貓上呼吸道疾病的病原、診斷與防治

摘 要：貓上呼吸道疾?。╢eline upper respiratory tract disease，F(xiàn)URTD）是一種在貓中廣泛傳播的以上呼吸道、口腔和眼部癥狀為主的疾病。引起FURTD的病原多樣，除常見的貓杯狀病毒（feline calicivirus，F(xiàn)CV）、貓皰疹病毒Ⅰ型（feline herpesvirus type1，F(xiàn)HV-1）、貓衣原體（Chlamydia felis，C.felis）、貓支原體（Mycoplasma felis，M.felis）、支氣管敗血波氏桿菌（Bordetella bronchiseptica，Bb）外，臨床中還有許多其他的病原偶見感染。臨床中常出現(xiàn)由多種病原體混合感染的情況，并且病原的不斷進化容易造成致病性的增強和組織嗜性的改變，這種病因的復雜性往往使得FURTD的防治較為困難。同時，由于許多病原感染引起貓的癥狀相似，僅憑臨床癥狀無法準確判斷出病因，準確認識不同病原的特性、掌握不同的病原檢測方法對FURTD的病因對于快速診斷和提出高效的治療方案至關重要。目前，不同病原引起的FURTD病例常被報道，而針對FURTD的診斷方法、治療以及疫苗研制都尚未成熟，本文將對該疾病的常見和新發(fā)病原、診斷方法、治療手段和防控措施進行系統(tǒng)地闡述，旨在為FURTD的防治工作提供更多的思路。

關鍵詞：貓上呼吸道疾??；病原；混合感染；診斷方法

中圖分類號：S855.3

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）06-2345-12

收稿日期：2023-09-11

基金項目：廣西自然科學基金面上項目（2021GXNSFAA220070）

作者簡介：孫凡媛（1998-），女，山西晉中人，博士生，主要從事貓上呼吸道疾病研究，E-mail：fanyuansun@qq.com

*通信作者：陳 櫻，主要從事寵物主要傳染病綜合防控研究，E-mail：yingchen@gxu.edu.cn

Pathogens，Diagnosis，and Prevention of Upper Respiratory Diseases in Cats

SUNFanyuan¹，LIUYiting¹，GUOXinyi¹，CHENJiancai¹，ZHOUHuabo²，QINYifeng^{1，3，4}，

OUYANGKang^1，3，4，WEIZuzhang^1，3，4，HUANGWeijian^1，3，4，CHENYing^{1，3，4*}

（1.College of Animal Science and Technology，Guangxi University，Nanning530004，China;

2.Huabo Pet Hospital，Nanning530004，China; 3.Guangxi Zhuang Autonomous Region

Engineering Research Center of Veterinary Biologics，Nanning530004，China; 4.Guangxi

Key Laboratory of Animal Breeding，Disease Prevention and Control，Nanning530004，China; 5.Guangxi Colleges and Universities Key Laboratory of Prevention and

Control for Animal Disease，Nanning530004，China）

Abstract：Feline upper respiratory disease（FURTD）is widely spread in cats，characterized by upper respiratory，oral，and eyes symptoms.There are various pathogens caused FURTD.Except for common pathogens such as feline calicivirus（FCV），feline herpesvirus type1（FHV-1），Chlamydia felis（C.felis），Mycoplasma felis（M.felis），and Bordetella bronchiseptica（Bb），there are still many other sporadic infections in clinical practice.Clinically，there are often cases of co-infection by multiple pathogens，and the continuous evolution easily leads to the increased pathogenicity and changes of tissue tropism.The complexity of this etiology often makes the prevention and treatment of FURTD more difficult.Meanwhile，due to the similar symptoms caused by many pathogenic infections in cats，it is not possible to accurately determine the cause of the case solely based on clinical symptoms.To understand the characteristics of different pathogens and master detection methods specific for different pathogens are important to rapidly diagnose and provide efficient treatment strategies specific for FURTD.At present，lots of cases of FURTD caused by different pathogens are reported frequently.The diagnostic methods，treatments，and vaccine development for FURTD haven′t been yet mature.Here，this article will systematically clarify the FURTD-associated emerging and remerging pathogens，diagnostic methods，treatment methods，and prevention and control measures，aiming to provide more ideas for the prevention and treatment of FURTD.

Key words：feline upper respiratory tract disease; pathogen; mixed infection; diagnostic methods

*Corresponding author：CHEN Ying，E-mail：yingchen@gxu.edu.cn

貓上呼吸道疾?。╢eline upper respiratory tract disease，F(xiàn)URTD）是由病毒、細菌、真菌等多種具有傳染性的病原感染引起的在貓中廣泛傳播的疾病，臨床多表現(xiàn)為貓的上呼吸道、口腔及眼部疾病，常見發(fā)生于貓流動頻繁或群居密度較大的場所^[1]。FURTD的病因較復雜，病原也呈多樣化。臨床中常發(fā)生兩種或兩種以上的病原混合感染，常見的病原有貓杯狀病毒（feline calicivirus，F(xiàn)CV）、貓皰疹病毒Ⅰ型（feline herpesvirus type1，F(xiàn)HV-1）、貓衣原體（Chlamydia felis，C.felis）、貓支原體（Mycoplasma felis，M.felis）、支氣管敗血波氏桿菌（Bordetella bronchiseptica，Bb）等^[1-2]。FURTD的流行病學調查顯示，除常見的病原外，還有許多新發(fā)的病原會導致呼吸道疾病，例如貓流感病毒（feline influenza Avirus，F(xiàn)eIAV）、貓查帕馬細小病毒（feline chaphamaparvovirus，F(xiàn)eChPV）、新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus2，SARS-CoV-2）、貓泡沫病毒（feline foamy virus，F(xiàn)FV）、貓呼腸孤病毒（feline reovirus，F(xiàn)RV）、潰瘍棒狀桿菌（Corynebacterium ulcerans，C.ulcerans）、黏液性銅綠假單胞菌（mucoid Pseudomonas aeruginosa）、隱球菌（Cryptococcus）等^[3-7]。許多與FURTD相關的病原引起的臨床癥狀相似，給臨床診斷和治療造成了困難。本文旨在通過歸納闡述FURTD的相關病原、疾病的檢測方法、預防及治療措施等為研究FURTD提供理論支持與依據(jù)，更好地保護貓乃至人類的生命財產(chǎn)安全。

1 FURTD相關常見病原體

1.1 貓杯狀病毒（feline calicivirus，F(xiàn)CV）

FCV是杯狀病毒科、水皰疹病毒屬的成員，是一種無囊膜的單股正鏈RNA病毒。FCV是FURTD的最主要病原之一，與FHV-1引發(fā)大多數(shù)成年貓、幼貓上呼吸道感染，占所有貓上呼吸道疾病病因的60%～80%^[8]。FCV具有高度傳染性，易在種群密度高的多貓飼養(yǎng)環(huán)境中發(fā)生感染，無明顯季節(jié)性，感染后大多數(shù)幼貓患急性呼吸道疾病及口腔潰瘍，成年貓則表現(xiàn)輕微臨床癥狀或無癥狀。FCV主要在患貓口、鼻分泌物和水泡破潰的滲出液中被發(fā)現(xiàn)，其感染會導致上皮組織壞死，從而引發(fā)患貓口鼻的水皰泡癥狀，感染后3～4d引發(fā)病毒血癥。

由于RNA依賴的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）在病毒復制過程中缺乏糾錯活性，極易導致FCV發(fā)生突變。近年來，許多地區(qū)報道了關于高致病性的貓致死性全身系統(tǒng)性疾?。╲irulent systemic disease）毒株VS-FCV和腸型毒株（enteric FCV，E-FCV）。經(jīng)典呼吸型毒株（respiratory FCV，R-FCV）除了造成典型FCV臨床癥狀外，還可導致結膜炎、四肢潰瘍、跛行、流產(chǎn)、肺炎和貓慢性齦口炎等。與R-FCV不同的是，VS-FCV感染不僅表現(xiàn)出口腔與上呼吸道癥狀，還出現(xiàn)貓的發(fā)熱、皮下水腫等全身性癥狀，甚至導致死亡，對貓及野生貓科動物的健康構成嚴重威脅。隨著E-FCV在貓直腸及糞便拭子中的檢出，許多研究發(fā)現(xiàn)此類毒株與貓的胃腸炎癥狀高度相關^[9]。此外，有研究從犬糞便中分離到FCV毒株，進一步證實FCV在犬-貓中的跨種傳播^[10]。不同類型的毒株可能表現(xiàn)出完全不同的細胞適應性，有研究發(fā)現(xiàn)，高毒力的FCV毒株在細胞培養(yǎng)中表現(xiàn)出增殖速度更快的特點，這可能與病毒5′端VPg基因、以及病毒與不同細胞表面受體之間的相互作用有關^[11]。

1.2 貓皰疹病毒Ⅰ型（feline herpesvirus type1，F(xiàn)HV-1）

FHV-1是一種可引起貓鼻氣管炎的病原，是皰疹病毒科、α-皰疹病毒亞科、水痘病毒屬的一種有囊膜的雙鏈DNA病毒，是引發(fā)FURTD的重要病因之一。FHV-1主要感染2～6月齡的幼貓，但成年貓也發(fā)生感染。感染后的貓多表現(xiàn)出發(fā)燒、流涕、眼鼻分泌物增多等癥狀，發(fā)病率為100%，嚴重時可造成患貓的死亡，死亡率高達50%。有研究表明，口鼻接種FHV-1后的潛伏期為2～6d，24h后受感染的貓開始排毒，排毒會持續(xù)1～3周^[12]。貓被感染后可能造成角膜炎、慢性鼻竇炎、眼周皮膚潰爛及小葉性肺炎等，患貓康復后終身帶毒，病毒潛伏于三叉神經(jīng)、視神經(jīng)、扁桃體、頜下淋巴結、鼻甲骨以及口鼻眼分泌物內造成患貓持續(xù)性感染和潛伏感染。同時，F(xiàn)HV-1在某些特殊條件下被重新激活，從而導致復發(fā)。

FHV-1的宿主范圍較窄，從理論上來說，DNA病毒較RNA病毒發(fā)生基因組變異的可能性小，發(fā)生跨種傳播的可能性也就更低，但事實上，皰疹病毒跨種傳播事件的發(fā)生遠比想象中頻繁^[13]。2022年，有研究首次在龍貓中檢測到FHV-1，表明龍貓可能作為FHV-1的臨時宿主發(fā)揮作用^[14]。值得注意的是，許多研究發(fā)現(xiàn)FHV-1與人類皰疹病毒在病毒基因組結構、糖蛋白功能、感染及發(fā)病機制、融合宿主細胞的機制方面存在一定相似、相關性，盡管目前并無該病毒跨種傳播感染人的情況發(fā)生，但仍需警惕FHV-1不斷進化和變異后對人類健康的潛在威脅。

1.3 貓衣原體（Chlamydia felis，C.felis）

C.felis屬于原核細胞界、衣原體門、衣原體綱、衣原體目、衣原體科、衣原體屬，是一種專性細胞內革蘭陰性桿狀球菌，具有DNA和RNA兩種遺傳物質，其氧化代謝主要依靠宿主細胞，無法在細胞外自行增殖。C.felis主要感染貓的結膜，感染潛伏期一般為2～5d，患貓感染后通常僅表現(xiàn)出較輕的呼吸道癥狀，眼部癥狀則隨著病程延長而改變。感染初期，患貓常出現(xiàn)表現(xiàn)為流淚、眼分泌物增多、結膜水腫等癥狀的單側眼部疾病，眼分泌物起初為水樣，之后可發(fā)展為黏液樣、黏液膿樣，患貓的眼部疾病通常會由單只眼睛發(fā)展為雙眼，出現(xiàn)嚴重結膜炎，伴有瞬膜充血、眼瞼痙攣和眼睛不適等^[15]。研究表明，懷孕的貓感染C.felis后會發(fā)生流產(chǎn)^{[12，16]}。許多研究表明，患貓的年齡、性別并不顯著影響病原的陽性率，而患貓的飼養(yǎng)、生存環(huán)境則是影響的主要因素。多貓飼養(yǎng)環(huán)境中比較常見C.felis的感染，而且流浪貓的感染率普遍高于寵物貓，感染多發(fā)于1歲以下的幼貓，在有眼部或上呼吸道疾病的患貓中陽性率為12%～20%^[17]。值得關注的是，犬能通過接觸感染鸚鵡熱衣原體（Chlamydia psittaci，C.psittaci）的鸚鵡從而獲得感染。雖然目前沒有流行病學證據(jù)表明C.felis有潛在的人畜共患病風險，但是需警惕因寵物貓與人類密切接觸而產(chǎn)生跨種傳播的威脅。

1.4 貓支原體（Mycoplasma felis，M.felis）

M.felis是柔膜菌綱、支原體目、支原體科成員，是一種缺乏肽聚糖細胞壁、能完成自我復制的最簡單最小的原核微生物。與衣原體不同，支原體能夠在無細胞的培養(yǎng)基上生長，但有較高的營養(yǎng)需求^[18]。研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)其感染或不感染紅細胞的能力，可以將目前已知的幾種感染貓的支原體分為嗜血和非嗜血兩種類型，其中，與FURTD相關的是非嗜血型支原體^[18]。由FURTD患貓中分離獲得的最重要的種類為M.felis。M.felis是貓結膜和上呼吸道正常菌群的一部分，但許多研究已經(jīng)證明其作為FURTD相關病原的重要性。感染M.felis的貓在臨床中表現(xiàn)為結膜炎、厭食癥等，患貓眼鼻分泌物增多，同時，該病原也能夠引起貓的慢性鼻竇炎和潰瘍性角膜炎，并隨病程發(fā)展進一步發(fā)展為肺炎和關節(jié)炎^[19]。在貓群飼養(yǎng)密度上升、飼養(yǎng)環(huán)境變差、應激或并發(fā)呼吸道病毒感染等情況下，M.felis可能異常增殖或通過氣溶膠傳播給其他貓。

1.5 支氣管敗血波氏桿菌（Bordetella bronchiseptica，Bb）

Bb是一種可感染兔、豬、狐貍、犬、貓、雪貂等多種哺乳動物的需氧革蘭陰性球桿菌，有周鞭毛，能運動，不形成芽胞。Bb可在多種培養(yǎng)基中生長，但極易發(fā)生變異，通常根據(jù)毒力、抗原性及生長特性，將其分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種菌相^[20]。Bb感染貓后常引起貓的FURTD，臨床表現(xiàn)為患貓流漿液性、黏液性、膿液性鼻分泌物的癥狀，嚴重時發(fā)展為支氣管肺炎^[21]。Bb在貓中的感染也常常表現(xiàn)為與其他病原的混合或協(xié)同感染，同時也容易造成繼發(fā)感染。由于該病原在伴侶動物中較為常見，因此對貓群中Bb的監(jiān)測和防控具有重要的公共衛(wèi)生意義。

2 FURTD其他相關病原

2.1 貓流感病毒（feline influenza Avirus，F(xiàn)eIAV）

近年來，有報道發(fā)現(xiàn)，在犬中穩(wěn)定流行的H3N2亞型犬流感病毒（canine influenza virus，CIV）可以感染貓，并引起咳嗽、高熱、肺炎或支氣管肺炎等嚴重呼吸道癥狀。一項血清學調查發(fā)現(xiàn)貓感染H3N2CIV的陽性率為8.96%^[22]。不僅如此，貓還可感染H5N6、H9N2和H7N9亞型禽流感病毒^[23]。值得關注的是，實驗條件下，貓對流感病毒的敏感性較犬更高^[24]。當流感病毒在人間大流行時，與人類密切接觸的貓可被感染，例如2009年甲型流感病毒（pandemic H1N1）感染的貓出現(xiàn)了嚴重的呼吸道癥狀，甚至出現(xiàn)死亡^[25]。2016年，紐約市動物收容所的貓群中首次暴發(fā)H7N2亞型低致病性禽流感（lowly pathogenic avian influenza virus，LPAIV），證實了與患貓密切接觸的獸醫(yī)工作者也存在感染該病毒并表現(xiàn)出臨床癥狀的情況^[26]。因此，F(xiàn)eIAV不僅威脅貓的生命健康，而且其作為流感病毒的易感宿主，對人類健康也造成潛在威脅，具有重要的公共衛(wèi)生意義，應當給予重視。

2.2 貓查帕馬細小病毒（feline chaphamaparvovirus，F(xiàn)eChPV）

FeChPV是一種無囊膜、基因組為單股DNA的新型細小病毒，是細小病毒科、哈馬帕沃病毒亞科的成員。查帕馬細小病毒（ChPVs）最初是通過宏基因組調查從非洲的一只果蝙蝠口咽拭子樣本中被鑒定出來的^[27]。在2020-2023年期間，許多研究發(fā)現(xiàn)ChPVs在犬貓中存在感染，有較高的檢出率，并且可能存在犬貓之間的跨種傳播現(xiàn)象^{[3，28-31]}。2014-2017年，意大利貓群中FeChPV的調查發(fā)現(xiàn)，患FURTD的貓口咽拭子樣品中該病原的陽性率為3.3%（6/183）^[3]。2022年，廣州一貓舍暴發(fā)的疑似流感樣疫情的調查研究中發(fā)現(xiàn)，患貓均表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，包括化膿性結膜炎、化膿性眼瞼分泌物、鼻膿性分泌物和呼吸困難等，但沒有觀察到任何貓出現(xiàn)嚴重腹瀉癥狀^[32]。該研究對患貓的眼鼻拭子進行病毒檢測，F(xiàn)eChPV陽性率高達81.08%（30/37）；同時也存在其他FURTD病原的混合感染^[32]。另外，雖然目前尚無法確定病毒基因組與呼吸道嗜性相關的遺傳特征，F(xiàn)eChPV在呼吸道樣品中的檢出率也低于腸道樣品，但有研究發(fā)現(xiàn)口咽拭子中的病毒載量高于腸道樣本，推測該病毒可能優(yōu)先在口咽組織中復制^[3]。

2.3 新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome-related coronavirus2，SARS-CoV-2）

自新冠（COVID-19）疫情暴發(fā)以來，伴侶動物是否會感染SARS-CoV-2從而威脅人類的公共衛(wèi)生安全受到廣泛關注。在COVID-19大流行期間，報告了貓自然感染SARS-CoV-2的病例。SARS-CoV-2感染貓后會引起貓輕度至中度呼吸道癥狀、胃腸道癥狀或與心臟和神經(jīng)體征相關的一般非特異性綜合征。研究表明，貓科動物極易感染，并且它們可以排出與人類報告的水平相當?shù)牟《?，這可能導致貓與貓之間的直接接觸傳播或潛在的貓與人傳播事件^[33-34]。一些研究結果也表明，暴露于已知感染源（例如受感染的家庭成員、受感染的水貂養(yǎng)殖場）的家貓或野貓觀察到的SARS-CoV-2血清陽性率更高^[4]。

2.4 貓泡沫病毒（feline foamy virus，F(xiàn)FV）

FFV是一種常見于貓的逆轉錄病毒，屬于反轉錄病毒科、泡沫病毒亞科，通常被認為與慢性進行性關節(jié)炎、貓免疫缺陷病毒有關^[35]。泡沫病毒在體外可感染多種細胞并導致宿主細胞發(fā)生強烈病變，然而迄今未發(fā)現(xiàn)其對天然宿主具有致病性而僅僅保持持續(xù)性感染。該病毒感染貓后患貓各組織器官中均可檢出病毒，血液中病毒含量很高，但病毒似乎僅從口咽部排出^[36]。由于病毒可以整合到宿主染色體中且其在自然宿主或實驗感染的動物中通常是非致病性的，在許多研究中泡沫病毒都被認為是安全有效的基因轉移載體，但也有研究表明雖然FFV感染貓后表現(xiàn)無癥狀，但在肺部和腎中觀察到了組織病理學變化，且在感染后36d的口咽樣品中檢測到FFV陽性^[37]。另外，2023年一項在日本的研究更是發(fā)現(xiàn)FFV的陽性率高達14%（28/199）^[5]。目前雖無更多證據(jù)表明FFV感染會對貓產(chǎn)生致病性或引起貓的FURTD相關癥狀，但應當提高對該病原防控的重視程度，深入研究并評估其臨床感染風險。

2.5 貓呼腸孤病毒（feline reovirus，F(xiàn)RV）

FRV是呼腸孤病毒科的一種分節(jié)段的雙鏈RNA病毒。哺乳動物呼腸孤病毒分為4種血清型，最初根據(jù)病毒培養(yǎng)和血凝抑制特性識別血清型1（Lang）、2（Jones）和3（Dearling），目前已在抗原學和分子水平上發(fā)現(xiàn)了血清型4（Ndelle）^[38]。有研究目前的流行病學研究表明已分別成功分離獲得了1、2、3型FRV，而針對這些FRV的血清中和抗體在普通貓群中廣泛存在^[39]。哺乳期幼貓感染FRV-Lang會導致哺乳失敗后死亡，6月齡幼貓感染FRV-Dearling后出現(xiàn)結膜炎和牙齦炎的癥狀^[40]。然而，目前的研究表明，盡管許多FRV毒株是從患有腸炎的貓、健康貓的糞便等分離獲得，且部分血清型毒株感染后會造成貓的眼結膜炎，但并不能確定該病毒與任何特定的臨床綜合征相關，這表明FRV可能是造成貓FURTD的一種次要病原體^[41]。

2.6 潰瘍棒狀桿菌（Corynebacterium ulcerans，C.ulcerans）

C.ulcerans被認為是引起人的白喉樣疾病的一種新興病原體，屬于革蘭陽性桿菌，無莢膜、無鞭毛、不產(chǎn)生芽胞，該病原也經(jīng)常在家畜中被發(fā)現(xiàn)^[42]。雖然C.ulcerans被認為是人畜共患病原體，但其人畜共患傳播的分子機制僅能在四種情況下實現(xiàn)，其中兩種涉及犬，一種涉及貓，一種涉及豬，目前尚未有描述C.ulcerans在人與人之間傳播的病例。2020年，Abbott等^[6]在64份患FURTD（慢性鼻腔分泌物、慢性鼻竇炎）的貓鼻腔樣品中檢測到4份C.ulcerans陽性樣品（陽性率為6.25%）并分離獲得了產(chǎn)毒性C.ulcerans。有研究比較了C.ulcerans的傳播途徑發(fā)現(xiàn)，在英國、比利時、日本等地的感染事件從之前的主要由牛和不潔乳制品引起轉變?yōu)橛韶埡凸返劝閭H動物引起^[43]。目前，并不能確認C.ulcerans的感染與FURTD密切相關，但其在人類感染中導致的疾病和臨床癥狀提示在對FURTD的研究中或許需要加強對C.ulcerans的監(jiān)測與防控。

2.7 黏液性銅綠假單胞菌（mucoid Pseudomonas aeruginosa）

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.a）是一種機會性致病細菌病原體，在環(huán)境中普遍存在，其分離株可產(chǎn)生多種菌落形態(tài)，包括非黏液和黏液變體。黏液樣變體通常在疾病后期從囊性纖維化的氣道中培養(yǎng)獲得^[44]。2019年，Sharma等^[7]首次報道了一只患有慢性鼻竇炎（chronic rhinosinusitis，CRS）的6歲雄性絕育孟加拉貓感染P.a黏液樣變體的事件，提示臨床醫(yī)師在伴有感染的嚴重CRS的病例中考慮真菌感染時，應將黏液性銅綠假單胞菌作為鑒別診斷的病原之一。另外，有研究表明P.a感染可以影響支氣管上皮細胞對病毒感染的先天免疫反應的改變，造成上皮屏障功能受損，這可能導致P.a感染的氣道中共感染病毒的感染加重，因此也應關注P.a感染的患貓是否存在繼發(fā)感染或共感染的情況^[45]。

2.8 隱球菌（Cryptococcus）

隱球菌是一種酵母型真菌，與其他真菌相比，隱球菌菌體外周有莢膜包圍，這是其最顯著的形態(tài)學特征。莢膜作為隱球菌的主要毒力因子，能夠隨著所處環(huán)境不同而發(fā)生相應的結構變化，這是隱球菌適應環(huán)境壓力的方式之一^[46]。根據(jù)多糖和生化特性以及分子分型結果，新型隱球菌可分為C.neoformans和C.gattii兩個種，根據(jù)其特性又可將前者細分為三個變種（C.grubii、C.gattii和兩變種的雜合體），涵蓋了5個血清型（A、B、C、D和AD）和8個基因型（VNⅠ～VNⅣ和VGⅠ～VGⅣ），其中C.grubii主要表現(xiàn)為鼻腔病變，C.gattii表現(xiàn)為鼻腔和多器官受累^[47]。貓受隱球菌的影響可能是犬的5～6倍，但通常為散發(fā)病例。一般表現(xiàn)為鼻型、中樞神經(jīng)系統(tǒng)型（可來源于鼻腔或獨立發(fā)生）、皮膚型和全身系統(tǒng)型。鼻腔通常是貓的主要感染部位，鼻型在貓中也最為常見，表現(xiàn)為慢性鼻腔疾病，患貓面部腫脹，出現(xiàn)深層無法愈合的潰瘍，排凝膠狀滲出物，伴漿液性、黏液膿或帶血鼻腔分泌物以及吸氣困難、打噴嚏等癥狀^[48]。貓隱球菌病的臨床表現(xiàn)因地理位置而異，可能是由于該地區(qū)流行的隱球菌血清、基因型不同。另外，鳥類糞便，特別是鴿子糞便是該病原傳播的主要風險因素之一^[49]。

3 FURTD的診斷方法

患FURTD的貓臨床可表現(xiàn)出發(fā)熱、食欲下降、眼瞼紅腫、結膜水腫、不同性質眼鼻分泌物、打噴嚏、口腔潰瘍、流口涎等癥狀，嚴重時表現(xiàn)為呼吸困難、精神沉郁、肺炎等。由于FURTD的病因復雜，不同病因的癥狀十分相似，且許多病原存在混合感染的情況，僅憑臨床癥狀無法準確判斷出臨床病例的病因，因此，F(xiàn)URTD在臨床中的快速準確診斷對疾病的治療和防控顯得尤為重要。目前常見的診斷方法一般分為三類：病原學診斷、血清學診斷和分子生物學技術診斷。

3.1 病原學診斷

病原學診斷是通過不同的培養(yǎng)方法，將患貓體內的病原分離出來，并對其鑒定進而完成病原診斷的一種手段。病原分離鑒定是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的最基礎檢測方法，也是一直沿用至今的檢測病原的“黃金標準”。雖然世界動物衛(wèi)生組織（World Organization for Animal Health，WOAH，舊稱OIE）在2023年更新的陸生動物衛(wèi)生法典中暫無針對FURTD相關病原的防治建議，但默克獸醫(yī)手冊中針對貓呼吸系統(tǒng)疾病綜合征（feline respiratory disease complex）提出，該疾病的診斷是基于打噴嚏、結膜炎、鼻炎、流淚、流涎、口腔潰瘍等臨床癥狀，不同病原感染的特征性臨床癥狀可能會在混合感染中無法被準確鑒別。因此，基于病原體的分離鑒定就成了進行明確診斷的一種有效手段^[49]。臨床中，對姬姆薩染色后的結膜刮片進行細胞學檢查對M.felis和C.felis的鑒定診斷具有一定價值；隱球菌病也通常是通過在血液中或從活檢、印跡涂片、吸入物或受影響部位的拭子中檢測這些微生物來診斷^[50]。一般情況下針對體外培養(yǎng)病原，手段繁瑣、周期較長，并且分離培養(yǎng)的成功性受限于病原本身特性、患貓體內采樣樣品的有效性以及其他環(huán)境因素，并不適用于臨床實際。

3.2 血清學診斷

血清學診斷是利用已知抗原或特異性抗體檢測臨床病例中患貓血液中抗體或抗原的方法，通常用來檢測感染性疾病。這種方法具有高效省時、特異性強、靈敏度高、適合大量樣品檢測等優(yōu)點。常用的方法有中和試驗（neutralization test，NA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA）、免疫熒光試驗、膠體金免疫檢測技術等。

3.2.1 NA是一種特異性和敏感性都較高的血清學試驗方法。在臨床中，由于貓群中存在自然感染，加之目前寵物接種疫苗的接種率大幅上升，許多病原的貓血清陽性率普遍偏高，因此該方法多用于疫苗免疫效果評價，而不常用于FURTD的診斷。

3.2.2 ELISA是一種依賴于抗原抗體特異性結合反應的免疫檢測方法，通常情況下是在96孔板中進行的，這種形式使其適合于一次篩選許多樣品，檢測樣品量大也是該方法的優(yōu)勢之一。目前已經(jīng)有許多針對FURTD不同病原的ELISA檢測方法的相關研究，王真真等^[51]建立了以FCV VP1蛋白作為包被抗原的間接ELISA檢測方法；Gruffydd-Jones等^[17]發(fā)現(xiàn)未接種過疫苗的貓可通過檢測抗體滴度來診斷C.felis感染，抗體滴度≥512時提示貓存在近期感染。盡管如此，ELISA方法仍無法通過檢測抗體準確區(qū)分免疫與自然感染的貓。

3.2.3 免疫熒光試驗的優(yōu)點是操作簡單快速，缺點是易出現(xiàn)假陽性。在對FURTD相關病原的診斷中，這種方法只能診斷在急性感染期的貓，慢性感染和感染潛伏期內的貓的檢測相對困難、成功率低。

3.2.4 膠體金免疫檢測技術是當前寵物臨床檢測中較熱門的檢測手段之一。目前，已有許多商品化的膠體金試劑盒應用于病原診斷。例如，F(xiàn)CV、FHV-1等的膠體金免疫層析試紙條與分子生物學診斷技術檢測的吻合率可達93.6%^[52]。

3.2.5 另外，也有一些其他的檢測手段。例如乳膠隱球菌凝集試驗可以用于檢測血液、腦脊液或尿液中的隱球菌囊膜抗原^[49]；臨床表現(xiàn)為急性上呼吸道癥狀的貓，若已排除了FHV-1或FCV等病毒感染，可考慮進行血凝抑制試驗等進行抗體檢測來診斷是否是FeIAV感染^[53]。

3.3 分子生物學技術診斷

分子生物學技術是目前FURTD的病原診斷中最常用的技術手段，也是WHO在針對陸生動物傳染病的檢測手段中推薦的方法之一。目前，直接檢測或擴增病原體基因組中的特定核酸序列均已被證明在動物傳染病的病原診斷中具有相當大的優(yōu)勢^[54]。常見的技術主要包括常規(guī)PCR、反轉錄PCR（RT-PCR）、套式PCR（NP-PCR）和實時熒光定量PCR（qPCR）。它們的檢測敏感性主要取決于引物的設計和其病原本身特性。引物設計對各種分子生物學技術診斷方法來說至關重要，靶向的基因片段是否保守、樣品的處理手段等也充分影響著檢測的靈敏性。Meli等^[55]通過研究樣本在不同條件下以逆轉錄定量聚合酶鏈式反應（RT-qPCR）檢測的樣本陽性率，發(fā)現(xiàn)FCV的臨床樣本需在4d內進行處理檢測，且細胞培養(yǎng)富集后敏感性有所提升。臨床中C.felis的PCR檢測方法主要是針對其主要外膜蛋白基因和16S-23S rRNA基因進行的^[56]。另外，一些新型核酸等溫擴增方法、可視化檢測方法也在迅速發(fā)展，有望取代傳統(tǒng)的檢測方法成為市場新的主流。例如，Liu等^[57]針對FHV-1gD基因設計了一種重組酶聚合酶擴增技術（recombinase polymerase amplification，RPA）結合側流層析試紙條（lateral flow dipstick，LFD）技術的檢測方法，為FHV-1的檢測提供了新思路；劉韻佳^[58]首次應用RPA技術與CRISPR-Cas系統(tǒng)結合分別開發(fā)了特異性針對FCV ORF1基因、FHV-1TK基因的檢測方法（FHV-Cas12a與FCV-Cas13a）以及針對FCV和FHV-1的雙重檢測體系，并實現(xiàn)了檢測方法的可視化，為臨床上相應病原的多重檢測提供了新方法。針對相似的病原，在臨床中也應當關注其鑒別診斷方法。例如從臨床樣品中分離獲得C.ulcerans后，對其鑒定則較為困難，基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI-TOF MS）技術就可以通過核糖體蛋白對其進行準確、快速的鑒定，但C.ulcerans和假結核棒狀桿菌（C.pseudotuberculosis）具有非常相似的特征，很難通過MALDI-TOF分析進行區(qū)分，因此，將分離株轉介至專業(yè)實驗室進行鑒定和毒性測試是至關重要的^[6]。目前已有的FURTD診斷方法，如表1所示。

4 FURTD的治療

臨床中針對不同病程、病因的FURTD患貓，采取的治療手段不盡相同，預后也不同。首先，應當對患貓采取合理的支持療法，保證其充足的水分和營養(yǎng)需要，之后進行對癥治療。針對患貓的眼、鼻分泌物癥狀可以使用蒸汽療法或生理鹽水或者稀釋的聚維酮碘溶液滴鼻、滴眼治療^[59]；針對患貓的鼻炎、支氣管炎、甚至肺炎癥狀，可以使用氟替卡松（fluticasone propionate）進行治療，給藥時可考慮使用定量吸入器等^[60]。

針對FCV、FHV-1等病毒感染引起的FURTD，主要采用抗病毒療法。鑒于目前市面上暫無針對FCV感染的特效藥物，并且多數(shù)受FCV感染的貓表現(xiàn)為口炎、口腔潰瘍等，臨床中的治療方案就更多關注解決患貓的口腔問題和繼發(fā)感染。在抗病毒方面，臨床中常用貓干擾素Ω進行治療，該藥物已被證明對FCV有效^[61]。針對患有慢性口炎的貓，臨床中一般采用全口臼齒拔除的手段，部分研究認為FCV感染與臨床中貓的慢性口炎疾病相關，但目前仍然缺乏關鍵性證據(jù)^[62-63]。另外，需要警惕高死亡率的VS-FCV感染，疑似VS-FCV感染的病例需要立即進行隔離，避免造成更嚴重的損失。FHV-1的治療原則與FCV相似，目前最有效的抗皰疹病毒藥物是無環(huán)核苷類似物，常見的無環(huán)核苷類似物有三氟胸苷（trifluorothymidine）、更昔洛韋（ganciclovir）、西多福韋（cidofovir）、泛昔洛韋（famciclovir）等^[12]。三氟胸苷是抗病毒的局部用藥首選；西多福韋被證實能夠顯著減少患貓的臨床癥狀和排毒情況^[64]；口服泛昔洛韋也被證實可有效改善患貓的結膜炎，該藥物可作為治療FHV-1感染的首選藥物^[65]。另外，賴氨酸能夠干擾皰疹病毒的復制，臨床中可用于FHV-1感染的治療^[60]。針對FCV、FeChPV和FRV等引起的貓的結膜炎、眼周疾病，可以使用嘧啶核苷類藥物進行治療，主要包括碘苷（idoxuridine）、曲氟尿苷（trifluridine）等，這類藥物能夠作為胸苷類似物被結合到DNA中，用于治療眼周的病毒感染^[60]。

對于M.felis和C.felis引起的FURTD，主要治療方式是抗生素治療。多西環(huán)素（doxycycline）是針對這兩者感染的治療首選藥，口服每日10mg·kg^-1[66-67]。在C.felis的治療中需要警惕過早停藥可能會造成的復發(fā)，臨床癥狀消失后還應當繼續(xù)服藥2周。另外，也可以使用阿莫西林克拉維酸鉀（amoxicillin and clavulanate potassium）治療，該藥物相對來說更為安全^[17]。對于Bb感染引起的FURTD，有研究表明，頭孢哌酮-舒巴坦（cefoperazone-sulbactam）、氨芐西林-舒巴坦（ampicillin-sulbactam）、多黏菌素B（polymyxin B）、阿米卡星（amikacin）是治療Bb最有效的抗生素^[68]。

除上述病原外，其他病因引起的FURTD治療時也應遵循治療原則，針對不同的病原可開展特異性的療法。例如，針對隱球菌的治療，臨床中使用的藥物有兩性霉素B（amphotericin B）、酮康唑（ketoconazole）、氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconazole）等抗真菌藥物^{[50，69]}；貓患銅綠假單胞菌黏液樣變體感染時，可能會引起CRS，可先使用馬坡沙星（marbofloxacin）進行抗菌治療，之后通過口服潑尼松龍（prednisolone）治療患貓的CRS癥狀^[7]；針對C.ulcerans感染引起的慢性鼻炎、慢性鼻竇炎等，臨床中使用螺旋霉素（spiramycin）和甲硝唑（metronidazole）治療被證明是有效的^[6]；臨床中貓感染并出現(xiàn)與SARS-CoV-2疾病相符的臨床癥狀時，應當采取適當?shù)膶ΠY療法進行治療^[4]。目前，針對FURTD相關次要病原的臨床治療手段仍需不斷探索研究，領域中也尤其關注細菌、真菌性病原抗生素治療策略中的耐藥性問題。有研究表明，Mo-CBP3-PepII是一種有效的抗新型隱球菌分子，具有多種作用機制，可減輕耐藥性的發(fā)展，用于生產(chǎn)抗新型隱球菌感染的新藥^[70]。不僅如此，更有研究發(fā)現(xiàn)通過構建GDP-甘露糖脫氫酶抑制劑能夠在體內有效阻斷海藻酸鹽的合成并恢復有耐藥性的P.a黏液樣變體對抗生素的敏感性^[71]。對菌株耐藥性相關機制及藥物的研究將進一步推動FURTD治療的快速發(fā)展。

5 FURTD的預防

到目前迄今為止，接種疫苗仍然是預防許多疾病的重要手段，但在FURTD的相關病原中，僅有FCV與FHV-1在臨床中擁有較高的疫苗接種率，許多病原的疫苗尚未完成研發(fā)或者并沒有得到普遍的應用。在臨床貓的疫苗接種中最常使用的是FCV、FHV-1、FPV的三聯(lián)疫苗，接種疫苗是預防FHV-1感染的最主要方式之一，能夠有效防止感染的發(fā)生。但有研究指出，商品化疫苗的接種并不能有效保護貓群免受FCV的感染，而且貓傳染病相關疫苗目前更多專注于三聯(lián)疫苗，國內市場中少見針對其他病原的疫苗和產(chǎn)品獲批上市。因此，針對FURTD相關病原開發(fā)安全有效疫苗的研究亟待推進。除了定期免疫接種疫苗來達到FURTD的預防效果外，還應當加強飼養(yǎng)管理，注意貓的飼養(yǎng)密度和飼養(yǎng)環(huán)境衛(wèi)生情況，減少貓應激，定期通風、經(jīng)常消毒，并合理管控貓，減少與傳染源的接觸情況。預防FURTD的次要病原感染不依賴于疫苗接種，一是由于此類病原在貓中尚未廣泛傳播，或其造成的上呼吸道相關疾病癥狀較輕，未對貓群健康造成較大影響；二是部分病原為機會致病菌，在健康貓的體內也有分布。因此，針對這些病原應側重于控制環(huán)境風險因素來保障貓群健康。此外，由于例如2009年甲型流感病毒和2019年流行的SARS-CoV-2由人-貓傳播的病例等被多次報道，人們也應當關注反向人畜共患?。磸娜祟悅鞑ブ羷游铮┌l(fā)生的風險。

6 展 望

FURTD作為目前貓群中廣泛流行的重要疾病，不僅傳染性強，而且經(jīng)常出現(xiàn)混合感染或繼發(fā)性感染等情況，甚至某些病原存在潛在的人畜共患感染風險和貓-犬跨種傳播的可能性。目前，F(xiàn)URTD研究的診斷方法主要集中在FCV、FHV-1等常見病原的檢測上，其他新發(fā)病原很少被納入臨床FURTD的病因考量。在FURTD病因愈發(fā)復雜、病原混合感染情況較多的情況下，人們更應該密切關注新發(fā)再發(fā)FURTD病原，并加強臨床診斷方法的技術革新，為保障貓的健康及維護公共衛(wèi)生安全作出貢獻。

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（編輯 白永平）