唐氏綜合征產(chǎn)前篩查策略衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價

［摘 要］目的 利用真實世界數(shù)據(jù)探討唐氏綜合征產(chǎn)前篩查方法效能及衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)特征，為優(yōu)化產(chǎn)前篩查策略提供科學(xué)依據(jù)。方法 回顧性分析2017至2019年在深圳市9家產(chǎn)前診斷中心進行產(chǎn)前篩查的單胎妊娠孕婦數(shù)據(jù)。按照不同篩查方法分組，比較孕早期唐氏血清學(xué)、孕中期唐氏血清學(xué)、無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）及孕早期唐氏血清學(xué)序貫NIPT篩查4種策略篩查唐氏綜合征的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、準確率；通過成本效果和成本效益分析，從社會角度比較4種篩查策略的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)特征。結(jié)果 按照4種篩查策略將研究對象分組，接受NIPT篩查的154 533例孕產(chǎn)婦平均年齡（30.47±4.45）歲，≥35歲占比為19.81%，高于孕早期唐氏篩查和孕中期唐氏篩查人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9 915.613，Plt;0.05）；NIPT篩查唐氏綜合征的靈敏度96.54%、特異度99.96%、陽性預(yù)測值85.24%、準確率99.95%，篩查效能優(yōu)于其他3種篩查策略；NIPT篩查的成本效果比為62.12，成本效益比為1∶9.68，均優(yōu)于其他3種策略；亞組分析結(jié)果顯示，無論對于高齡還是低齡孕產(chǎn)婦人群，NIPT篩查唐氏綜合征的效能和經(jīng)濟效益都優(yōu)于唐氏血清學(xué)篩查及聯(lián)合篩查策略，特別是高齡孕產(chǎn)婦的效益更加突出。結(jié)論 NIPT篩查提高了唐氏綜合征的檢出率，具有更好的社會效益和經(jīng)濟效益。

［關(guān)鍵詞］唐氏綜合征；產(chǎn)前篩查；成本效果分析；成本效益分析

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.09.013

［中圖分類號］R174.6""nbsp; ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）09-0082-06

Health economic evaluation on prenatal screening strategies for Downs syndrome

［Abstract］ Objective To explore effectiveness and health economic characteristics of prenatal screening strategies for Downs syndrome with Real-World Data and to provide scientific bases for optimizing prenatal screening strategies for DS. Methods The clinical data of the pregnant women with singleton pregnancies who received prenatal examination in 9 prenatal diagnosis centers in Shenzhen city from 2017 to 2019 were retrospectively analyzed.According to screening method，the pregnant women were divided into four groups：serological screening for DS in early pregnancy group，serological screening for DS in middle pregnancy group，non-invasive prenatal testing （NIPT） group and serological screening for DS in early pregnancy plus sequential NIPT group.The sensitivity，specificity，positive predictive value and accuracy of the four prenatal screening strategies for DS were compared.Cost-effectiveness and cost-benefit analyses were performed to compare the health economic characteristics of the four screening strategies from a social perspective. Results Among the study subjects in the four screening strategy groups，the average age of 154，533 pregnant women who underwent NIPT screening was 30.47±4.45 years，and the proportion of the pregnant women with average age ≥35 years was 19.81%，which was higher than those of the pregnant women who underwent serological screening in first trimester of pregnancy and serological screening in second trimester of pregnancy，and the difference was statistically significant （χ2=9915.613，Plt;0.05）.The sensitivity，specificity，positive predictive value and accuracy of NIPT screening for DS were 96.54%，99.96%，85.24% and 99.95% respectively，suggesting that the screening effectiveness of NIPT for DS was better than the other three strategies.The cost-effectiveness ratio of NIPT screening was 62.12，and the cost-benefit ratio was 1∶9.68，which were better than those of the other three strategies.Subgroup analysis results showed that the pregnant women either in the old maternal age group or in the young maternal age group，the cost-effectiveness ratio and the cost-benefit ratio of NIPT for screening DS were better than those of serological screening for DS and serological screening plus sequential NIPT （combined screening ） strategies，especially for those elderly pregnant women. Conclusion NIPT screening improves the detection rate of DS and offers better social and economic benefits.

［Key words］ Downs syndrome;prenatal screening;cost-effectiveness analysis;cost-benefit analysis

唐氏綜合征即21-三體綜合征（trisomy 21 syndrome，T21），又稱先天愚型或Down綜合征，是與智力殘疾相關(guān)的、最常見的染色體遺傳?。?］。新生兒發(fā)病率高達1/800～1/600［2］，患兒表現(xiàn)為明顯的智力低下、特殊面容、生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形，且目前無有效治療手段，嚴重影響兒童的生存和生活質(zhì)量，給患兒及其家庭帶來巨大痛苦和經(jīng)濟負擔。產(chǎn)前篩查對唐氏綜合征等染色體疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)具有重要意義［3-4］。傳統(tǒng)的唐氏血清學(xué)篩查方法價格低，但靈敏度和特異度不理想，會導(dǎo)致漏診或不必要的羊水穿刺。優(yōu)化產(chǎn)前篩查方案，提高唐氏綜合征篩查效益是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)工作者面臨的重要問題。我國2016年公布《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》，將胎兒無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測方法（non-invasive prenatal testing，NIPT）作為血清學(xué)篩查后臨界風險人群的二線篩查方法，在臨床上逐漸推廣使用。國內(nèi)既往研究表明NIPT篩查效能較好，但由于其價格相對高昂，對其應(yīng)用于一線篩查是否具有衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢尚存在爭議［5-9］。

本研究基于深圳市真實世界孕產(chǎn)婦大數(shù)據(jù)，從社會角度對唐氏綜合征產(chǎn)前篩查策略實施效果及經(jīng)濟效益進行總結(jié)與評估，為優(yōu)化唐氏綜合征產(chǎn)前篩查方案、健全出生缺陷防控體系提供嚴謹、科學(xué)、客觀的數(shù)據(jù)參考和政策依據(jù)。

1對象與方法

1.1調(diào)查對象

本研究數(shù)據(jù)來自于2017年1月1日至2019年12月31日深圳市9家產(chǎn)前診斷中心的單胎孕產(chǎn)婦資料，包括孕早期唐氏血清學(xué)（簡稱“早唐”）、孕中期唐氏血清學(xué)（簡稱“中唐”）、NIPT至少一種產(chǎn)前篩查結(jié)果，且使用唯一保健號匹配對應(yīng)的產(chǎn)前診斷結(jié)果、產(chǎn)兒轉(zhuǎn)歸等相關(guān)數(shù)據(jù)。納入標準：①單胎妊娠；②有早唐、中唐或NIPT至少一種篩查風險結(jié)果；③在深圳分娩或引產(chǎn)的胎嬰兒，唐氏綜合征的診斷依據(jù)為染色體核型分析報告或CMA檢測結(jié)果。排除標準：①妊娠結(jié)局為“失訪”；②未進行染色體檢測的死胎。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準，編號為SFYLS［2022］039。

1.2調(diào)查方法

篩查策略效能評估：將研究數(shù)據(jù)按照早唐篩查、中唐篩查、NIPT篩查、早唐序貫NIPT篩查4種篩查策略進行分析。策略①：所有孕婦均接受早唐篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產(chǎn)前診斷指征；策略②：所有孕婦都接受中唐篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產(chǎn)前診斷指征；策略③：所有孕婦接受NIPT篩查，有T21高風險的孕婦作為侵入性產(chǎn)前診斷指征；策略④：所有孕婦均接受早唐篩查后，有T21高風險的孕婦進行產(chǎn)前診斷；早唐臨界風險者行NIPT檢測，再對NIPT高風險者進行產(chǎn)前診斷。通過靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、準確率等指標評價篩查策略的效能。

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價：從社會角度采用成本效果分析和成本效益分析對不同篩查策略的效果和效益進行評價。假設(shè)篩查陽性后全部進行產(chǎn)前診斷、產(chǎn)前診斷確診患病后全部進行終止妊娠，成本=檢測例數(shù)×檢測費用+陽性數(shù)×產(chǎn)前診斷例均費用+真陽數(shù)×引產(chǎn)例均費用+漏診數(shù)×唐氏活產(chǎn)患兒全生命周期疾病負擔；效益=真陽數(shù)×唐氏兒例均社會經(jīng)濟負擔費用；成本效果比=成本/真陽數(shù)；效益成本比=效益/成本。產(chǎn)前服務(wù)費用參照深圳市醫(yī)療價格和項目價格，早唐篩查費用：158元/例；中唐篩查費用：142元/例；NIPT篩查費用：855元/例；產(chǎn)前診斷費用：2 119元/例；終止妊娠及相關(guān)檢查費用：3 962元/例。產(chǎn)前服務(wù)均發(fā)生在一年以內(nèi)，無需貼現(xiàn)。唐氏綜合征患兒疾病經(jīng)濟負擔指唐氏綜合征患兒的全生命周期經(jīng)濟負擔，包括直接醫(yī)療和非醫(yī)療構(gòu)成的直接成本，以及患者和患者照護人生產(chǎn)力成本構(gòu)成的間接成本，參照2019年長沙市測算的全生命周期經(jīng)濟負擔進行換算，假定人均國內(nèi)生產(chǎn)總值增長速度與每年的貼現(xiàn)效應(yīng)抵消，因此未計入貼現(xiàn)效應(yīng)帶來的全生命周期成本差異［10］。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用R4.3.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料用均數(shù)±標準差（x-±s）表示，組間比較行F檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，行χ2檢驗。所有檢驗均為雙側(cè)，檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1研究對象的基本情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗整理，本研究共收集504 514例次篩查孕婦資料，按照4種篩查策略將研究對象分組，接受NIPT篩查的154 533例孕產(chǎn)婦平均年齡（30.47±4.45）歲，≥35歲占比有19.81%，高于早唐篩查和中唐篩查人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9 915.613，Plt;0.05），見表1。

2.2篩查性能

NIPT篩查唐氏綜合征的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準確率在4種篩查策略中最高，且符合《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查和診斷工作的通知》（國家衛(wèi)辦婦幼發(fā)〔2016〕45號）關(guān)于唐氏綜合征檢出率不低于95%，假陽性率不高于0.5%，陽性預(yù)測值不低于50%的質(zhì)控要求，見表2。

2.3唐氏綜合征社會經(jīng)濟負擔測算

本研究參考2019年長沙市唐氏綜合征例均生命周期經(jīng)濟負擔調(diào)查測算數(shù)據(jù)［10］，假設(shè)深圳市與長沙市兩地醫(yī)療費用水平及教育成本相近，勞動損失依據(jù)2019年深圳市平均工資（127 757元，即長沙市平均工資98 459元的129.7%）進行等比換算，則深圳地區(qū)唐氏綜合征患者例均生命周期產(chǎn)生的經(jīng)濟成本總額估算為6 153 963元，約615萬元。

2.4唐氏綜合征篩查方法的經(jīng)濟效益分析

111 998例胎兒通過策略①，篩查費用、產(chǎn)前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本25 089萬元，能夠避免101例唐氏綜合征患兒的出生，節(jié)約社會經(jīng)濟成本62 115萬元，成本效果比248.40，即每避免1例唐氏兒發(fā)生需要投入成本為248.40萬元，成本效益比為1∶2.42，即每投入1元，可獲得2.42元收益，見表3。

128 565例胎兒通過策略②，篩查費用、產(chǎn)前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本26 290萬元，能夠避免76例唐氏綜合征患兒的出生，節(jié)約社會經(jīng)濟成本46 740萬元，成本效果比345.93，即每避免1例唐氏兒發(fā)生需要投入成本為345.93萬元，成本效益比為1∶1.74，即每投入1元，可獲得1.74元收益，見表3。

154 533例胎兒通過策略③，篩查費用、產(chǎn)前診斷和終止妊娠費用、漏檢的唐氏綜合征患兒出生后疾病負擔費用合計投入總成本20 809萬元，能夠避免335例唐氏綜合征患兒的出生，節(jié)約社會經(jīng)濟成本206 025萬元，成本效果比62.12，即每避免1例唐氏兒發(fā)生需要投入成本為62.12萬元，成本效益比為1∶9.68，即每投入1元，可獲得9.68元收益，見表3。

另外，通過“早唐序貫NIPT”組合策略④，109 418例早唐篩查（其中499例臨界風險進行NIPT復(fù)篩），合計投入總成本16 873萬元，避免了107例唐氏綜合征患兒的出生，節(jié)約了社會經(jīng)濟成本65 805萬元，成本效果比157.69，即每避免1例唐氏兒發(fā)生需要投入成本為157.69萬元，成本效益比為1∶3.81，即每投入1元，可獲得3.81元收益，見表3。

對NIPT篩查人群進一步按照年齡分組，亞組分析結(jié)果顯示，無論對于高齡還是低齡孕產(chǎn)婦人群，NIPT檢測唐氏綜合征的效能和經(jīng)濟效益都優(yōu)于唐氏血清學(xué)篩查及聯(lián)合篩查策略，特別是高齡孕產(chǎn)婦的效益更加突出，見表4。

3討論

3.1不同產(chǎn)前篩查策略的應(yīng)用

唐氏綜合征是孕期產(chǎn)前篩查和診斷的重點胎兒染色體疾病之一，規(guī)范開展產(chǎn)前篩查和診斷服務(wù)能夠有效減少其發(fā)生率。理想的產(chǎn)前篩查方法應(yīng)該簡便、經(jīng)濟、安全，同時具備良好的靈敏度和特異度。自1997年孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)問世以來，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)進展迅速，逐步從實驗室研究演變?yōu)榕R床使用。越來越多的研究表明NIPT對唐氏綜合征胎兒的篩查性能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)血清學(xué)篩查，能更精準地識別唐氏綜合征胎兒，有效降低介入性產(chǎn)前診斷數(shù)量和唐氏綜合征胎兒漏診數(shù)量，減少對孕婦和胎兒帶來的傷害［11-12］。英國、加拿大在相關(guān)指南中推薦NIPT作為二線篩查策略［13-14］，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會2020年指南建議對所有孕婦進行NIPT篩查［15］，荷蘭、比利時將NIPT用于全國孕婦免費一線篩查［16-17］。

我國最普遍開展的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查方法是孕中期母體血清學(xué)篩查，但傳統(tǒng)血清學(xué)篩查方法的靈敏度和特異度均不高，較高的假陽性率會導(dǎo)致不必要的穿刺，假陰性結(jié)果會導(dǎo)致唐氏綜合征患兒的漏診。為滿足廣大孕婦對產(chǎn)前篩查與診斷分子遺傳新技術(shù)服務(wù)的需求，2016年，國家衛(wèi)健委在總結(jié)前期試點工作的基礎(chǔ)上，發(fā)布《孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范》，NIPT技術(shù)在我國正式進入臨床應(yīng)用，但目前使用范圍局限于血清學(xué)風險結(jié)果為臨界風險、有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證或錯過血清學(xué)篩查評估時間的孕婦，主要作為血清學(xué)篩查方法的補充。本研究發(fā)現(xiàn)，NIPT全面篩查策略的篩查效能最好，早唐序貫NIPT篩查雖然能夠減少血清學(xué)篩查臨界風險結(jié)果中的唐氏兒漏診和不必要的羊水穿刺，但對于血清學(xué)篩查低風險結(jié)果中的唐氏兒無法檢出，仍然會造成一部分唐氏患兒的漏診。近年來，為進一步控制唐氏綜合征的發(fā)生，促進優(yōu)生優(yōu)育和人口素質(zhì)發(fā)展，各種篩查策略組合在不同地區(qū)均有開展，但尚未形成規(guī)范指導(dǎo)策略［18］?？紤]到我國的地域遼闊，地域社會文化和經(jīng)濟差異較大，衛(wèi)生服務(wù)資源的提供和利用情況也存在很大差異，各地區(qū)需積極評估篩查策略效果并積累實施經(jīng)驗，為我國產(chǎn)前篩查策略的發(fā)展提供參考。

3.2不同產(chǎn)前篩查策略的經(jīng)濟效益分析

我國出生缺陷疾病負擔嚴重，唐氏綜合征篩查需要客觀、科學(xué)而又符合國情的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估［18］。成本效果分析和成本效益分析是通過貨幣單位來量化方案價值的一種衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)方法，是衡量篩查方案實施可行性、判定篩查方案優(yōu)劣的重要依據(jù)之一［19］。有學(xué)者于2010年研究發(fā)現(xiàn)湖南省唐氏綜合征的經(jīng)濟負擔測算約為110萬元，2019年唐氏綜合征例均生命周期經(jīng)濟負擔約為513萬元［10］。十余年間，唐氏患者家庭和社會承受的經(jīng)濟負擔不斷加劇，同時NIPT技術(shù)成本逐漸下降，因此，重新評估唐氏綜合癥篩查策略的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益勢在必行。從社會角度來看，深圳市每篩出一例唐氏綜合征患兒，NIPT篩查策略所需的費用（62萬元）低于孕早期血清學(xué)篩查策略（248萬元）、孕中期血清學(xué)篩查策略（346萬元）及早唐序貫NIPT篩查策略（158萬元）；而每投入1元，NIPT篩查策略產(chǎn)生的效益（9.68元）高于孕早期血清學(xué)篩查策略（2.42元）、孕中期血清學(xué)篩查策略（1.74元）及早唐序貫NIPT篩查策略（3.81元）。由此可見，NIPT全面篩查策略相比其他幾種篩查策略，可帶來最大的社會經(jīng)濟效益。另外，亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NIPT篩查策略對高齡孕產(chǎn)婦的效益尤為突出，每投入1元能夠產(chǎn)生18.35元的經(jīng)濟效益。珠海市一項研究發(fā)現(xiàn)所有孕婦均接受NIPT篩查，高危孕婦均接受產(chǎn)前診斷，是總成本最低的最佳篩查策略［5］；2022年長沙市一項研究發(fā)現(xiàn)NIPT民生項目的成本效果比為56.98萬元/例，成本效益比為1∶8.75［20］。盡管不同地區(qū)的篩查價格和疾病負擔測算數(shù)據(jù)有所差異，但本次研究結(jié)論與以上研究大體一致，均表明NIPT具有較高的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。

3.3創(chuàng)新與不足

目前國內(nèi)少有唐氏綜合征血清學(xué)篩查和NIPT篩查策略對比的大樣本人群臨床數(shù)據(jù)研究，關(guān)于NIPT在中國的有效性、安全性和成本效益的信息較少，缺乏基于中國人群的真實世界大數(shù)據(jù)的循證依據(jù)。深圳市自2017年在全國率先將孕期NIPT篩查納入惠民項目，隨著項目的不斷推進，積累了大量的真實世界研究樣本。本研究通過對同一地區(qū)多種篩查策略的比較分析，對NIPT全面篩查、聯(lián)合序貫篩查及高齡孕產(chǎn)婦篩查唐氏綜合征的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價做了全面的分析，為建立和健全適合我國國情的唐氏綜合征產(chǎn)前篩查策略提供循證依據(jù)。

本次研究也存在一定的局限性，研究僅針對唐氏綜合征的產(chǎn)前篩查策略衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)進行分析，未探討這些策略對唐氏綜合征以外的其他染色體異常檢出效果。有研究顯示NIPT檢出21三體、18三體和13三體比傳統(tǒng)的孕早期血清學(xué)篩查更準確，而關(guān)于NIPT在性染色體異常的檢出效果方面仍然缺乏足夠的證據(jù)［21］，能否以NIPT全面取代唐氏血清學(xué)篩查，有待進一步研究。

綜上所述，隨著三孩生育政策的調(diào)整和婚育觀念的改變，高齡孕產(chǎn)婦比例逐漸增加，出生缺陷防控面臨更大的挑戰(zhàn)，采用NIPT代替血清學(xué)篩查作為唐氏綜合征產(chǎn)前篩查的一線檢測方法，可以提高唐氏綜合征的檢出率，降低產(chǎn)前診斷穿刺率和穿刺相關(guān)流產(chǎn)的發(fā)生率，節(jié)省有限的醫(yī)療資源，帶來顯著的社會經(jīng)濟效益。對于經(jīng)濟壓力較大的地區(qū)，建議至少對唐氏綜合征胎兒風險較高的高齡孕婦推廣開展NIPT篩查，提高衛(wèi)生醫(yī)療資源和經(jīng)濟成本的效用。

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