MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病的不同療效的特點(diǎn)分析

張希燃　王涼　孫鑄興

[摘要] 目的 分析嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病時(shí)不同療效的特點(diǎn)，探討對(duì)療效有預(yù)測(cè)價(jià)值的臨床、病理特征。 方法 整群選擇2010年2月—2013年6月在無錫市人民醫(yī)院經(jīng)腎臟病理檢查診斷的原發(fā)性IgA腎病42例，對(duì)符合進(jìn)展性IgA腎病特點(diǎn)，同時(shí)伴有腎功能損害，并接受MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的病例進(jìn)行回顧性分析研究。結(jié)果 共42例患者納入該研究，男性（21例）占61.9%，CKD3～4期患者占74.6%，平均eGFR（50.29±19.04） mL/min·1.73m2，平均蛋白尿（3.15±1.73） g/d；42例（100.0%）均予MMF聯(lián)合潑尼松治療，其中CR21例（50.0%），PR15例（35.6%），NR6例（14.3%），治療有效率85.6%。比較發(fā)現(xiàn)，NR患者基線蛋白尿高于CR、PR患者（P<0.01），血漿白蛋白低于后兩者（P<0.05）。腎活檢時(shí)，NR組血肌酐最高（P<0.05）、eGFR水平最低（P<0.05）。NR患者病理上腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化最嚴(yán)重（P<0.01），細(xì)胞性新月體最少見（P<0.01）。單因素、多因素COX回歸分析結(jié)果表明，蛋白尿>3.5g/d、eGFR<30 mL/min·1.73m2、嚴(yán)重腎小管間質(zhì)慢性病變?yōu)榀熜Р畹莫?dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)胞性新月體為療效良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P<0.001）。不良反應(yīng)在療效差的患者中更多見（P<0.05）。 結(jié)論 MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病總有效率高，安全性好。尿蛋白>3.5 g/d、eGFR<30 mL/min·1.73m2、嚴(yán)重腎小管間質(zhì)慢性損害均為療效差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)胞性新月體為療效良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

[關(guān)鍵詞] MMF；糖皮質(zhì)激素；進(jìn)展性IgA腎?。慌R床病理特征；療效分析

[中圖分類號(hào)] R4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）12（a）-0004-06

[Abstract] Objective To analyze the different efficacies of MMF combined with prednisone for progressive IgA nephropathy with renal impairment and investigate the clinicopathological features that can be the predictive markers of the efficacies. Methods 42 patients with biopsy-proven primary IgA nephropathy treated by MMF combined with prednisone in Wuxi People's Hospital from February 2010 to June 2013 were enrolled in this retrospective analysis， and they also had characteristics of progressive IgA nephropathy accompanied by renal dysfunction. Results Of the 42 cases enrolled in study， men （21 cases） accounted for 61.9%， CKD3-4 patients accounted for 74.6%， with an average eGFR（50.29 ± 19.04）mL / min.1.73㎡and an average proteinuria（3.15 ± 1.73）g / d. All the 42 cases（100.0%） were treated with MMF combined with prednisone. The complete remission（CR）， partial remission（PR） and no remission（NR） rate was 50.0%（21 cases）， 35.6%（15 cases） and 14.3%（6 cases） respectively. The treatment efficiency was 85.6%. Compared to the responders（CR and PR groups）， non-responders（NR group） got higher baseline proteinuria（P<0.01） and lower serum albumin（P<0.05）. Among the three groups at renal biopsy， NR group showed the highest serum creatinine（P<0.05） and lowest eGFR（P<0.05）. Besides， renal tubular atrophy and interstitial fibrosis appeared much severer in NR group（P<0.01）， of them cellular crescents performance was rarer to be seen（P<0.01）. Both univariate and multivariate COX regression analysis showed that proteinuria>3.5g/d， eGFR<30mL/min﹒1.73m2， severe renal tubular atrophy were independent risk factors for poor effects. Cellular crescents was an independent predictor of satisfactory effect（P<0.001）. Adverse effects were more usually seen when there was poor therapy effect（P<0.05）. Conclusion MMF combined with prednisone for progressive IgA nephropathy with renal impairment got good effect and safety. Urine protein >3.5g/d， eGFR<30mL/min﹒1.73m2， severe chronic damage of renal tubular were independent risk factors of poor curative effect. Cellular crescent performance was an independent predictor of good curative effect.

[Key words] MMF； Prednisone； Progressive IgA nephropathy； Clinicopathological features； Therapeutic effect analysis

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是全球最常見的一種原發(fā)性腎小球腎炎，約占亞洲地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病的45%[1]，也是我國ESRD（End stage renal disease，ESRD）的主要病因之一。諸多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已表明，蛋白尿是IgA腎病預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此，RAS阻斷劑、糖皮質(zhì)激素以及多種免疫抑制劑已被指南推薦應(yīng)用于IgA腎病的治療[3]。但對(duì)于伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病的治療，是否可以選擇MMF聯(lián)用糖皮質(zhì)激素，目前仍存在爭議[4-5]。該研究通過回顧性分析2010年2月—2013年6月該中心資料，旨在評(píng)估在此類患者中聯(lián)合應(yīng)用MMF及糖皮質(zhì)激素治療的療效及安全性，分析不同療效患者的特點(diǎn)，探討對(duì)療效有一定預(yù)測(cè)價(jià)值的臨床或病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

整群選取自2010年2月—2013年6月于無錫市人民醫(yī)院住院經(jīng)腎活檢術(shù)明確為IgA腎病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性IgA腎病[6]，存在慢性腎功能損害（eGFR下降），并接受MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的患者共51例。除外9例失隨訪，余42例均符合以下條件：①光鏡、電鏡均提示腎小球系膜區(qū)彌漫IgA沉積；②無過敏性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性因素；③無糖尿病腎病、肥胖相關(guān)性腎病等其他合并癥；④腎活檢時(shí)蛋白尿≥1.5 g/d且25 mL/min·1.73m2≤eGFR≤70 mL/min·1.73 m2（MDRD公式）；⑤治療方案為MMF聯(lián)合醋酸潑尼松口服，MMF起始劑量1.0 g/d，治療6個(gè)月，維持劑量0.5 g/d，治療12個(gè)月；潑尼松起始劑量0.8 mg/（Kg·d）治療4周，每2周減量5 mg，規(guī)律減至維持劑量0.1～0.2 mg/（Kg·d），總療程18個(gè)月；⑥隨訪≥18個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集 收集患者性別、年齡、腎活檢時(shí)間、CKD分期、SBP、DBP、腎性貧血、RAS阻斷劑應(yīng)用、隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況等資料。記錄腎活檢時(shí)的24 h尿蛋白（Upro）、尿RBC、尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶（NAG）、尿視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、血清肌酐（Scr）、總膽固醇（Chol）、血漿白蛋白（Alb）、血紅蛋白（Hb）、血清IgA（IgA）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。根據(jù)MDRD公式估算eGFR（mL/min·1.73㎡）。

1.2.2 腎臟牛津病理分型 腎組織光鏡病理按照2009 Oxford病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型。系膜細(xì)胞增殖M0（<4個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)），M1（4～5個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)），M2（6～7個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)），M3（>8個(gè)系膜細(xì)胞/系膜區(qū)）；內(nèi)皮細(xì)胞增殖E1（見內(nèi)皮細(xì)胞增殖改變）；節(jié)段硬化S1（見節(jié)段硬化改變）；腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化T0（<25%），T1（25%～50%），T2（>50%）。細(xì)胞性新月體C1（有細(xì)胞性新月體），C0（無細(xì)胞性新月體）。

1.2.3 相關(guān)指標(biāo)定義 進(jìn)展性IgA腎病指符合IgA腎病的病理診斷，尿蛋白定量>1.0 g/d，常伴有高血壓，eGFR正常或有所下降一組IgA腎病。完全緩解（complete remission，CR）指尿蛋白定量<0.5 g/24 h，白蛋白>35 g/L，同時(shí)血肌酐無上升；部分緩解（part remission，PR）指蛋白尿較基線下降>50%，且≤3.5 g/24 h，同時(shí)血肌酐無上升或較基線上升<15%；未緩解（no remission，NR）指蛋白尿增加或較基線下降<50%，或血肌酐較基線上升≥15%。有效率為完全緩解及部分緩解率之和。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）或中位數(shù)表示，分類變量以百分率表示。組間比較采用方差分析、q檢驗(yàn)，百分率比較采用Chi-Square檢驗(yàn)。單因素、多因素COX模型用以分析預(yù)測(cè)療效的因素。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有分析均使用了SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 腎活檢時(shí)的一般情況

該組42例患者中男性26例（61.9%），女性16例（38.1%）。腎活檢時(shí)的平均年齡（33.83±1.83）歲，起病至行腎活檢的中位時(shí)間為12.0（0.5～168）個(gè)月。如表1所示，腎活檢時(shí)33例（78.6%）處于CKD3～4期，且均合并腎性高血壓，余9例（21.4%）為CKD2期，5例（11.9%）存在腎性貧血。腎活檢時(shí)平均蛋白尿?yàn)椋?.15±1.73） g/d，平均eGFR（50.29±19.04） mL/min·1.73m2。42例（100.0%）均接受MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。其中40例（95.2%）接受RAS阻斷劑治療，平均隨訪18個(gè)月，21例（50.0%）完全緩解（CR），15例（35.6%）部分緩解（PR），6例（14.3%）未緩解（CR），治療有效率85.6%。

2.2 不同療效組臨床特征比較

比較不同療效患者的臨床特征后發(fā)現(xiàn)，NR患者基線蛋白尿明顯高于CR及PR患者〔NR（5.75±0.72）vs CR（2.36±1.07）、PR（3.40±1.72） g/d，（P<0.01）〕，其血漿白蛋白低于后兩者〔（NR（28.55±5.73）vs CR（36.29±3.97）、PR（34.85±4.73） g/L，（P<0.05）〕。腎活檢時(shí)，NR患者的血肌酐水平高于其余兩組（P<0.05），同時(shí)eGFR水平最低（P<0.05）。3組間尿NAG、尿RBP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表2，3）。分析結(jié)果顯示，3組間年齡、性別、CKD分期、血壓情況、尿RBC、Hb、TC、ESR均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 不同療效組病理特征比較

比較3組患者的病理特征后發(fā)現(xiàn)，NR組腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化表現(xiàn)最突出（P<0.01），細(xì)胞性新月體表現(xiàn)更罕見（P<0.01）。同時(shí)，球性硬化[完全緩解組為（36.03±13.80）%，部分緩解組為（36.06±18.85）%，未緩解組為（38.85±4.68）%]、節(jié)段硬化、系膜細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等病理表現(xiàn)在不同療效的患者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

2.4 影響療效的危險(xiǎn)因素分析

單因素COX回歸分析結(jié)果顯示，蛋白尿>3.5g/d（P<0.001）、eGFR<30 mL/min﹒1.73㎡（P<0.001）、嚴(yán)重腎小管萎縮（P<0.001）均為療效差的危險(xiǎn)因素。病理上存在細(xì)胞性新月體表現(xiàn)為療效良好的預(yù)測(cè)因素。多因素COX回歸分析結(jié)果進(jìn)一步表明，蛋白尿>3.5 g/d（HR 2.083，95%CI：0.774～4.515，P<0.001）、eGFR<30 mL/min·1.73m2（HR 1.768，95%CI：0.147～4.011，P<0.001）、嚴(yán)重腎小管萎縮（HR 3.109，95%CI：0.391～7.149，P<0.001）均為MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病療效差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。病理上細(xì)胞性新月體形成為療效良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（單因素COX模型HR 2.719，95%CI：0.471～15.687，P<0.001）（表5）。

2.5 不同療效組之間不良反應(yīng)的比較

平均隨訪18個(gè)月，共4例（9.5%）出現(xiàn)不良反應(yīng)。CR組中1例（4.8%）于治療第2個(gè)月出現(xiàn)腹瀉癥狀，PR組中1例（6.7%）于治療第1周出現(xiàn)胃部不適，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。NR組中2例（33.3%）分別于治療第5個(gè)月、第8個(gè)月因肺部感染住院，經(jīng)積極治療后感染控制，后繼續(xù)按原方案接受免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。NR組不良反應(yīng)發(fā)生率高于CR組（χ2=3.857）、PR組（χ2=3.489）（P<0.05）。

3 討論

IgA腎病作為世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，其對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后情況在不同國家間存在較大的差異[7]。目前蛋白尿已被公認(rèn)為影響IgA腎病預(yù)后的最主要的危險(xiǎn)因素之一[8-9]，并且認(rèn)為蛋白尿降至1.0 g/d以下可以顯著降低患者進(jìn)入終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。有研究表明，基線eGFR水平也是IgA腎病進(jìn)展至ESRD的危險(xiǎn)因素之一[10]。現(xiàn)有的關(guān)于亞洲人群IgA腎病治療的研究中，均對(duì)納入對(duì)象的eGFR水平有一定要求[11-12]。那么，對(duì)于eGFR水平偏低，同時(shí)存在1g以上蛋白尿，而病理表現(xiàn)不符合新月體腎炎診斷的IgA腎病，除外RAS阻斷劑，是否可以給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。大規(guī)模臨床研究已表明，MMF是一種安全、有效的新型免疫抑制劑，不良反應(yīng)較少。尤其在狼瘡性腎炎、新月體腎炎等的治療中能夠明顯降低蛋白尿、延緩腎功能進(jìn)展。MMF主要通過選擇性地耗竭T、B淋巴細(xì)胞內(nèi)的鳥嘌呤核苷酸來抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖，進(jìn)而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和抗體生成，同時(shí)抑制粘附分子的糖基化和表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞向炎癥細(xì)胞部位的趨化，此外還可阻斷血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞的增生，選擇性地阻斷一氧化氮合成酶，誘導(dǎo)活化T細(xì)胞的凋亡。

但在原發(fā)性IgA腎病的治療中MMF療效如何，目前的研究結(jié)論不一，在Maes等[13]的小樣本量的RCT研究中，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病較安慰劑對(duì)照組，在減少蛋白尿及延緩腎功能進(jìn)展方面均未見明顯優(yōu)勢(shì)，鑒于可能帶來的副作用，作者不建議使用。Ruan等[14]的結(jié)論則是MMF、糖皮質(zhì)激素較RAS阻斷劑治療進(jìn)展性IgA腎病能夠更明顯的降低尿蛋白水平。

該研究結(jié)果顯示，對(duì)于蛋白尿≥1.5g/d同時(shí)25≤eGFR≤70 mL/min·1.73m2的進(jìn)展性IgA腎病，給予MMF聯(lián)合中等劑量潑尼松口服治療1.5年，有效率達(dá)85.6%，其中完全緩解率達(dá)50.0%。Chen等[15]報(bào)道的完全緩解率為44.4%。該研究中MMF起始劑量為1.0g/d，總療程18個(gè)月，潑尼松起始劑量0.8 mg/（Kg·d），4周后（每2周減量5 mg）規(guī)律減至0.1～0.2 mg/（Kg·d），總療程18個(gè)月。所有病例均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，推斷這與聯(lián)合用藥并控制糖皮質(zhì)激素、MMF的起始劑量及治療療程有關(guān)。Chen等[16]通過薈萃分析研究表明，MMF治療進(jìn)展性IgA腎病時(shí)療程應(yīng)控制在18個(gè)月以內(nèi)，延長療程對(duì)患者無更多獲益，反而可能帶來更多不良反應(yīng)。

該研究中單因素、多因素COX回歸分析結(jié)果均表明，進(jìn)展性IgA腎病若表現(xiàn)為大量蛋白尿，伴腎功能減退，尤其腎臟病理提示腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化慢性改變突出，應(yīng)用MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療往往療效差。這與Ruan等[14]的觀點(diǎn)一致。通過比較各療效組不良反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，未緩解患者感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更高（P<0.05），因此，對(duì)此部分患者應(yīng)盡量避免使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。該研究還顯示，細(xì)胞性新月體病理改變?cè)谥委熡行У幕颊咧懈嘁?，存在一定比例的?xì)胞性新月體為療效良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，如果腎臟病理提示較多細(xì)胞性新月體形成，在無禁忌癥情況下應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。當(dāng)然，這并非說明新月體比例越高，療效越好。細(xì)胞性新月體病理改變提示體內(nèi)T、B淋巴細(xì)胞活化、抗體的合成、腎臟局部固有細(xì)胞的增殖比較活躍，因此，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑通過控制淋巴細(xì)胞的活化等一系列機(jī)制從而減少蛋白尿，延緩腎損害進(jìn)展[17]。該組病例的中位細(xì)胞性新月體比例約為15%，且臨床非急進(jìn)性腎炎表現(xiàn)，因此療效良好。

由于該研究屬回顧性分析研究，存在一定的局限性，因此，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病的長期療效、安全性及預(yù)后情況有待更大樣本量、更長隨訪周期的前瞻性研究來進(jìn)一步評(píng)估。

總之，該研究結(jié)果表明，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療伴腎功能損害的進(jìn)展性IgA腎病總有效率良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好。大量蛋白尿（尿蛋白>3.5g/L）、eGFR明顯下降（eGFR< 30 mL/min·1.73㎡）、嚴(yán)重腎小管間質(zhì)慢性損害改變均為療效不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)具有上述臨床病理特征的患者應(yīng)避免選擇MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療方案。病理上細(xì)胞性新月體形成為療效良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

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（收稿日期：2015-09-07）