HIF-1α在病原體感染中的作用研究進(jìn)展

摘 要：缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子，穩(wěn)定的HIF-1α具有多種功能，參與血管生成、代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞自噬及細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。HIF-1α的穩(wěn)定性受到多種信號(hào)的調(diào)節(jié)，包括氧氣水平、病原體感染以及代謝中間體等。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，HIF-1α在感染性疾病中起著重要作用。因此，本文就HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)機(jī)制及其在病毒、細(xì)菌等病原體感染和相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行討論和總結(jié)，旨在為進(jìn)一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點(diǎn)等相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：HIF-1α；穩(wěn)定性；病原體；感染；作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：S852.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：0366-6964（2024）06-2357-11

收稿日期：2023-07-03

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（32202806）；甘肅省科技重大專項(xiàng)（22ZD6NA001）；中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（1102311600420532023；1610312022010）；中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院青年英才培育項(xiàng)目（NKLS2020-119）；中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院創(chuàng)新工程項(xiàng)目（CAAS-ASTIP-2021-LVRI）

作者簡(jiǎn)介：張正洋（2000-），女，遼寧鞍山人，碩士生，主要從事牛分枝桿菌致病機(jī)制研究，E-mail：13591587583@163.com

*通信作者：儲(chǔ)岳峰，主要從事動(dòng)物重要細(xì)菌病和人獸共患細(xì)菌病研究與防控技術(shù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，E-mail：chuyuefeng@caas.cn；宋銀娟，主要從事動(dòng)物結(jié)核病致病機(jī)制及防控技術(shù)研究，E-mail：songyinjuan@caas.cn

Research Progress on the Role of HIF-1α in Pathogen Infections

ZHANGZhengyang¹，SONGYinjuan^1*，CHUYuefeng^{1，2，3*}

（1.State Key Laboratory for Animal Disease Control and Prevention，College of Veterinary

Medicine，Lanzhou University，Lanzhou Veterinary Research Institute，Chinese Academy of

Agricultural Sciences，Lanzhou730000，China.2.Gansu Province Research Center for Basic

Disciplines of Pathogen Biology，Lanzhou730046，China; 3.Key Laboratory of Ruminant

Disease Prevention and Control（West），Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology，

Ministry of Agricultural and Rural Affairs，Lanzhou730046，China）

Abstract：Hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）is acentral regulatory factor in cellular response to hypoxia.Stable HIF-1α has multiple functions and is involved in various biological processes，including angiogenesis，metabolic regulation，autophagy，and apoptosis.The stability of HIF-1α is regulated by multiple signals，including oxygen levels，pathogen infections，and metabolic intermediates.In recent years，increasing evidence has shown that HIF-1α plays an important role in infectious diseases.Therefore，this article discusses and summarizes the regulatory mechanisms of HIF-1α stability and its role in viral，bacterial，and other pathogen infection，as well as in the development of related diseases，aimingThe aim is to provide references for further study on the role of HIF-1α in defending against various pathogen infections and its potential as atarget for targeted therapy.

Key words：HIF-1α; stability; pathogen; infection; mechanism

*Corresponding authors：CHU Yuefeng，E-mail：chuyuefeng@caas.cn; SONG Yinjuan，E-mail：songyinjuan@caas.cn

缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）是細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧應(yīng)激反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子。在缺氧條件下即氧氣濃度低于1%時(shí)，HIF-1α亞基被激活并易位到細(xì)胞核，與HIF-1β亞基形成異源二聚體HIF-1^[1]。HIF-1α可結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū)域的缺氧反應(yīng)元件（hypoxia response elements，HRE）序列，與募集到鄰近位點(diǎn)的轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合，誘導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄^[2-3]。HIF-1α靶向具有不同功能的基因，參與了血管生成、代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞自噬以及細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α作為細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在感染性和炎癥性疾病中起著重要作用^[4]。在感染過(guò)程中，多種刺激物調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)，且在不同的病原體中差異顯著，影響著病原體入侵宿主細(xì)胞的進(jìn)程與致病反應(yīng)^[5]。本綜述重點(diǎn)關(guān)注HIF-1α激活機(jī)制及其在病原體感染中的作用的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)并梳理了HIF-1α穩(wěn)定性調(diào)節(jié)機(jī)制、HIF-1α在病毒和細(xì)菌等病原體感染中的作用以及HIF-1α影響宿主細(xì)胞先天免疫功能的機(jī)制等內(nèi)容，旨在為進(jìn)一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點(diǎn)等相關(guān)研究提供參考。

1 缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）

1.1 缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）

1992年，缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）首次作為人肝癌細(xì)胞（Hep3B）氧張力水平的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子被報(bào)道^[6]。后來(lái)，研究人員認(rèn)為HIF-1是一種異源二聚體DNA結(jié)合蛋白復(fù)合物，屬于PER-ARNT-SIM（PAS）家族，與多種生物的晝夜節(jié)律、電壓激活的鉀通道和氫傳感等相關(guān)^[7]。HIF-1不僅是細(xì)胞缺氧的傳感器，還是細(xì)胞生理功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其活性與穩(wěn)定性也在宿主抵御病原體感染中起到了至關(guān)重要的作用。

1.2 HIF-1α穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因素

HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯不受細(xì)胞中氧水平的影響，不同氧條件下HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯在細(xì)胞中總體保持不變^[3]。在常氧條件下，HIF-1α亞基的半衰期非常短，細(xì)胞不斷合成和降解HIF-1α蛋白質(zhì)，脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）誘導(dǎo)HIF-1α蛋白脯氨酸殘基羥基化，乙酰轉(zhuǎn)移酶-1（arrest defective-1，ARD-1）誘導(dǎo)HIF-1α賴氨酸殘基乙?；恍揎椇蟮腍IF-1α被腫瘤抑制蛋白Von Hippel-Lindau（VHL）識(shí)別并被迅速降解^[1，8]。而在缺氧條件下，PHD的活性顯著降低，HIF-1α蛋白變得穩(wěn)定，隨后移動(dòng)到細(xì)胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，在細(xì)胞核內(nèi)，HIF-1二聚體與靶基因調(diào)控區(qū)域上的HRE結(jié)合，募集其他轉(zhuǎn)錄因子（如P-CREB和P-STAT3），啟動(dòng)并誘導(dǎo)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而引發(fā)組織細(xì)胞的一系列耐氧適應(yīng)性反應(yīng)，具體表現(xiàn)在血管生成增加、紅細(xì)胞生成增加、細(xì)胞凋亡減少等^[1]。

除了受氧氣濃度的調(diào)節(jié)，HIF-1α的穩(wěn)定性也受到細(xì)胞代謝中間體的調(diào)節(jié)。α-酮戊二酸、琥珀酸和延胡索酸是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵中間體。細(xì)胞饑餓狀態(tài)下，α-酮戊二酸的缺乏可促進(jìn)HIF-1α穩(wěn)定，琥珀酸和延胡索酸可通過(guò)直接抑制PHD穩(wěn)定HIF-1α蛋白^[9]。此外，一氧化氮（NO）能夠通過(guò)S-亞硝基化直接穩(wěn)定HIF-1α，也能夠通過(guò)抑制PHD間接穩(wěn)定HIF-1α^[10]。ROS是細(xì)胞內(nèi)氧代謝的天然副產(chǎn)物，NF-κB是HIF-1激活中重要的轉(zhuǎn)錄因子，ROS參與了細(xì)胞中NF-κB的激活，進(jìn)而增加了HIF-1α的穩(wěn)定性^[11]。

病原體感染也能直接調(diào)節(jié)HIF-1α的活性。革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖可引起巨噬細(xì)胞中HIF-1α的上調(diào)，腸道沙門(mén)菌可通過(guò)其鐵載體影響PHD的活性，激活宿主細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)并抑制HIF-1α的降解^[12-13]。牛痘病毒C16蛋白與宿主細(xì)胞內(nèi)PHD-2結(jié)合，從而抑制HIF-1α的降解^[14]。上述研究表明，一些病毒和細(xì)菌在感染宿主細(xì)胞后可通過(guò)各種機(jī)制調(diào)控HIF-1α的穩(wěn)定性。HIF-1α對(duì)于免疫細(xì)胞的殺菌能力和控制病原體在宿主中的傳播至關(guān)重要。

綜上所述，HIF-1α的穩(wěn)定性受到氧氣濃度、細(xì)胞代謝中間體以及病原體相關(guān)毒力因子的調(diào)節(jié)（圖1）。

2 HIF-1α在病原體感染中作用

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，HIF-1α在細(xì)菌、細(xì)胞在常氧條件下，脯氨酰羥基化及賴氨酸殘基乙?；疕IF-1α被VHL識(shí)別并迅速降解；在缺氧條件或病原微生物及代謝中間產(chǎn)物刺激下，HIF-1α蛋白穩(wěn)定并移動(dòng)到細(xì)胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，進(jìn)而與HRE結(jié)合調(diào)節(jié)下游多種基因的轉(zhuǎn)錄病毒、真菌和原生動(dòng)物感染宿主細(xì)胞時(shí)其蛋白水平的穩(wěn)定性增加是一種普遍現(xiàn)象，這表明HIF-1α可能在感染性疾病中起著重要的作用。本小節(jié)將對(duì)HIF-1α在不同病原體感染中的作用相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)梳理。

2.1 HIF-1α在病毒感染中的作用

已有多篇研究報(bào)道病毒可通過(guò)增加HIF-1α在感染細(xì)胞中的穩(wěn)定性進(jìn)而調(diào)控多種免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而有利于病毒的復(fù)制和傳播。然而，也有研究證據(jù)表明，HIF-1α有利于宿主細(xì)胞抵御病毒的感染。這表明HIF-1α可能在不同病毒感染中起著不同的作用。

一些病毒能夠利用HIF-1α的穩(wěn)定來(lái)幫助自身基因組復(fù)制。登革熱病毒（Dengue virus，DENV）是熱帶和亞熱帶地區(qū)由伊蚊傳播的一種黃病毒，會(huì)引起類似流感的癥狀。在缺氧條件下，HIF-1α/2α和絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT促進(jìn)了DENV的基因組復(fù)制^[15]。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）通過(guò)誘導(dǎo)CD4⁺T淋巴細(xì)胞死亡而引起獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）。HIV病毒蛋白R(shí)通過(guò)激活細(xì)胞氧化應(yīng)激促進(jìn)HIF-1α表達(dá)，誘導(dǎo)HIF-1α蛋白積累，從而刺激病毒基因轉(zhuǎn)錄^[16]。HIV病毒復(fù)制周期中產(chǎn)生的胞質(zhì)雙鏈DNA誘導(dǎo)線粒體ROS依賴性HIF-1α穩(wěn)定，從而增強(qiáng)病毒復(fù)制^[17]。

病毒性肝炎是人類常見(jiàn)的傳染病之一，通過(guò)引起急性或慢性肝病，嚴(yán)重威脅人類身體健康。乙型肝炎病毒的X蛋白（hepatitis Bvirus Xprotein，HBx）通過(guò)抑制pVHL與HIF-1α的結(jié)合，阻止了HIF-1α的降解。HBx通過(guò)HIF-1α激活多耐藥1基因轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MDR1）基因的轉(zhuǎn)錄激活來(lái)增加MDR1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，這是宿主細(xì)胞從化療反應(yīng)癌細(xì)胞到化療耐藥癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變的因素之一^[18]。丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）感染增加磷脂酶（ATX）的表達(dá)，抑制ATX-溶血磷脂酸（LPA）信號(hào)傳導(dǎo)減少了HCV復(fù)制。而LPA激活磷酸肌醇-3-激酶能夠穩(wěn)定宿主細(xì)胞中HIF-1α，抑制HIF信號(hào)通路阻斷了LPA的前病毒活性，影響了HCV的感染進(jìn)程^[19]。嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病，SARS-CoV-2的ORF3a蛋白通過(guò)誘導(dǎo)線粒體損傷和ROS產(chǎn)生促進(jìn)HIF-1α表達(dá)，加劇病毒感染和炎癥反應(yīng)^[20]。HIF-1α的特異性抑制劑BAY87-2243可有效抑制Hela細(xì)胞中的SARS-CoV-2復(fù)制、降低細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)、減弱細(xì)胞損傷^[20]。

然而，最近Zhao等^[21]研究表明，肺上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺乏會(huì)促進(jìn)甲型流感病毒（IAV）復(fù)制。IAV是一種人獸共患病原體，每年導(dǎo)致全球數(shù)千人因呼吸道疾病死亡。IAV H1N1感染人肺腺癌上皮細(xì)胞后在常氧條件下穩(wěn)定HIF-1α，但不增加HIF-1α mRNA的轉(zhuǎn)錄^[22]。

綜上所述，大多數(shù)病毒感染會(huì)誘導(dǎo)宿主細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定，從而利于自身的復(fù)制，加劇疾病的進(jìn)程。

2.2 HIF-1α在細(xì)菌感染中的作用

人們最早在鏈球菌感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了HIF-1α在抗菌免疫中的發(fā)揮著重要作用。HIF-1α缺陷的巨噬細(xì)胞缺乏清除B群和A群鏈球菌（group AStreptococcus，GAS）的能力。在軟組織感染模型中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中HIF-1α缺陷的小鼠更容易感染GAS^[23-24]。流產(chǎn)布魯氏菌（Brucella abortus，B.abortus）是一種革蘭陰性的細(xì)胞內(nèi)寄生菌，能在人和多種動(dòng)物中引起急性和急慢性感染，被感染的人和動(dòng)物表現(xiàn)為流產(chǎn)及不孕不育等癥狀。HIF-1α沉默的宿主細(xì)胞有利于布魯氏菌的胞內(nèi)存活，缺乏hif-1a的小鼠更容易感染布魯氏菌^[25-26]。

HIF-1α對(duì)宿主抵御細(xì)菌感染的重要性在結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染中得到了充分體現(xiàn)。結(jié)核分枝桿菌是人類結(jié)核病的主要病原菌。在結(jié)核分枝桿菌感染期間，HIF-1α是IFN-γ依賴性免疫的關(guān)鍵介質(zhì)，髓系hif-1a缺陷小鼠對(duì)疾病非常敏感，死于感染的時(shí)間遠(yuǎn)早于野生型小鼠^[27-28]。HIF-1α缺陷巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出IFN-γ依賴性誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、多種細(xì)胞因子和趨化因子、脂滴和類二十烷所需基因以及誘導(dǎo)有氧糖酵解所需基因的表達(dá)減少^[29]。HIF-1α也能夠驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞NO的產(chǎn)生，以減少過(guò)度炎癥，并調(diào)節(jié)細(xì)胞固有的抗菌效應(yīng)^[28]。研究發(fā)現(xiàn)，NO通過(guò)抑制IL-1β的轉(zhuǎn)錄和抑制炎癥小體對(duì)IL-1β的加工來(lái)抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，有助于宿主細(xì)胞對(duì)結(jié)核分枝桿菌的控制^[30-31]。土拉菌（Francisella tularensis，F(xiàn)tt）引起的土拉菌病（兔熱?。┦且环N由扁虱或蒼蠅傳播的嚙齒動(dòng)物的急性傳染病。Ftt通過(guò)損害HIF-1α的穩(wěn)定，從而促進(jìn)自身在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)^[32]。

這些研究揭示了HIF-1α在調(diào)控抗菌感染中的關(guān)鍵作用。HIF-1α在受感染的宿主細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，并通過(guò)不同機(jī)制控制感染，在巨噬細(xì)胞控制胞內(nèi)病原體感染中起到了積極的作用。

2.3 HIF-1α在真菌感染中的作用

HIF-1α支持宿主抵御真菌的感染。煙曲霉（Aspergillus fumigatus）主要存在于谷物、污染的食品、土壤和霉腐物中，是引起人和動(dòng)物曲霉病的重要病原菌^[33]。髓系hif-1a缺陷的小鼠更容易感染煙曲霉。煙曲霉感染早期，髓系hif-1a缺陷的小鼠因趨化因子CXCL1的產(chǎn)生減少及感染部位中性粒細(xì)胞凋亡的增加，表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞募集缺陷^[34]。莢膜組織胞漿菌（Histoplasma Capsulatum）是一種二型態(tài)真菌，主要感染肺部。HIF-1α在莢膜組織胞漿菌感染的巨噬細(xì)胞中穩(wěn)定存在，HIF-1α通過(guò)阻止組織莢膜組織胞漿菌感染期間IL-10的過(guò)量產(chǎn)生來(lái)控制莢膜組織胞漿菌的感染進(jìn)程，而髓系hif-1a缺陷小鼠在莢膜組織胞漿菌感染期間表現(xiàn)出真菌負(fù)荷升高^[35]。HIF-1α參與白色念珠菌感染引發(fā)的先天免疫反應(yīng)。在抗生素處理的小鼠腸道中，腸道共生細(xì)菌擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定性增強(qiáng)，HIF-1α通過(guò)促進(jìn)相關(guān)抗菌肽（CAMP）的產(chǎn)生干擾白色念珠菌的定殖，有效抵御了白色念珠菌對(duì)小鼠腸道的侵襲^[36]。

上述研究表明，HIF-1α通過(guò)不同作用機(jī)制，在宿主細(xì)胞控制真菌感染中起到了重要的作用，也為抗真菌治療提供了潛在靶點(diǎn)。

3 HIF-1α影響宿主細(xì)胞先天免疫功能

先天免疫是機(jī)體對(duì)外來(lái)病原體的非特異性防御機(jī)制，是細(xì)胞在出生時(shí)就具備的抵抗病原體入侵的能力，主要通過(guò)細(xì)胞表面的受體識(shí)別和分子信號(hào)通路來(lái)保護(hù)機(jī)體免受病原體的侵害?，F(xiàn)有研究表明，HIF-1α可調(diào)控宿主細(xì)胞代謝重編程、抗菌肽活性、NO的產(chǎn)生、炎性因子的分泌、細(xì)胞自噬以及凋亡過(guò)程（圖2）。

3.1 HIF-1α調(diào)控宿主細(xì)胞代謝重編程

在病原體入侵宿主細(xì)胞后，HIF-1α的穩(wěn)定參與了宿主細(xì)胞的代謝重塑。巨噬細(xì)胞通過(guò)下調(diào)氧化磷酸化和增加糖酵解通量來(lái)改變其代謝，以維持ATP的產(chǎn)生，這種代謝過(guò)程被稱為有氧糖酵解。HIF-1α與HIF-1β組合成的異源二聚體HIF-1結(jié)合到HRE序列，介導(dǎo)葡萄糖攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）和糖酵解途徑關(guān)鍵酶如己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）以及丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）等基因的轉(zhuǎn)錄，將宿主細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃颇[瘤細(xì)胞中的以有氧糖酵解為主的Warburg效應(yīng)^[37]。

HIF-1α對(duì)宿主細(xì)胞代謝的重編程有利于抵御胞內(nèi)菌的感染。布魯氏菌（Brucella）是一種革蘭陰性菌，HIF-1α依賴于STING誘導(dǎo)布魯氏桿菌感染的巨噬細(xì)胞代謝模式改變，進(jìn)而誘導(dǎo)了NO的產(chǎn)生、炎性小體活化以及IL-1β釋放，布魯氏桿菌復(fù)制受到影響^[26]。肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme1α，IRE1α）是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激響應(yīng)（UPR）傳感器蛋白，主要參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)折疊和解折疊平衡。在布魯氏菌感染期間，IRE1α誘導(dǎo)線粒體ROS的產(chǎn)生和HIF-1α的穩(wěn)定，在宿主細(xì)胞從以氧化磷酸化為主到糖酵解代謝增強(qiáng)的轉(zhuǎn)變中起到了至關(guān)重要的作用^[38]。在結(jié)核分枝桿菌感染期間，HIF-1α調(diào)節(jié)宿主巨噬細(xì)胞代謝重編程，加強(qiáng)了IFN-γ介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向M1型的極化，人們通常認(rèn)為M1巨噬細(xì)胞具有抗菌促炎作用^[39]。同時(shí)巨噬細(xì)胞中三羧酸循環(huán)受阻，琥珀酸積累增加導(dǎo)致脯氨酰羥化酶活性受損，穩(wěn)定的HIF-1α蛋白使促炎細(xì)胞因子IL-1β增加，限制了巨噬細(xì)胞中結(jié)核分枝桿菌的存活^[40]。而在與高濃度葡萄糖或甲基乙二醛（MGO）孵育的小鼠骨髓源巨噬細(xì)胞中，胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌水平升高，HIF-1α調(diào)節(jié)的代謝和炎癥基因表達(dá)降低^[41]。研究表明，hif-1a基因缺陷型小鼠肝控制單核細(xì)胞增生李斯特菌感染的能力受損，這一發(fā)現(xiàn)與感染小鼠巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α減少和誘導(dǎo)糖酵解通量減少有關(guān)^[23]。上述研究表明，這種由HIF-1α介導(dǎo)的代謝重編程有助于宿主控制胞內(nèi)菌的感染。

HIF-1α對(duì)宿主細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)為病毒提供了有利的生存條件。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）致癌蛋白E6是宮頸癌的重要致癌因子，HPV16E6通過(guò)與HIF-1α形成復(fù)合物，減弱了VHL和HIF-1α的結(jié)合，并以劑量依賴性方式增加了宿主細(xì)胞HIF-1α的內(nèi)源性水平，從而減少了VHL介導(dǎo)的HIF-1α泛素化和降解，腫瘤細(xì)胞也因此迅速獲得大量能量來(lái)快速增殖^[42]。牛痘病毒W(wǎng)R蛋白C16誘導(dǎo)HIF-1α的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞的代謝重編程以增加病毒復(fù)制期間使用的代謝前體的合成^[43]。HIV病毒蛋白R(shí)可以通過(guò)誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生來(lái)激活HIF-1α，宿主巨噬細(xì)胞代謝改變后，HIV的復(fù)制增強(qiáng)^[44]。甲型H1N1流感病毒感染使肺泡上皮細(xì)胞中HIF-1α穩(wěn)定存在，調(diào)節(jié)了H1N1感染的小鼠肺組織中代謝水平^[45]。DENV感染的宿主細(xì)胞中HIF-1α蛋白質(zhì)水平穩(wěn)定，進(jìn)而促進(jìn)厭氧糖酵解增加，增強(qiáng)了DENV基因組復(fù)制^[15]。

HIF-1α對(duì)宿主細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)能夠幫助寄生蟲(chóng)在宿主細(xì)胞內(nèi)存活。弓形蟲(chóng)以HIF-1α依賴性方式重新編程宿主細(xì)胞的代謝來(lái)創(chuàng)造有利于寄生蟲(chóng)在生理?xiàng)l件下復(fù)制的環(huán)境^[46]。利什曼原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)感染增加了宿主細(xì)胞hif-1a轉(zhuǎn)錄，影響宿主PHD活性以穩(wěn)定HIF-1α蛋白質(zhì)水平。宿主細(xì)胞內(nèi)代謝的改變可能對(duì)脂滴（lipid droplet，LD）的積累有利。LD誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）水平上調(diào)，細(xì)胞凋亡受阻，利什曼原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)因此能夠在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)存活^[47]。

綜上所述，HIF-1α通過(guò)調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞代謝重編程可能在不同病原體的感染中扮演著不同的作用，現(xiàn)有研究表明HIF-1α的穩(wěn)定有利于宿主抵御胞內(nèi)菌的感染，但不利于宿主控制病毒和寄生蟲(chóng)的感染。

3.2 HIF-1α調(diào)節(jié)宿主抗菌防御相關(guān)因子的產(chǎn)生

顆粒蛋白酶與cathelicidin抗菌肽家族是哺乳動(dòng)物先天免疫防御的重要組成部分。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G能夠與吞噬體融合并形成吞噬溶酶體，直接起到殺菌作用，也能從其無(wú)活性前體形式激活陽(yáng)離子抗菌肽^[48]。HIF-1α缺失的中性粒細(xì)胞中組織蛋白酶G與cathelicidin的活性成熟體顯著減少，影響了吞噬細(xì)胞的殺菌能力^[24]。HIF-1α是結(jié)腸上皮細(xì)胞中組成型β-防御素產(chǎn)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，角質(zhì)形成細(xì)胞中iNOS、β-防御素和抗菌肽的表達(dá)也依賴于HIF-1α的穩(wěn)定，利用HIF-1α的藥理學(xué)穩(wěn)定劑AKB-4924處理尿路上皮細(xì)胞被證明可以增加尿路上皮細(xì)胞對(duì)尿路致病性大腸桿菌（UPEC）感染的控制能力，減少細(xì)胞死亡^[49-50]。

HIF-1α的穩(wěn)定性增加可影響宿主細(xì)胞NO的產(chǎn)生。NO是細(xì)胞抵御細(xì)菌感染的關(guān)鍵小分子物質(zhì)，宿主巨噬細(xì)胞暴露于GAS使一氧化氮合酶mRNA的產(chǎn)生增加了約250倍，NO大量產(chǎn)生。此外，HIF-1依賴性NO的產(chǎn)生是腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌所必需的，TNF-α的分泌可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性和殺傷功能，更有利于宿主細(xì)胞抵御細(xì)菌的感染^[24]。結(jié)核分枝桿菌感染期間HIF-1α的穩(wěn)定需要NO，從而建立巨噬細(xì)胞激活的正反饋回路，也有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α穩(wěn)定劑增強(qiáng)了宿主對(duì)分枝桿菌感染的控制能力^{[28，51-52]}。

LPS誘導(dǎo)的HIF-1α基因缺陷小鼠膿毒癥模型的存活率較正常小鼠高。HIF-1α基因缺陷小鼠受到LPS刺激后，其血清中促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-12水平明顯下調(diào)，抑制HIF-1α的活性有效阻止了LPS誘導(dǎo)的膿毒癥的疾病進(jìn)程^[53]。阿米巴病是由阿米巴原蟲(chóng)引起的一種疾病，病原體通過(guò)口腔、鼻腔、消化道等途徑進(jìn)入人體，引起腸道感染或肝膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。阿米巴原蟲(chóng)的感染增加了宿主肝細(xì)胞HIF-1α水平，同時(shí)肝Th17和Treg細(xì)胞的比例升高。在雄性小鼠中，Th17細(xì)胞可以通過(guò)IL-6被肝HIF-1α調(diào)節(jié)，參與了膿腫的發(fā)展進(jìn)程^[54]。

總之，HIF-1α參與調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞抗菌肽、NO的產(chǎn)生以及促炎細(xì)胞因子的釋放等免疫防御策略。HIF-1α的穩(wěn)定性增加可增強(qiáng)宿主對(duì)細(xì)菌感染的控制能力，而其活性的抑制則可以有效阻止炎癥性疾病的進(jìn)展。因此，對(duì)HIF-1α的穩(wěn)定性調(diào)節(jié)是有潛力的感染性疾病治療靶點(diǎn)。

3.3 HIF-1α調(diào)節(jié)宿主細(xì)胞自噬

自噬是一種細(xì)胞內(nèi)在分解代謝的自我保護(hù)機(jī)制，宿主細(xì)胞通過(guò)自噬分解代謝去除細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞器有缺陷的結(jié)構(gòu)，自噬也能夠在營(yíng)養(yǎng)匱乏條件下為細(xì)胞能量代謝提供原料，參與宿主細(xì)胞內(nèi)由病原體觸發(fā)的先天免疫反應(yīng)^[55]。HIF-1α能夠驅(qū)動(dòng)多種細(xì)胞的自噬基因的表達(dá)，有研究表明，宿主細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)以HIF-1α依賴性方式調(diào)控進(jìn)行^[56-57]。

腸侵襲性大腸埃希桿菌（Enteroinvasive Escherichia coli，EIEC）和鼠傷寒沙門(mén)菌（Salmonella typhimurium，STY）感染的腸上皮細(xì)胞中，HIF-1α蛋白質(zhì)水平處于穩(wěn)定狀態(tài)。而腸上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺失會(huì)損害異源自噬并加劇細(xì)菌傳播，進(jìn)而促進(jìn)胃腸道炎癥性疾病^[58-59]。IAV感染的肺上皮細(xì)胞中HIF-1α的缺乏增強(qiáng)了AMPK α-ULK1信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬，最終促進(jìn)IAV復(fù)制，從而引發(fā)肺部炎癥并誘發(fā)急性肺損傷^[21]。在小鼠莢膜組織胞漿菌感染模型中，研究人員觀察到自噬相關(guān)蛋白LC3-II募集到吞噬體，而增強(qiáng)HIF-1α的穩(wěn)定性減少了吞噬體的修飾。HIF-1α的穩(wěn)定性增強(qiáng)通過(guò)阻斷病原體激發(fā)宿主細(xì)胞自噬的能力，限制了莢膜組織胞漿菌的胞內(nèi)存活能力^[60]。大腸桿菌感染的RAW264.7細(xì)胞中HIF-1α蛋白質(zhì)穩(wěn)定，其下游轉(zhuǎn)錄因子BNIP3轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)；BNIP3是一種定位于線粒體外膜的多功能蛋白，它通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性來(lái)促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生。在高鈉離子環(huán)境中，RAW264.7細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α促進(jìn)自噬，進(jìn)而促進(jìn)宿主細(xì)胞的抗菌活性^[61]。

HIF-1α在細(xì)胞內(nèi)的自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，其穩(wěn)定性增加影響了細(xì)菌傳播、病毒復(fù)制以及真菌的胞內(nèi)存活的能力，對(duì)于宿主抵御病原體感染及控制感染性疾病進(jìn)程具有重要意義。

3.4 HIF-1α與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是人類細(xì)胞在面對(duì)環(huán)境變化時(shí)的主要反應(yīng)之一。病原體抑制宿主細(xì)胞凋亡是一種重要的免疫逃逸機(jī)制，HIF-1α能夠通過(guò)增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性以及促凋亡蛋白BNIP3的過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡^[62-64]。

HIF-1α也能夠調(diào)控細(xì)胞中抗凋亡基因的表達(dá)^[65]。人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型（human T-lymphotropic virus1，HTLV-1）是成人T細(xì)胞白血?。╝dult T-cell leukemia，ATL）的病原體，其病毒蛋白Tax通過(guò)增強(qiáng)HIF-1α蛋白表達(dá)來(lái)抑制Bid和Bim表達(dá)，賦予了HTLV-1感染的T細(xì)胞凋亡抗性^[66]。自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）對(duì)于早期預(yù)防病毒感染至關(guān)重要。在鼠巨細(xì)胞病毒（mouse cytomegalovirus，MCMV）感染期間，NK細(xì)胞需要HIF-1α調(diào)節(jié)代謝功能來(lái)抑制促凋亡蛋白Bim的表達(dá)，從而維持細(xì)胞數(shù)量來(lái)實(shí)現(xiàn)最理想的抵御病毒反應(yīng)^[67]。Mcl-1是抗凋亡Bcl-2家族成員，在細(xì)胞的存活和穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，也是沙眼衣原體感染細(xì)胞中細(xì)胞凋亡抗性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子^[68-69]。利用siRNA干擾HIF-1α后導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Mcl-1急劇減少，增加了細(xì)胞凋亡^[70]。

綜上所述，HIF-1α通過(guò)增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性、促凋亡蛋白BNIP3的過(guò)表達(dá)以及調(diào)控抗凋亡基因的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，HIF-1α還參與調(diào)控病毒與沙眼衣原體感染時(shí)細(xì)胞的凋亡抗性。這些研究為進(jìn)一步探索病原體免疫逃逸機(jī)制提供了重要的理論依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

HIF-1α是人和動(dòng)物髓系細(xì)胞代謝、存活和功能的重要調(diào)節(jié)因子。HIF-1α在病原體與宿主細(xì)胞相互作用中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用。HIF-1α在常氧條件下半衰期不足五分鐘，而病原體特異性抗原的刺激使HIF-1α蛋白質(zhì)水平穩(wěn)定。HIF-1α調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)數(shù)百個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄以響應(yīng)細(xì)胞變化^[71]。病原體感染的細(xì)胞中HIF-1α的穩(wěn)定性與宿主抗感染能力和病原體致病能力相關(guān)聯(lián)。HIF-1α的變化影響了宿主細(xì)胞代謝，進(jìn)而影響了細(xì)胞內(nèi)代謝中間體的含量，為病原體的生長(zhǎng)繁殖提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。HIF-1α可促進(jìn)血管生成，影響感染性疾病的病程進(jìn)展。宿主細(xì)胞HIF-1α蛋白質(zhì)水平的穩(wěn)定也影響自噬與凋亡的發(fā)生。此外，宿主細(xì)胞HIF-1α基因的缺失可減少抗菌肽與炎性細(xì)胞因子的分泌，從而損害宿主細(xì)胞抵御病原體感染的能力。

HIF-1α是一個(gè)有潛力的藥理學(xué)靶點(diǎn)，人們致力于開(kāi)發(fā)HIF-1α抑制劑類藥物以應(yīng)用在癌癥化療中^[72]。也有研究人員通過(guò)慢病毒介導(dǎo)RNA靶向干擾HIF-1α來(lái)減少缺氧條件下肝腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲^[73]。近年來(lái)，研究人員開(kāi)始將目光放在PHD抑制劑上。PHD抑制劑也可作為HIF-1α的藥理學(xué)激活劑，在結(jié)腸炎化學(xué)模型中表現(xiàn)出抗炎作用^[74]。現(xiàn)如今，HIF-1α越來(lái)越多地作為對(duì)抗細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)感染的潛在靶標(biāo)被研究，特別是耐多藥細(xì)菌感染。強(qiáng)心苷通常用于心臟病患者，其抑制HIF-1α蛋白表達(dá)的機(jī)制亦可以用于抗病毒功能，并處于臨床試驗(yàn)中。mTOR受體抑制劑雷帕霉素能夠降低HIF-1α蛋白水平和mRNA累積，也被應(yīng)用于中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染的臨床試驗(yàn)中。此外，HIF-1α和NF-κB之間的相互作用也影響著宿主免疫應(yīng)答的各個(gè)方面，靶向HIF-NF-κB通路有望為各種微生物感染的治療干預(yù)帶來(lái)希望^[75]。

綜上所述，雖然目前對(duì)于HIF-1α作為對(duì)抗病原體感染的潛在靶標(biāo)已有較多相關(guān)研究，但HIF-1α作為感染性疾病有吸引力的治療靶點(diǎn)仍有很大的探索空間，其活性調(diào)節(jié)化合物的開(kāi)發(fā)將為感染性疾病治療提供新思路。

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（編輯 范子娟）