，EAC）。由于人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）

疫苗接種的有效推廣和子宮頸癌篩查項目的普及，近數(shù)十年來全球子宮頸癌，尤其是宮頸鱗癌的發(fā)病率顯著下降，然而，在宮頸癌整體發(fā)病率下降的同時，宮頸腺癌的發(fā)病率卻有所升高［1］。一項全英國癌癥相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，SCC的比例從1989年的82.6%下降到2009年的70.4%，而EAC的比例從13.2%上升到22.1%，并且在50歲以下的患者中呈上升趨勢［2］。

EAC起源于子宮頸管的內(nèi)膜，相對SCC病灶位置較高，且呈跳躍性分布，更為隱匿［3］。同時，EAC組織學(xué)類型復(fù)雜，約10％～20%的EAC與高危型HPV感染無關(guān)［4］。以HPV聯(lián)合宮頸脫落細(xì)胞學(xué)的篩查方法對該類患者的篩查率較低。這些因素可能是導(dǎo)致EAC發(fā)病率上升的原因之一。EAC患者整體較年輕，對保留生育能力的要求較高，但該類腫瘤更具侵襲性，易在早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，本研究旨在發(fā)現(xiàn)EAC患者Silva分型臨床病理特征，為臨床醫(yī)生給宮頸腺癌患者制定更好診療方案提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2008年1月至2017年12月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科手術(shù)治療、病理明確診斷為EAC的144例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科收治并經(jīng)組織病理學(xué)確診的原發(fā)性EAC；②有腫瘤完整切除的全子宮切除、宮頸全切或錐形切除標(biāo)本；③在病理科存有的病理切片完整；④臨床資料和病理資料完整、可靠；⑤隨訪時間至少達(dá)3年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例資料不完整或不可靠；②術(shù)前接受過新輔助治療（化療、放療、腫瘤靶向治療等）；③放棄治療；④組織病理類型為宮頸腺鱗癌等非腺癌患者；⑤子宮下段、子宮體或附件原發(fā)的腫瘤、來源不明的腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤及合并其他惡性腫瘤。所有研究對象均知情同意自愿參與研究，研究通過本院倫理審批（XJTU1AF2023LSL-XK009）。

1.2研究方法

本研究EAC患者的臨床病理資料，由高年資病理醫(yī)師按照Silva分型標(biāo)準(zhǔn)重新閱片獲得。病理資料包括Silva分型、組織分化程度、腫瘤大小、宮頸間質(zhì)浸潤深度、宮體浸潤情況、淋巴脈管間隙浸潤（lymphovascular space invasion，LVSI）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph node metastasis，LNM）、切緣陽性、宮旁浸潤等。

Silva浸潤模式分為：Pattern A（無間質(zhì)浸潤）、Pattern B（局灶間質(zhì)浸潤）、Pattern C（彌漫性間質(zhì)浸潤）3種類型。

所有納入研究的患者進(jìn)行隨訪，隨訪期為自首次接受手術(shù)至患者發(fā)生腫瘤相關(guān)死亡或者到隨訪截止日期（2021年6月）。因2例患者及家屬拒絕提供具體生存信息、30例患者失訪，最終納入112例EAC患者進(jìn)行生存相關(guān)性分析。

1.3腫瘤分期及治療

本研究中EAC患者的腫瘤分期依據(jù)2018年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新核對，更新臨床分期?；颊呔罁?jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南標(biāo)準(zhǔn)于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療，手術(shù)具體方式結(jié)合患者年齡、生育需求及身體狀況等綜合評估后決定。治療方案的選擇則根據(jù)FIGO臨床分期和術(shù)后病理結(jié)果決定，術(shù)后病理結(jié)果如果有宮頸間質(zhì)浸潤、LVSI、特殊病理類型、LNM、切緣陽性、宮旁浸潤等高危因素，則進(jìn)行術(shù)后輔助治療（放療和/或化療）。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗進(jìn)行單因素生存分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患者臨床病理特征

本研究144例EAC患者平均年齡（46.7±9.94）歲，最常見的癥狀為“陰道不規(guī)則出血”（58例，40.28%）；FIGO分期ⅠB1～ⅠB2/ⅡA1期患者最多（109例，75.69%）；有29例患者LVSI陽性（20.14%），23例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（15.97%），見表1。

2.2患者生存信息及術(shù)后并發(fā)癥分析

截至2021年6月25日，112例患者有完整的隨訪信息，隨訪時間14～149個月，中位隨訪時間54.5個月，平均（62.88±29.18）個月。有24例（21.43%）患者腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間為4～48個月，中位復(fù)發(fā)時間18個月，平均復(fù)發(fā)時間（20.83±12.93）個月，其中有9例（37.50%）患者為陰道殘端復(fù)發(fā)、7例（29.17%）患者為盆腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、6例（25.00%）患者為肺部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，疾病中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為48個月，五年P(guān)FS率為63.08%。17例（15.18%）患者發(fā)生腫瘤相關(guān)死亡，死亡時間10～99個月，中位死亡時間38個月，平均死亡時間（42.94±23.01）個月，五年總生存期（overall survival，OS）率為73.02%。

在到訪患者中，13例（11.61%）患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，以淋巴囊腫（30.67%）最常見，此外還有膀胱陰道瘺、下肢感覺減退、切口感染、盆腔感染、直腸陰道瘺等。

2.3患者Silva分型與臨床病理特征、生存信息相關(guān)性分析

本研究對144例EAC患者病理切片進(jìn)行Silva分類，其中53例（36.80%）為A型、49例（34.03%）B型、42例（29.17%）C型。對其中有完整隨訪信息的112例患者采用χ2檢驗研究Silva分型與臨床分期、LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及死亡的相關(guān)性，結(jié)果表明Silva分型與FIGO分期、淋巴脈管間隙浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、發(fā)生復(fù)發(fā)及死亡相關(guān)，其中Silva C型的FIGO分期更高，發(fā)生淋巴脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，更易復(fù)發(fā)及死亡（χ2值介于15.035～23.518之間，P＜0.05），見表2。

2.4 Silva A型、B型、C型EAC患者生存分析

Silva A型、B型、C型中分別死亡2例、4例和13例，排除2例Silva C型組中拒絕提供具體死亡時間患者，平均死亡時間分別為（43.50±7.78）個月、（59.25±27.77）個月和（36.91±21.52）個月；分別復(fù)發(fā)3例、5例和16例，平均復(fù)發(fā)時間分別為（9.67±7.37）個月、（15.8±4.92）個月和（24.5±13.96）個月。Silva A型患者中位OS為66個月，平均（67.29±27.67）個月，5年OS率為53.66%，中位PFS為62個月，平均（63.24±31.15）個月，5年P(guān)FS率為51.22%；B型患者中位OS為53個月，平均（63.73±30.69）個月，5年OS率為40.00%，中位PFS為49個月，平均（58.35±33.32）個月，5年P(guān)FS為37.50%；C型患者中位OS為47個月，平均（54.72±30.93）個月，5年OS率為27.59%，中位PFS為36個月，平均（41.23±30.42）個月，5年P(guān)FS率為17.24%。生存分析顯示，Silva C型曲線下降最明顯，生存時間最短，易復(fù)發(fā)；而SilvaA型與B型之間的OS及復(fù)發(fā)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1。

3討論

3.1宮頸腺癌病理分類現(xiàn)狀

宮頸癌發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)位居女性生殖道惡性腫瘤之首，2022年中國宮頸癌新發(fā)病例和死亡病例約為15.1萬例和5.6萬例。宮頸腺癌是第二常見的組織學(xué)分類，占所有宮頸癌病理類型的10%～25%。在過去的三十年中，EAC的相對發(fā)病率呈上升趨勢。與SCC相比，EAC患者發(fā)病年齡更低，大多數(shù)患者確診時未絕經(jīng)，預(yù)后較差，但是臨床上目前二者的治療策略并沒有較大差異。Stolnicu等人［5］提出的國際宮頸腺癌分類（Internationnal Endocervical Adenocarcinomal Criteria and Classification，IECC）結(jié)合了腫瘤形態(tài)學(xué)、HPV感染狀態(tài)、免疫組織化學(xué)標(biāo)記及臨床相關(guān)參數(shù)。同時，Roma等人［6］提出的Silva風(fēng)險分型顯示出與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險及臨床結(jié)局之間有顯著相關(guān)性。這兩種分類都被納入了2020 WHO第五版《女性生殖器官腫瘤新分類》中［7］。

EAC的治療在很大程度上取決于確診時的臨床分期，在早期階段，分期則取決于腫瘤顯微鏡檢查確定的病理參數(shù)，特別是間質(zhì)浸潤的深度。然而，宮頸腺上皮往往缺乏界限清楚的基底膜，對早期宮頸腺癌進(jìn)行腫瘤分期較為困難。考慮到年輕宮頸腺癌患者希望保留生育功能和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的需求，基于腫瘤間質(zhì)浸潤危險分層系統(tǒng)，即Silva浸潤風(fēng)險分型被開發(fā)出來，以更準(zhǔn)確地識別可以接受保守性手術(shù)治療的患者。

3.2 Silva分型與淋巴脈管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、FIGO分期之間的相關(guān)性分析

本研究有完整隨訪信息的112例患者中，Silva A型占36.6%、Silva B型占35.7%、Silva C型占27.7%，Silva A型和B型所占比例較Parra-Herran等人［8］的報道（20.7%、25.6%、53.7%）稍高。112例患者中三種Silva型別間的LVSI陽性率分別為2.4%、22.5%、38.7%，LNM陽性率分別為0、20.00%、41.94%，三種型別間有統(tǒng)計學(xué)差異，以Silva C型LVSI和LNM陽性率最高，Silva B型次之，Silva A型最低。在所有Silva A型EAC患者中，F(xiàn)IGO分期為ⅠB1～ⅠB2/ⅡA1期和ⅠB3/ⅡA2～Ⅳ期患者比例相當(dāng)（41.46% vs. 51.22%），而Silva C型FIGO分期為ⅠB3/ⅡA2～Ⅳ期的患者比例明顯增多（90.32%），其整體特點與以往學(xué)者的報道一致［8-9］。相關(guān)性分析顯示，Silva C型的FIGO分期更高，發(fā)生淋巴脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險更高，更易復(fù)發(fā)及死亡。

3.3 Silva分型對EAC患者預(yù)后的評估價值

本研究中Silva分型EAC患者生存分析顯示：Silva A型與B型在OS率、復(fù)發(fā)率方面未顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，Silva C型無論在OS還是復(fù)發(fā)率方面較A、B兩型表現(xiàn)出了較差的預(yù)后，該結(jié)論與Byun等人［10］的研究一致。臨床上有望將Silva C型納入到EAC患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素中，指導(dǎo)臨床醫(yī)生對該類患者采取更為積極的術(shù)后輔助治療措施。

雖然Silva A型和B型的OS率和復(fù)發(fā)率之間無顯著性差異，但是在臨床分期、LVSI、LNM顯示出了相關(guān)性，更高級別的臨床分期、LVSI和LNM陽性均是宮頸癌復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險因素，這一結(jié)果提示，SilvaA型和B型對EAC患者的臨床分流管理仍有分層價值。值得注意的是，本研究中一例誤認(rèn)為卵巢癌的FIGO分期為Ⅳ期的EAC患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，后病理分型證實Silva浸潤模式為A型，這并不意外，在一項對2018 FIGO分期為ⅠB期的EAC患者亞分期的分析中發(fā)現(xiàn)，Silva浸潤模式在ⅠB1期的患者中較ⅠB2及ⅠB3期患者中更具相關(guān)性，研究者認(rèn)為Silva浸潤模式可能對癌灶較小的患者中更實用［11］。

綜上所述，本研究證實了Silva分型對宮頸腺癌患者治療指導(dǎo)和預(yù)后評估具有較高的價值，但因樣本量有限，本研究具有一定局限性，未來需要更多的病理醫(yī)生和臨床醫(yī)生共同參與進(jìn)行觀察和證實。

［參考文獻(xiàn)］

［1］Sung H，F(xiàn)erlay J，Siegel R L，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

［2］Castanon A，Landy R，Sasieni P D，et al.Is cervical screening preventing adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma of the cervix？［J］.Int J Cancer，2016，139（5）：1040-1045.

［3］馬丹，肖琳.宮頸腺癌研究進(jìn)展［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2020，20（24）：100-101，104.

［4］戈文舜，包磊，魯波，等.HR-HPV檢測與p16和ki67在宮頸腺上皮病變中的診斷價值［J］.中國婦幼健康研究，2019，30（3）：311-315.

［5］Stolnicu S，Barsan I，Hoang L，et al.International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification （IECC）：a new pathogenetic classification for invasive adenocarcinomas of the endocervix.［J］.Am J Surg Pathol，2018，42（2）：214-226.

［6］Roma A A，Diaz De Vivar A，Park K J，et al.Invasive endocervical adenocarcinoma：a new pattern-based classification system with important clinical significance.［J］.Am J Surg Pathol，2016，39（5）：667-672.

［7］WHO Classification of Tumours Editorial Board.WHO classification of tumours of female reproductive organs［M］.5th ed.Lyon：IARC Press，2020：364-381.

［8］Parra-Herran C，Taljaard M，Djordjevic B，et al.Pattern-based classification of invasive endocervical adenocarcinoma，depth of invasion measurement and distinction from adenocarcinoma in situ：interobserver variation among gynecologic pathologists［J］.Mod Pathol，2016，29（8）：879-892.

［9］Hodgson A，Park K J，Djordjevic B，et al.International endocervical adenocarcinoma criteria and classification：validation and interobserver reproducibility［J］.Am J Surg Pathol，2019，43（1）：75-83.

［10］Byun J M，Cho H J，Park H Y，et al.Clinical significance of the pattern-based classification in endocervical adenocarcinoma，usual and variants［J］.Int J Clin Oncol，2019，24（10）：1264-1272.

［11］Stolnicu S，Boros M，Hoang L，et al.FIGO 2018 stage IB endocervical adenocarcinomas：an international study of outcomes informed by prognostic biomarkers［J］.Int J Gynecol Cancer，2021，31（2）：177-184.