家畜子宮內(nèi)膜纖維化的細胞分子機制研究進展

摘 要：子宮內(nèi)膜纖維化是子宮內(nèi)膜受到持續(xù)損傷刺激導致其修復障礙引發(fā)的，以細胞外基質過度沉積為特征，可能導致子宮內(nèi)膜結構破壞和功能障礙甚至衰竭，影響家畜繁殖力和生殖質量。因此，解析子宮內(nèi)膜纖維化的形成機制對提高家畜繁殖力具有一定意義。本文闡述了纖維化發(fā)生的觸發(fā)因素，形成的細胞分子機制及細胞代謝調(diào)節(jié)與細胞外基質之間的關系，并探討了纖維化的治療策略和未來研究方向，旨在為家畜子宮內(nèi)膜纖維化的研究提供參考。

關鍵詞：子宮內(nèi)膜纖維化；細胞外基質；肌成纖維細胞；上皮間充質轉化；應激；細胞代謝

中圖分類號：S814

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）06-2334-11

收稿日期：2023-10-19

基金項目：陜西省重點研發(fā)計劃（2023-YBNY-130）；陜西省畜禽育種“兩鏈”融合重點專項（2022GD-TSLD-46-0202）

作者簡介：褚婷婷（1994-），女，河南南陽人，博士，主要從事動物生殖生理調(diào)控研究，E-mail：ttiingchu@nwafu.edu.cn

*通信作者：宋宇軒，主要從事羊生殖生理調(diào)控和奶羊育種研究，E-mail：syx98728@163.com

Advances in Cellular and Molecular Mechanisms of Endometrial

Fibrosis in Domestic Animals

CHUTingting，ZHANGXiaoyu，SUNLei，TONGJiashun，ZHANGLei，SONGYuxuan^*

（College of Animal Science and Technology，Northwest Aamp;F

University，Yangling712100，China）

Abstract：Endometrial fibrosis is caused by persistent damage stimulation of the endometrium leading to its impaired repair，characterized by excessive deposition of extracellular matrix，which may lead to endometrial structural damage and dysfunction or even failure of the endometrium，affecting the fertility and reproductive quality of domestic animals.Therefore，analyzing the formation mechanism of endometrial fibrosis is of significance for improving the fertility of domestic animals.This article elaborates on the trigger factors of endometrial fibrosis，the relationship between the cellular and molecular mechanisms of fibrosis formation，cellular metabolic regulation and extracellular matrix，further discusses the therapeutic strategies for fibrosis and future research directions aiming to provide areference for the study of endometrial fibrosis in domestic animals.

Key words：endometrial fibrosis; extracellular matrix; myofibroblast; epithelial mesenchymal transition; stress; cellular metabolism

*Corresponding author：SONG Yuxuan，E-mail：syx98728@163.com

纖維化是組織修復障礙的結果，正常組織被纖維/結締組織替代，細胞外基質過度積累，進而引起器官功能障礙甚至功能喪失。在家畜生產(chǎn)繁殖中，持續(xù)慢性損傷導致子宮內(nèi)膜修復障礙，最終發(fā)生纖維化甚至形成粘連，導致種畜妊娠率和繁殖率下降甚至淘汰，給畜牧業(yè)造成巨大經(jīng)濟損失。因此，了解纖維化發(fā)生的細胞分子機制對尋找緩解纖維化的治療措施和提高家畜繁殖力具有一定價值。本文著重從纖維化發(fā)生的細胞分子機制及其治療措施和未來研究方向幾個方面進行闡述，以期為提高家畜繁殖力和緩解生殖障礙的研究提供參考。

1 家畜子宮內(nèi)膜纖維化

子宮內(nèi)膜是子宮免疫系統(tǒng)的主要防線，子宮內(nèi)膜受損和子宮感染會破壞子宮功能的完整性^[1]。家畜子宮內(nèi)膜纖維化是由于子宮內(nèi)膜組織受到持續(xù)且慢性的損傷后，組織修復失調(diào)引起細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度沉積，最終可能導致正常組織結構和功能被破壞，器官功能障礙甚至衰竭；遺傳、衰老、對入侵微生物的反應以及炎癥反應隨時間的變化都可能是纖維化的觸發(fā)因素^[2]。纖維化組織的形成與多種類型細胞間的串擾和細胞因子相互作用具有緊密聯(lián)系，是一個高度復雜的動態(tài)過程。組織損傷后細胞啟動修復過程，前體細胞轉分化為肌成纖維細胞^[3]，肌成纖維細胞被激活分泌ECM成分，增加其收縮力，促進組織修復；若在長期損傷或慢性炎癥等持續(xù)性刺激下，肌成纖維細胞不斷被激活可能發(fā)生細胞凋亡逃避或獲得促纖維化衰老表型^[4]，致使ECM成分合成和降解失衡，引起ECM的過度沉積使組織僵硬阻礙氧氣擴散，促進細胞損傷，導致細胞間的相互作用失調(diào)和實質細胞功能障礙^[5]。

在畜牧生產(chǎn)中，由于人工授精和宮腔手術操作不當^[6]、子宮炎癥、細菌感染^[7]、個體差異或者遺傳等因素，極易導致宮腔受損。而子宮作為雌性動物的內(nèi)生殖器，在畜牧生產(chǎn)中宮腔疾病的診斷存在一定的延遲且特異性和靈敏度不強^[8]，宮腔的持續(xù)損傷和長期感染，引起炎性細胞加重炎癥組織浸潤，同時釋放促纖維化細胞因子和生長因子^[9]，導致子宮內(nèi)膜損傷后修復障礙，最終發(fā)生纖維化甚至形成粘連，可能導致黃體期縮短、胚胎丟失^[10]，降低妊娠率和繁殖力甚至淘汰^[11]，給畜牧產(chǎn)業(yè)造成巨大的經(jīng)濟損失。因此了解纖維化發(fā)生的細胞和分子機制對解析家畜子宮內(nèi)膜纖維化的形成機理和今后研究具有一定的參考價值。

2 纖維化發(fā)生的細胞分子機制

纖維化的發(fā)生是組織修復失調(diào)的結果，氧化損傷、慢性炎癥、各種細胞間的串擾、細胞因子/免疫介質的釋放以及細胞代謝障礙等都與纖維化的發(fā)生具有緊密聯(lián)系，它們直接或間接的調(diào)控纖維化的發(fā)生，因此抑制這些介導纖維化發(fā)生的因素也可能是其治療靶標。

2.1 參與纖維化的細胞活動

2.1.1 成纖維細胞活化

成纖維細胞是高度動態(tài)的細胞，在組織修復和纖維化中起核心作用。肌成纖維細胞分化和成纖維細胞活化（又名成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化，fibroblast to myofibroblast transformation，F(xiàn)MT）是纖維化發(fā)生的主要因素。成纖維細胞最初在1858年報道，描述為“結締組織的紡錘形細胞”，后由Ernst Ziegler提出“成纖維細胞”用于描述愈合時產(chǎn)生新結締組織的細胞^[12]。成纖維細胞在整個機體及發(fā)育過程中發(fā)揮多種功能，同時其功能也存在著多樣性^[13]，在組織之間甚至組織內(nèi)呈現(xiàn)表型和功能差異性^[14]。哺乳動物第一個成纖維細胞譜系在原腸胚形成過程中主要調(diào)控中胚層細胞外基質遷移以滿足其發(fā)育命運；部分成纖維細胞有時被稱為間充質干細胞，作為負責特定分化的間充質細胞的祖細胞或為組織駐留干細胞提供信號轉導作用^[15]；成纖維細胞在病理學中主要在組織損傷、腫瘤形成和衰老中協(xié)調(diào)纖維生成^[16]。成纖維細胞活化受炎癥介質、細胞死亡、活性氧（reactive oxygen species，ROS）^[17]、微生物的刺激以及細胞因子的誘導；為促進組織修復，信號傳導和物理因素誘導靜止的成纖維細胞活化^[18]。肌成纖維細胞具有膠原沉積過多、分泌促纖維化細胞因子和收縮行為的特征以響應組織炎癥和損傷^[19]，肌成纖維細胞在傷口修復和纖維化過程中會產(chǎn)生多種類型的ECM蛋白，并在應力纖維中表達的α-SMA是其高收縮活性的基礎^[20]，且相對于靜止的成纖維細胞在ECM的粘附時間更長^[12]。此外，在纖維化發(fā)生過程中，肌成纖維細胞分化可獲得抵抗其凋亡的能力，這阻礙了程序性死亡的機制，破壞了ECM合成降解的平衡^[21]。Walter等^[22]發(fā)現(xiàn)，纖維化的母馬子宮內(nèi)膜腺周圍肌成纖維細胞沉積較多的ECM是其主要特征。因此，抑制成纖維細胞活化和肌成纖維細胞增殖分化可能是治療纖維化的靶點，這為我們在家畜子宮內(nèi)膜纖維化上的治療提供了研究思路；但由于成纖維細胞在不同物種和組織間存在差異，關于家畜子宮內(nèi)膜纖維化的研究還存在巨大的潛力和挑戰(zhàn)。

2.1.2 上皮間充質轉化

上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）參與胚胎發(fā)育^[23]、腫瘤發(fā)展^[24]和傷口愈合^[25]過程，在機體生理和病理中起著關鍵作用。在這個過程中上皮細胞獲得間充質成纖維細胞樣特征，緊密連接、頂端-基底極性以及間隙連接等上皮細胞特征減少，而遷移能力、侵襲性、對細胞凋亡的抵抗力增強等間充質表型增加^[26]。EMT有3種類型：Ⅰ型EMT在整個胚胎發(fā)育中驅動組織形態(tài)的形成；Ⅱ型EMT涉及傷口愈合和組織再生，發(fā)生在機體損傷和慢性炎癥期間上皮細胞產(chǎn)生的間質成纖維細胞和器官纖維化相關；Ⅲ型EMT與癌癥進展和轉移有關^[27]。因此，近些年來的研究集中于探究EMT和纖維化的分子機制，進而調(diào)控和抑制纖維化作為新的治療靶點。

EMT響應多種信號因子參與纖維化的發(fā)生，主要包括特定轉錄因子、miRNA的表達以及表觀遺傳和翻譯后調(diào)節(jié)因子。在慢性炎癥狀態(tài)下，氧化應激和缺氧激活信號級聯(lián)反應，導致轉錄因子SNAIL激活EMT途徑^[28]，上皮細胞還可能分泌纖維細胞因子、生長因子和基質蛋白，對成纖維細胞產(chǎn)生間接激活作用^[29]，另一方面間充質程序被激活也可分泌促炎因子，加重免疫浸潤并進一步促進纖維化的發(fā)生^[30]。此外有研究表明報道了表觀遺傳在纖維化中的作用：在上皮細胞向間充質細胞過渡中可能受到表觀遺傳的修飾，DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質重塑的組織基質串擾的表觀遺傳調(diào)控在EMT的控制中起著關鍵作用^[31]。目前已發(fā)現(xiàn)EMT與多個器官纖維化的形成有關，不同器官間的EMT在病理條件下致使上皮細胞數(shù)量減少，破壞組織結構，激活多個信號通路和EMT轉錄因子誘導與EMT相關的上皮細胞轉分化促使膠原纖維的生成^[32]，因此可以通過靶向抑制EMT相關分子機制作為抑制纖維化的分子靶標。關于子宮纖維化過程中EMT的研究主要集中在人和小鼠上，在其他物種上的研究還較少，有少量研究在馬^[33]、兔和食蟹猴上^[34-35]，主要以后兩者為模式動物探究纖維化的發(fā)生機制。以上研究表明，EMT通過多種機制調(diào)控纖維化的發(fā)生，為未來探究EMT在家畜子宮內(nèi)膜纖維化中的調(diào)控作用提供了研究基礎。

2.1.3 內(nèi)皮間充質轉化

內(nèi)皮細胞是血管的主要成分，在發(fā)育和病理過程中起著關鍵作用。內(nèi)皮細胞損傷引起血液和組織之間的物質交換異常，導致代謝紊亂；在纖維化組織中，由于需要更多血液營養(yǎng)的成纖維細胞大量增殖，可能會誘導異常血管生成^[5]。內(nèi)皮間充質轉化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是EMT的一種特定形式，當受到刺激時內(nèi)皮細胞失去其原有的特征獲得間充質、成纖維細胞或干細胞樣的特征^[36]，同時這個過程是可逆的。在EndMT期間，內(nèi)皮標志物表達降低，間充質標志物表達增加，參與細胞緊密連接的蛋白下調(diào)導致細胞間的粘附性降低，另一方面細胞骨架重組形成沒有頂端基底極性的紡錘形細胞，還產(chǎn)生許多中間表型^[37]。

由于內(nèi)皮細胞與上皮細胞有許多共同特征，如尖端基底極性、細胞緊密連接以及無遷移等，因此EndMT和EMT具有許多相似的信號通路。氧化應激和缺氧可引起內(nèi)皮功能障礙，或與TGF-β組合引起人臍靜脈內(nèi)皮細胞中的EndMT，此外炎癥因子IL-1β、IL-6和TNF-α可通過EndMT影響內(nèi)皮損傷^[38]。Yan等^[39]發(fā)現(xiàn)EndMT參與子宮內(nèi)膜異位病變的形成，但TGF-β1和PDGFR信號中和可消除人內(nèi)皮細胞中血小板誘導的EndMT。Leung等^[40]基于宮腔粘連子宮的單細胞測序數(shù)據(jù)進行了t-SNE分析，揭示了內(nèi)皮細胞與其他細胞相互作用的中心樞紐，內(nèi)皮細胞向間充質轉化過程中的內(nèi)皮細胞和成纖維細胞互作最強?？傊?，內(nèi)皮細胞是間充質細胞的重要來源之一，EndMT的發(fā)生進而激活肌成纖維細胞，從而促進纖維化疾病的發(fā)展，在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。

2.1.4 免疫細胞

活化的免疫細胞可產(chǎn)生多種細胞因子，通過多種分子機制調(diào)節(jié)成纖維細胞活化和功能，進而調(diào)節(jié)纖維化發(fā)生。在炎癥反應期間，激活的免疫細胞高表達調(diào)節(jié)炎癥和纖維化的因子，以響應外部刺激和微環(huán)境因素。免疫細胞（包括巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞、中性粒細胞、T細胞和B細胞）的募集和活化，通過不同的分子機制調(diào)節(jié)各種器官和組織中纖維化進展和消退^[41]。

炎癥單核細胞和巨噬細胞是組織纖維化的關鍵調(diào)節(jié)因子，在組織損傷的起始、維持和消退中發(fā)揮著關鍵作用。在傷口修復早期階段，巨噬細胞（主要偏向M1型巨噬細胞）可能通過產(chǎn)生促纖維化細胞因子來促進固有成纖維細胞活化為產(chǎn)生ECM的肌成纖維細胞，但M1型巨噬細胞同時釋放降解ECM的基質金屬蛋白酶，從而促進纖維化的消退；而在后期疤痕消退階段，巨噬細胞被激活為具有重塑能力的M2型巨噬細胞，然而目前關于M2型巨噬細胞在纖維化中作用報道不一，部分學者認為M2型巨噬細胞具有促纖維化作用主要由于其在纖維化組織中數(shù)量增多，并增加α-SMA的表達，然而關于其功能研究表明M2巨噬細胞具有抗擊炎癥和纖維化作用^[41-43]。有研究通過對正常子宮組織和宮腔粘連的子宮組織進行單細胞RNA測序，結果發(fā)現(xiàn)宮腔粘連子宮組織中CD301巨噬細胞顯著增加，并通過GAS6/AXL/NF-κB信號通路促進FMT的發(fā)生^[44]；然而關于家畜子宮中巨噬細胞在纖維化中作用的研究有限，牛子宮內(nèi)膜巨噬細胞在妊娠期間分化為M2型，在母馬的子宮內(nèi)膜組織中的單核細胞也檢查到巨噬細胞的存在^[9]，但關于巨噬細胞調(diào)控家畜子宮內(nèi)膜纖維化發(fā)生機制相關的研究匱乏，因此關于免疫細胞在調(diào)控家畜子宮內(nèi)膜纖維化方面的研究還有巨大潛力。

2.2 細胞因子介導的纖維化

多種細胞分泌的細胞因子和生長因子是觸發(fā)纖維化發(fā)生的關鍵因素（圖1）。TGF-β1已被認為是驅動纖維化的關鍵生長因子，TGF-β1可誘導成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞轉分化為肌成纖維細胞，TGF-β1主要通過II型和I型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的異構復合物發(fā)出信號，進一步激活SMAD信號通路并調(diào)節(jié)與膠原相關靶基因的轉錄，目前已有研究表明抑制TGF-β可減輕多個器官的纖維化^[45]。另外與TGF-β相關的結締組織生長因子（CTGF）被發(fā)現(xiàn)在成纖維細胞中表達，可誘導膠原蛋白和纖連蛋白生成^[46]。同時，促炎細胞因子IL-17A也是多個器官纖維化的關鍵誘導劑，IL-17A由Th17細胞產(chǎn)生，可在多種類型細胞上發(fā)揮作用（上皮細胞和成纖維細胞），可誘導細胞因子和趨化因子的表達，進一步使炎癥細胞募集到炎癥部位，加重組織損傷^[47]。此外，促炎細胞因子IL-1、TNF-α和Th1/Th2白細胞介素也參與纖維化的發(fā)生，IL-1β可增強成纖維細胞增殖同時又抑制膠原蛋白的產(chǎn)生，TNF可刺激成纖維細胞的趨化性和增殖，而TNF-α抑制膠原蛋白的產(chǎn)生；IL-4可刺激成纖維細胞增殖、膠原蛋白的產(chǎn)生和粘附分子的表達^[48]。

在子宮內(nèi)膜異位癥中，調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）通過TGF-β1和PDGF信號通路促進子宮內(nèi)膜異位癥的纖維化發(fā)生，子宮內(nèi)膜異位細胞通過分泌IL-33促進Tregs產(chǎn)生促纖維化細胞因子TGF-β1，并將Treg轉化為Th2樣Treg，增加前纖維化細胞因子IL-4和IL-13的分泌^[49]?？傊?，細胞因子調(diào)控纖維化的機制是復雜的，它們通過直接或間接募集炎性細胞的方式作用成纖維細胞增殖，刺激膠原的產(chǎn)生。因此，靶向纖維化調(diào)控網(wǎng)絡中某些細胞因子及其受體可以預防纖維化的發(fā)生。

2.3 調(diào)節(jié)纖維化的信號通路

活化的成纖維細胞在纖維化過程中響應多種信號傳導機制，某些介質和相關信號通路共同啟動肌成纖維細胞和其相關前體細胞及免疫細胞的相互作用，調(diào)控纖維化發(fā)生過程炎癥反應和ECM主要成分的合成降解過程。因此，本小節(jié)概述了調(diào)控纖維化的主要核心信號通路（表1），以期為家畜子宮內(nèi)膜纖維化的研究及尋找有效抗纖維化的策略提供參考。

TGF-β參與體內(nèi)多種信號通路的調(diào)節(jié)，在組織損傷等持續(xù)性炎癥中會過度激活，活化的TGF-β不僅介導SMAD信號通路，還激活PI3K-AKT-mTOR信號通路進行轉錄調(diào)控，進而促進EMT并觸發(fā)細胞外基質的積累^[51]，因此TGF-β1通路也成為改善器官纖維化的主要靶標，黃酮類化合物槲皮素和黃酮苷金絲桃苷可通過抑制TGF-β/Smad途徑來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質細胞的纖維化^[52-53]。Hippo途徑及其轉錄效應物TAZ和YAP在組織纖維化和肌成纖維細胞激活中發(fā)揮重要作用，Hippo/TAZ信號通路在調(diào)節(jié)EMT中起主要作用，同時促進α-SMA和CTGF的表達，目前Hippo信號通路也被證明在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展中發(fā)揮作用，在子宮內(nèi)膜異位癥中，通過CTGF的轉錄調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜基質細胞活性^[54]，此外，最近的研究表明過度激活的Hedgehog信號通路會加劇子宮內(nèi)膜纖維化，體外試驗證實了加入Hedgehog抑制劑可降低人子宮內(nèi)膜基質細胞中的纖維化蛋白、Ⅰ型膠原和結締組織生長因子（CTGF）的表達^[55]。由于人間充質干細胞的增殖和更新均由典型的Wnt信號控制，目前在人的子宮內(nèi)宮內(nèi)膜中也發(fā)現(xiàn)許多Wnt配體（Wnt2/3/4/5a/7a/8b）和Wnt信號通路一起參與子宮內(nèi)膜的發(fā)育和退化^[56]，因此子宮內(nèi)膜損傷可能引起Wnt信號通路的改變。目前發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥組織中Wnt/β-Catenin信號通路被異常激活^[57]，該通路可能是子宮內(nèi)膜纖維化的治療靶點^[58]。此外，PI3K/Akt信號通路也被發(fā)現(xiàn)促進子宮內(nèi)膜基質細胞的增殖，調(diào)控纖維化的發(fā)展^[59]。綜上，這些信號通路在纖維化進程中細胞間的轉分化、ECM的積累及其相關成分基因的表達及相關蛋白的分泌等方面發(fā)揮重要作用，因此這些信號途徑也可能成為抑制纖維化發(fā)展的重要靶點。

2.4 細胞代謝調(diào)節(jié)

細胞代謝在生命活動中具有重要作用，多項研究表明細胞代謝失調(diào)在各種疾病中起著關鍵作用，最近研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位的患者葡萄糖代謝增加，脂質代謝失調(diào)且易發(fā)膽固醇血癥和高血壓^[63]。在纖維化發(fā)生的過程中細胞外基質的合成與降解，前體細胞向肌成纖維細胞分化以及免疫調(diào)控都離不開細胞代謝活動。

在糖代謝過程中，磷酸戊糖途徑促進核苷酸和NADPH的產(chǎn)生，為脂質大分子合成和谷胱甘肽再生提供還原能力，從而保護細胞免受ROS水平升高的影響；另一方面絲氨酸-甘氨酸合成途徑在肌成纖維細胞合成膠原蛋白中起著關鍵作用，TGF-β刺激葡萄糖產(chǎn)生絲氨酸和甘氨酸，并將葡萄糖中的碳摻入膠原蛋白中。線粒體產(chǎn)生的檸檬酸鹽是脂肪酸合成的重要底物，也促進肌成纖維細胞分化；而谷氨酰胺新陳代謝是TCA循環(huán)無氧代謝和生產(chǎn)脯氨酸所必需的，脯氨酸是膠原蛋白中含量第二高的氨基酸^[64-66]。除了糖代謝，脂質代謝在纖維化過程中也發(fā)生變化。在組織修復過程中，參與炎癥和重塑的細胞需要更多的能量滿足組織修復過程，在這個過程中成纖維細胞需要增加糖酵解通量以滿足組織重塑的能量需求^[67]。脂質代謝與纖維化之間最明確的關聯(lián)是脂肪酸毒性，脂毒性會導致線粒體功能障礙，加劇游離脂肪酸的積累，目前已在多個組織中發(fā)現(xiàn)脂毒性與器官纖維化的直接作用^[68]。細胞內(nèi)氨基酸水平是由攝取、蛋白質合成、氧化和自噬循環(huán)之間的平衡產(chǎn)生的，每一種變化都可能與氨基酸代謝有關，進一步可能以各種方式影響成纖維細胞的活化。Grande等^[69]發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位患者子宮組織中與免疫和抗氧化應激相關的蛋白質減少，由此推測蛋白質代謝障礙可能引起纖維化的發(fā)生，但目前關于子宮內(nèi)膜纖維化的蛋白質代謝機制還有待進一步研究。

2.5 細胞應激反應介導的纖維化

2.5.1 氧化應激

氧化應激是由活性氧積累引起的細胞氧化還原狀態(tài)不平衡引起的，ROS是高度不穩(wěn)定的含氧分子和自由基，低水平的ROS對細胞信號傳導具有重要作用，但過量的ROS會潛在破壞DNA、蛋白質、脂質以及氧化還原敏感細胞器線粒體和內(nèi)質網(wǎng)的功能，甚至引起機體炎癥反應^[70]。成纖維細胞和肌成纖維細胞響應細胞因子和生長因子產(chǎn)生高水平ROS，并參與纖維化的發(fā)生機制^[71]。目前研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激在不同類型的子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中起著關鍵作用，Gonzlez-Foruria等^[72]發(fā)現(xiàn)氧化應激可增加ADAM17金屬蛋白酶的活性，ADAM17可使Notch蛋白的活性形式發(fā)生蛋白水解釋放，并將其轉運至細胞核，從而誘導與纖維化相關的基因發(fā)生轉錄激活。Wu等^[73]發(fā)現(xiàn)，氧化應激可激活Notch和TGF-β信號通路，導致纖維化蛋白和膠原蛋白水平升高誘發(fā)小鼠子宮纖維化。因此，靶向氧化應激也是改善子宮內(nèi)膜纖維化的策略，Arangia等^[74]發(fā)現(xiàn)漆黃素可通過靶向肥大細胞衍生的NOD樣受體家族NLRP3炎性小體通路和減少氧化應激標志物的表達來抑制子宮內(nèi)膜異位癥?？傊?，調(diào)控抗氧化途徑和抑制活性氧ROS的介導作用來減少氧化應激可能是減少氧化損傷來抑制纖維化發(fā)生的靶標。

2.5.2 內(nèi)質網(wǎng)應激

內(nèi)質網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）執(zhí)行各種細胞功能，如蛋白質折疊、翻譯后修飾、脂肪酸和甾醇生物合成等。當內(nèi)質網(wǎng)執(zhí)行細胞功能負荷時，一些蛋白質無法正確和原生地折疊，導致ER腔中未折疊蛋白質聚集和積累，發(fā)生內(nèi)質網(wǎng)應激，嚴重和長期ER應激會驅動許多慢性疾病的發(fā)生^[75]。同時為了響應ER應激，細胞啟動未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）以恢復蛋白質平衡^[76]。目前已有研究證實了ER應激/UPR反應在多個器官纖維化中具有關鍵作用，在纖維化的情況下，ER應激會誘導FMT的發(fā)生，促使肌成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白和其他細胞外基質成分；此外ER應激已被證明可誘導EMT，導致細胞表型功能的改變可能直接參與纖維化的發(fā)生^[77-79]。內(nèi)質網(wǎng)應激引起纖維化的發(fā)生還可能與其可調(diào)節(jié)促炎細胞因子的產(chǎn)生有關，研究發(fā)現(xiàn)UPR可通過IRE1α介導的TRAF2信號傳導誘導激活促炎轉錄因子，而持續(xù)性炎癥可導致組織損傷和異常修復，進而誘發(fā)纖維化進程^[80]。然而目前關于ER應激在子宮內(nèi)膜細胞上的研究從21世紀初才開始，在家畜上有研究發(fā)現(xiàn)LPS處理山羊子宮內(nèi)膜基質細胞可增加內(nèi)質網(wǎng)應激標志物的表達，介導細胞凋亡^[81]；與其他器官上的研究較為不同的是，關于子宮內(nèi)膜纖維化的研究報道不一，在宮腔粘連模型中，內(nèi)質網(wǎng)應激激活上調(diào)TGF-β/SMAD通路誘導EMT促進子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生^[82]；在子宮內(nèi)膜異位癥中，通過ER應激誘導劑誘導ER應激可抑制子宮內(nèi)膜基質細胞和石川細胞增殖，以及Akt/mTOR和MAPK/ERK信號通路介導的細胞凋亡，還可抑制NF-κB信號通路的炎癥反應^[83]，這可能與誘導ER應激機體啟動ER應激反應來啟動細胞保護防御機制有關，進一步啟動了UPR反應的激活恢復了機體蛋白功能。

2.5.3 線粒體應激及其功能障礙

線粒體參與細胞能量代謝、細胞分化調(diào)節(jié)、免疫反應中的細胞信號轉導和凋亡等多項生物活動^[84]。功能性線粒體可調(diào)控ROS的穩(wěn)態(tài)，然而過量的ROS則會破壞線粒體的結構和功能，致使呼吸鏈缺陷、線粒體數(shù)目減少，線粒體蛋白、DNA和脂質的氧化損傷等特征，誘發(fā)線粒體功能障礙，進一步導致ROS水平升高，ATP水平和線粒體膜電位水平降低，導致正常的細胞生物過程被破壞，進而形成各種器官疾病的發(fā)病基礎；另一方面，ROS可以通過調(diào)節(jié)基質蛋白的表達和代謝，直接調(diào)控間質ECM的產(chǎn)生^[85]。異位的子宮內(nèi)膜組織中線粒體數(shù)量減少，電子傳遞效率較低，引起ROS的積累^[63]；Assaf等^[86]發(fā)現(xiàn)在異位的子宮內(nèi)膜組織中線粒體形態(tài)細長，有更多的圓形嵴和更高密度電子基質來響應氧化損傷有助于更多生物能量代謝、糖酵解，嵴表面積的增加影響了氧化磷酸化功能并導致更多的ROS產(chǎn)生。此外，自噬穩(wěn)態(tài)對維持線粒體正常功能具有重要意義，功能正常的線粒體自噬可去除受損的線粒體，恢復線粒體功能，減少ROS生成和炎癥反應^[87]；研究發(fā)現(xiàn)，當線粒體自噬被抑制時，激活PDGFR/PI3K/AKT信號通路并增加ROS的產(chǎn)生，同時增強肌成纖維細胞的分化和增殖；因此可以通過調(diào)控線粒體自噬來去除受損的線粒體，緩解線粒體功能障礙^[88]，可抑制纖維化的發(fā)展。以上研究表明，保持線粒體膜的完整性，增強線粒體的自我修復能力，減少線粒體結構氧化損傷以及通過外源載體恢復線粒體功能和結構是針對線粒體緩解組織纖維化的策略之一。

3 總結與展望

纖維化是高度復雜動態(tài)的過程，纖維化的發(fā)生由持續(xù)刺激引起，這個過程往往伴隨著細胞代謝異常和細胞器的功能障礙；其中活化的成纖維細胞和肌成纖維細胞是關鍵的效應物，是細胞外基質成分的主要來源；肌成纖維細胞由許多前體細胞轉分化而來，在這個過程中受到許多細胞因子、趨化因子和生長因子的共同調(diào)控（圖2）。

目前子宮內(nèi)膜纖維化在人類上已有廣泛的研究，然而在家畜上的研究還有很多值得探究。關于家畜子宮內(nèi)膜纖維化的代謝機制還不明確，目前也尚未在細胞器水平對纖維化的機制進行深入的解析。由于子宮屬于內(nèi)生殖器，家畜子宮病理診斷方法和儀器不如在人類醫(yī)學方面先進，因此尋找與組織纖維化有關的血液或體液生物標志物可能為家畜組織纖維化診斷提供便利。隨著組學技術成熟深入的發(fā)展，可以通過轉錄組學和代謝組學挖掘潛在的標志基因和標志物，深入解析纖維化發(fā)生發(fā)展的機制。然而不同類型細胞存在功能多樣性且纖維化的發(fā)生與不同細胞類型的串擾具有緊密聯(lián)系，而目前關于家畜子宮內(nèi)膜纖維化中肌成纖維細胞的起源還不明確，參與纖維化發(fā)展的相關細胞間互作及其分子特征還不清晰，隨著單細胞測序技術的發(fā)展可以在高分辨率下定位單個細胞群，更精準地了解不同類型細胞間的通訊，鑒定更多的治療靶點與細胞分子機制的研究。因此，結合以上研究手段可更深入的解析家畜子宮內(nèi)膜纖維化的調(diào)控網(wǎng)絡，并有助于尋找新的抗纖維化策略。

參考文獻（References）：

[1]ZHANG SH，ZHANG RY，YIN XY，et al.MenSCs transplantation improve the viability of injured endometrial cells through activating PI3K/Akt pathway[J].Reprod Sci，2023，30（11）：3325-3338.

[2]HENDERSON NC，RIEDER F，WYNN TA.Fibrosis：from mechanisms to medicines[J].Nature，2020，587（7835）：555-566.

[3]HINZ B，LAGARES D.Evasion of apoptosis by myofibroblasts：a hallmark of fibrotic diseases[J].Nat Rev Rheumatol，2020，16（1）：11-31.

[4]ZULLO A，MANCINI FP，SCHLEIP R，et al.Fibrosis：Sirtuins at the checkpoints of myofibroblast differentiation and profibrotic activity[J].Wound Repair Regen，2021，29（4）：650-666.

[5]ZHAO MY，WANG LQ，WANG MZ，et al.Targeting fibrosis：mechanisms and clinical trials[J].Signal Transduct Target Ther，2022，7（1）：206.

[6]GOMES GM，CRESPILHO AM，LEāO KM，et al.Can sperm selection，inseminating dose，and artificial insemination technique influence endometrial inflammatory response in mares[J].J Equine Vet Sci，2019，73：43-47.

[7]LI HQ，YUAN CN，WANG H，et al.The effect of selenium on endometrial repair in goats with endometritis at high cortisol levels[J].Biol Trace Elem Res，2023，doi：10.1007/s12011-023-03866-y.

[8]RUA MA S，QUIRINO CR，RIBEIRO RB，et al.Diagnostic methods to detect uterus illnesses in mares[J].Theriogenology，2018，114：285-292.

[9]SKARZYNSKI DJ，SZóSTEK-MIODUCHOWSKA AZ，REBORDāO MR，et al.Neutrophils，monocytes and other immune components in the equine endometrium：friends or foes[J].Theriogenology，2020，150：150-157.

[10]羅 芳，張 萌，李亞超，等.影響奶牛早期胚胎丟失的因素[J].畜牧獸醫(yī)學報，2020，51（5）：907-913.

LUO F，ZHANG M，LI YC，et al.Factors associated with early embryo loss in dairy cows[J].Acta Veterinaria et Zootechnica Sinica，2020，51（5）：907-913.（in Chinese）

[11]王瑞玲，王雪妍，王菲菲，等.奶牛產(chǎn)后急性子宮內(nèi)膜炎血液氧化脂質組變化特征[J].畜牧獸醫(yī)學報，2024，55（1）：373-387.

WANG RL，WANG XY，WANG FF，et al.Study on the changes of blood oxidized lipid group in postpartum dairy cows with acute endometritis[J].Acta Veterinaria et Zootechnica Sinica，2024，55（1）：373-387.（in Chinese）

[12]PLIKUS MV，WANG XJ，SINHA S，et al.Fibroblasts：origins，definitions，and functions in health and disease[J].Cell，2021，184（15）：3852-3872.

[13]MUHL L，GENOVéG，LEPTIDIS S，et al.Single-cell analysis uncovers fibroblast heterogeneity and criteria for fibroblast and mural cell identification and discrimination[J].Nat Commun，2020，11（1）：3953.

[14]TALBOTT HE，MASCHARAK S，GRIFFIN M，et al.Wound healing，fibroblast heterogeneity，and fibrosis[J].Cell Stem Cell，2022，29（8）：1161-1180.

[15]LEMOS DR，DUFFIELD JS.Tissue-resident mesenchymal stromal cells：implications for tissue-specific antifibrotic therapies[J].Sci Transl Med，2018，10（426）：eaan5174.

[16]LEBLEU VS，NEILSON EG.Origin and functional heterogeneity of fibroblasts[J].FASEB J，2020，34（3）：3519-3536.

[17]LI L，LU MZ，PENG YL，et al.Oxidatively stressed extracellular microenvironment drives fibroblast activation and kidney fibrosis[J].Redox Biol，2023，67：102868.

[18]PAKSHIR P，ALIZADEHGIASHI M，WONG B，et al.Dynamic fibroblast contractions attract remote macrophages in fibrillar collagen matrix[J].Nat Commun，2019，10（1）：1850.

[19]SCHUSTER R，YOUNESI F，EZZO M，et al.The role of myofibroblasts in physiological and pathological tissue repair[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2023，15（1）：a041231.

[20]LURJE I，GAISA NT，WEISKIRCHEN R，et al.Mechanisms of organ fibrosis：emerging concepts and implications for novel treatment strategies[J].Mol Aspects Med，2023，92：101191.

[21]KATO K，LOGSDON NJ，SHIN YJ，et al.Impaired myofibroblast dedifferentiation contributes to nonresolving fibrosis in aging[J].Am JRespir Cell Mol Biol，2020，62（5）：633-644.

[22]WALTER I，HANDLER J，MILLER I，et al.Matrix metalloproteinase2（MMP-2）and tissue transglutaminase（TG2）are expressed in periglandular fibrosis in horse mares with endometrosis[J].Histol Histopathol，2005，20（4）：1105-1113.

[23]AMACK JD.Cellular dynamics of EMT：lessons from live in vivo imaging of embryonic development[J].Cell Commun Signal，2021，19（1）：79.

[24]TAKI M，ABIKO K，UKITA M，et al.Tumor immune microenvironment during epithelial-mesenchymal transition[J].Clin Cancer Res，2021，27（17）：4669-4679.

[25]MARCONI GD，F(xiàn)ONTICOLI L，RAJAN TS，et al.Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT）：the type-2EMT in wound healing，tissue regeneration and organ fibrosis[J].Cells，2021，10（7）：1587.

[26]MANFIOLETTI G，F(xiàn)EDELE M.Epithelial-Mesenchymal Transition（EMT）2021[J].Int JMol Sci，2022，23（10）：5848.

[27]ZEISBERG M，NEILSON EG.Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions[J].J Clin Invest，2009，119（6）：1429-1437.

[28]XU J，LAMOUILLE S，DERYNCK R.TGF-β-induced epithelial to mesenchymal transition[J].Cell Res，2009，19（2）：156-172.

[29]FRANGOGIANNIS NG.Transforming growth factor-β in tissue fibrosis[J].J Exp Med，2020，217（3）：e20190103.

[30]LOVISA S.Epithelial-to-mesenchymal transition in fibrosis：concepts and targeting strategies[J].Front Pharmacol，2021，12：737570.

[31]WANG XC，SONG K，TU B，et al.New aspects of the epigenetic regulation of EMT related to pulmonary fibrosis[J].Eur JPharmacol，2023，956：175959.

[32]YAO LD，CONFORTI F，HILL C，et al.Paracrine signalling during ZEB1-mediated epithelial-mesenchymal transition augments local myofibroblast differentiation in lung fibrosis[J].Cell Death Differ，2019，26（5）：943-957.

[33]MINKWITZ C，SCHOON HA，ZHANG Q，et al.Plasticity of endometrial epithelial and stromal cells-a new approach towards the pathogenesis of equine endometrosis[J].Reprod Domest Anim，2019，54（6）：835-845.

[34]BORDON Y.CXCL8blockade reduces fibrosis in endometriosis[J].Nat Rev Immunol，2023，23（4）：203.

[35]XU XX，CAO LB，WANG Z，et al.Creation of arabbit model for intrauterine adhesions using electrothermal injury[J].J Zhejiang Univ Sci B，2018，19（5）：383-389.

[36]VU R，DRAGAN M，SUN P，et al.Epithelial-mesenchymal plasticity and endothelial-mesenchymal transition in cutaneous wound healing[J].Cold Spring Harb Perspect Biol，2023，15（8）：a041237.

[37]MAN S，SANCHEZ DUFFHUES G，TEN DIJKE P，et al.The therapeutic potential of targeting the endothelial-to-mesenchymal transition[J].Angiogenesis，2019，22（1）：3-13.

[38]LU DK，JIANG H，ZOU T，et al.Endothelial-to-mesenchymal transition：new insights into vascular calcification[J].Biochem Pharmacol，2023，213：115579.

[39]YAN DM，LIU XS，XU H，et al.Platelets induce endothelial-mesenchymal transition and subsequent fibrogenesis in endometriosis[J].Reprod BioMed Online，2020，41（3）：500-517.

[40]LEUNG RK K，LIN YX，LIU YH.Recent advances in understandings towards pathogenesis and treatment for intrauterine adhesion and disruptive insights from single-cell analysis[J].Reprod Sci，2021，28（7）：1812-1826.

[41]HUANG EY，PENG N，XIAO F，et al.The roles of immune cells in the pathogenesis of fibrosis[J].Int JMol Sci，2020，21（15）：5203.

[42]SMIGIEL KS，PARKS WC.Macrophages，wound healing，and fibrosis：recent insights[J].Curr Rheumatol Rep，2018，20（4）：17.

[43]SHEN B，LIU XH，F(xiàn)AN Y，et al.Macrophages regulate renal fibrosis through modulating TGFβ superfamily signaling[J].Inflammation，2014，37（6）：2076-2084.

[44]LV HN，SUN HX，WANG LM，et al.Targeting CD301⁺macrophages inhibits endometrial fibrosis and improves pregnancy outcome[J].EMBO Mol Med，2023，15（9）：e17601.

[45]BORTHWICK LA，WYNN TA，F(xiàn)ISHER AJ.Cytokine mediated tissue fibrosis[J].Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2013，1832（7）：1049-1060.

[46]YANAGIHARA T，TSUBOUCHI K，GHOLIOF M，et al.Connective-tissue growth factor contributes to TGF-β1-induced lung fibrosis[J].Am JRespir Cell Mol Biol，2022，66（3）：260-270.

[47]MILLS KH G.IL-17and IL-17-producing cells in protection versus pathology[J].Nat Rev Immunol，2023，23（1）：38-54.

[48]ATAMAS SP.Complex cytokine regulation of tissue fibrosis[J].Life Sci，2002，72（6）：631-643.

[49]XIAO FY，LIU XS，GUO SW.Interleukin-33derived from endometriotic lesions promotes fibrogenesis through inducing the production of profibrotic cytokines by regulatory Tcells[J].Biomedicines，2022，10（11）：2893.

[50]MACK M.Inflammation and fibrosis[J].Matrix Biol，2018，68-69：106-121.

[51]SHI N，WANG ZH，ZHU HC，et al.Research progress on drugs targeting the TGF-β signaling pathway in fibrotic diseases[J].Immunol Res，2022，70（3）：276-288.

[52]XU J，TAN YL，LIU QY，et al.Quercetin regulates fibrogenic responses of endometrial stromal cell by upregulating miR-145and inhibiting the TGF-β1/Smad2/Smad3pathway[J].Acta Histochem，2020，122（7）：151600.

[53]ZHU ZY，SONG Y，CHEN XM，et al.Hyperoside inhibits endometrial fibrosis and inflammation by targeting TGF-β/Smad3signaling in intrauterine adhesion rats[J].Rev Bras Farmacogn，2022，33（1）：89-94.

[54]ZHU HY，GE TX，PAN YB，et al.Advanced role of hippo signaling in endometrial fibrosis：implications for intrauterine adhesion[J].Chin Med J（Engl），2017，130（22）：2732-2737.

[55]WEI C，PAN YB，ZHANG YL，et al.Overactivated sonic hedgehog signaling aggravates intrauterine adhesion via inhibiting autophagy in endometrial stromal cells[J].Cell Death Dis，2020，11（9）：755.

[56]XUE X，LI XL，YAO JM，et al.Transient and prolonged activation of Wnt signaling contribute oppositely to the pathogenesis of Asherman′s syndrome[J].Int JMol Sci，2022，23（15）：8808.

[57]MATSUZAKI S，DARCHA C.Involvement of the Wnt/β-catenin signaling pathway in the cellular and molecular mechanisms of fibrosis in endometriosis[J].PLoS One，2013，8（10）：e76808.

[58]AL-HENDY A，DIAMOND MP，BOYER TG，et al.Vitamin D3inhibits Wnt/β-catenin and mTOR signaling pathways in human uterine fibroid cells[J].J Clin Endocrinol Metab，2016，101（4）：1542-1551.

[59]GUO ZZ，WANG YQ，WEN XY，et al.β-klotho promotes the development of intrauterine adhesions via the PI3K/AKT signaling pathway[J].Int JMol Sci，2022，23（19）：11294.

[60]MIA MM，SINGH MK.New insights into hippo/YAP signaling in fibrotic diseases[J].Cells，2022，11（13）：2065.

[61]ZHOU YY，PENG YY，XIA QQ，et al.Decreased Indian hedgehog signaling activates autophagy in endometriosis and adenomyosis[J].Reproduction，2021，161（2）：99-109.

[62]CAVALCANTE MB，SACCON TD，NUNES AD C，et al.Dasatinib plus quercetin prevents uterine age-related dysfunction and fibrosis in mice[J].Aging（Albany NY），2020，12（3）：2711-2722.

[63]YE CS，CHEN P，XU BN，et al.Abnormal expression of fission and fusion genes and the morphology of mitochondria in eutopic and ectopic endometrium[J].Eur JMed Res，2023，28（1）：209.

[64]NIGDELIOGLU R，HAMANAKA RB，MELITON AY，et al.Transforming Growth Factor（TGF）-β promotes De Novo serine synthesis for collagen production[J].J Biol Chem，2016，291（53）：27239-27251.

[65]HAMANAKA RB，MUTLU GM.Metabolic requirements of pulmonary fibrosis：role of fibroblast metabolism[J].FEBS J，2021，288（22）：6331-6352.

[66]PHANG JM.The regulatory mechanisms of proline and hydroxyproline metabolism：recent advances in perspective[J].Front Oncol，2023，12：1118675.

[67]ZHAO X，KWAN JY Y，YIP K，et al.Targeting metabolic dysregulation for fibrosis therapy[J].Nat Rev Drug Discov，2020，19（1）：57-75.

[68]HWANG S，CHUNG KW.Targeting fatty acid metabolism for fibrotic disorders[J].Arch Pharm Res，2021，44（9/10）：839-856.

[69]GRANDE G，VINCENZONI F，MILARDI D，et al.Cervical mucus proteome in endometriosis[J].Clin Proteomics，2017，14：7.

[70]ONG G，LOGUE SE.Unfolding the interactions between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress[J].Antioxidants（Basel），2023，12（5）：981.

[71]ESTORNUT C，MILARA J，BAYARRI MA，et al.Targeting oxidative stress as atherapeutic approach for idiopathic pulmonary fibrosis[J].Front Pharmacol，2022，12：794997.

[72]GONZáLEZ-FORURIA I，SANTULLI P，CHOUZENOUX S，et al.Dysregulation of the ADAM17/Notch signalling pathways in endometriosis：from oxidative stress to fibrosis[J].Mol Hum Reprod，2017，23（7）：488-499.

[73]WU H，XU T，CHEN T，et al.Oxidative stress mediated by the TLR4/NOX2signalling axis is involved in polystyrene microplastic-induced uterine fibrosis in mice[J].Sci Total Environ，2022，838（Pt2）：155825.

[74]ARANGIA A，MARINO Y，F(xiàn)USCO R，et al.Fisetin，a natural polyphenol，ameliorates endometriosis modulating mast cells derived NLRP-3inflammasome pathway and oxidative stress[J].Int JMol Sci，2023，24（6）：5076.

[75]BURMAN A，TANJORE H，BLACKWELL TS.Endoplasmic reticulum stress in pulmonary fibrosis[J].Matrix Biol，2018，68-69：355-365.

[76]WISEMAN RL，MESGARZADEH JS，HENDERSHOT LM.Reshaping endoplasmic reticulum quality control through the unfolded protein response[J].Mol Cell，2022，82（8）：1477-1491.

[77]ZHONG Q，ZHOU BY，ANN DK，et al.Role of endoplasmic reticulum stress in epithelial-mesenchymal transition of alveolar epithelial cells：effects of misfolded surfactant protein[J].Am JRespir Cell Mol Biol，2011，45（3）：498-509.

[78]BAEK HA，KIM DS，PARK HS，et al.Involvement of endoplasmic reticulum stress in myofibroblastic differentiation of lung fibroblasts[J].Am JRespir Cell Mol Biol，2012，46（6）：731-739.

[79]TANG Y，ZHOU XP，CAO T，et al.Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in inflammatory diseases[J].DNA Cell Biol，2022，41（11）：924-934.

[80]KROPSKI JA，BLACKWELL TS.Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of fibrotic disease[J].J Clin Invest，2018，128（1）：64-73.

[81]MOHAMED AA A，YANG DQ，LIU SQ，et al. Endoplasmic reticulum stress is involved in lipopolysaccharide-induced inflammatory response and apoptosis in goat endometrial stromal cells[J].Mol Reprod Dev，2019，86（7）：908-921.

[82]BAO M，F(xiàn)ENG QW，ZOU LP，et al.Endoplasmic reticulum stress promotes endometrial fibrosis through the TGF-β/SMAD pathway[J].Reproduction，2023，165（2）：171-182.

[83]AL-HETTY HR AK，JABBAR AD，EREMIN VF，et al.The role of endoplasmic reticulum stress in endometriosis[J].Cell Stress Chaperones，2023，28（2）：145-150.

[84]BORCHERDING N，BRESTOFF JR.The power and potential of mitochondria transfer[J].Nature，2023，623（7986）：283-291.

[85]LI XY，ZHANG W，CAO QT，et al.Mitochondrial dysfunction in fibrotic diseases[J].Cell Death Discov，2020，6：80.

[86]ASSAF L，EID AA，NASSIF J.Role of AMPK/mTOR，mitochondria，and ROS in the pathogenesis of endometriosis[J].Life Sci，2022，306：120805.

[87]SUN J，LIU C，LIU YY，et al.Mitophagy in renal interstitial fibrosis[J].Int Urol Nephrol，2024，56（1）：167-179.

[88]KURITA Y，ARAYA J，MINAGAWA S，et al.Pirfenidone inhibits myofibroblast differentiation and lung fibrosis development during insufficient mitophagy[J].Respir Res，2017，18（1）：114.

（編輯 郭云雁）