可穿戴光譜傳感器在醫(yī)療監(jiān)測中的研究進展

關(guān)鍵詞 可穿戴傳感器；光譜；疾病診斷；健康監(jiān)測；評述

可穿戴傳感器可在無/微創(chuàng)的條件下獲取人體心率、體溫和血氧等物理信息[1]以及汗液、唾液、淚液和組織液等體液中的藥物、生理標(biāo)志物濃度等化學(xué)信息[2]，具有移動性強、即時、易操作和低功耗等優(yōu)點，被廣泛用于運動檢測[3]、健康監(jiān)測和疾病診斷[4-5]等領(lǐng)域。因此，可穿戴傳感器被認(rèn)為是解決傳統(tǒng)醫(yī)療中移動性弱、流程繁瑣和價格昂貴等諸多問題的有效途徑[6-7]。作為集成了柔性襯底和傳感及檢測單元于一身的智能化器件，可穿戴光譜傳感器憑借其快速、靈敏度高和特異性好等優(yōu)點，在臨床診斷及健康檢測等領(lǐng)域占據(jù)著重要地位[8]。其中，可穿戴比色、熒光及表面增強拉曼散射（Surface-enhancedRaman scattering， SERS）傳感器獲得了廣泛關(guān)注。本文圍繞這3 種光譜技術(shù)，總結(jié)了2016 年以來可穿戴光譜傳感器的研究成果，介紹了可穿戴光譜傳感器的基本組成，綜述了表皮、眼部及口部可穿戴光譜傳感器的主要進展，探討了可穿戴光譜傳感器研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，并對其未來的發(fā)展進行了展望。

1 可穿戴光譜傳感器的組成

可穿戴光譜傳感器通常由柔性襯底、傳感單元及檢測分析單元組成，在使用過程中，目標(biāo)物與柔性襯底上的傳感單元相互作用，產(chǎn)生光信號，經(jīng)檢測分析單元的轉(zhuǎn)換、放大、傳輸及處理后，通過智能設(shè)備將結(jié)果呈現(xiàn)給用戶或醫(yī)療人員，從而實現(xiàn)健康檢測和疾病的快速診斷。

1.1 柔性襯底

柔性襯底作為設(shè)備與人體的接口，是可穿戴傳感器中必不可少的部分。柔性襯底通常需具備良好的柔韌性、彈性和生物相容性等特性，常見的柔性襯底主要有5 類：濾紙、高分子聚合物、水凝膠、天然材料及無機材料。

濾紙由親水性纖維素纖維組成，其毛細(xì)管吸濕特性可在沒有外力作用下推動液體流動[9]。濾紙具有低成本、良好的柔韌性及生物相容性等特性，廣泛應(yīng)用于可穿戴傳感器的制備中。濾紙通常作為傳感單元的載體[10-13]，可通過裁剪[14-18]、蠟印刷[19-20]或與絲/棉線[9，21-22]制成紙基微流體系統(tǒng)。Gao 等[20]通過簡單的臘印技術(shù)和熱處理，首次將濾紙制成具有單向傳輸特性的Janus 型紙，為濾紙在可穿戴傳感器中的應(yīng)用提供了新思路。

高分子聚合物憑借其成熟的制造工藝及易功能化等特性被廣泛使用。在實際應(yīng)用中，傳感單元可由浸漬[23-28]、沉積[29-42]和鑄造[43-45]等物理方法或通過化學(xué)反應(yīng)嫁接[46-47]到聚合物中實現(xiàn)功能化。聚合物可通過光刻、模塑和3D 打印等成熟的加工技術(shù)制成特定的形狀或微流控芯片[48-59]。但是，聚合物通常難以回收和生物降解[58]，因此，綠色的柔性聚合物材料的研發(fā)是發(fā)展可穿戴傳感器的關(guān)鍵。

水凝膠是一種柔軟、可變形且透明的材料，雖然被認(rèn)為是高分子聚合物的一個子類，但由于其具有良好的親水性、多孔的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和較高的生物相容性，通常被作為一個單獨的襯底類別。在可穿戴光譜傳感器中，水凝膠常被用于提取淚液[60-71]、間質(zhì)液[72-76]及汗液[77-85]，特別是在淚液和間質(zhì)液提取方面具有不可替代的作用。然而，許多水凝膠缺乏一定的機械特性，成本高于其它襯底材料。

除上述3 種常用柔性襯底外，絲和綿等織物以及金、氧化鈦等無機物也被作為襯底材料[86-93]，用于可穿戴光譜傳感器中常見的柔性襯底見表1。

1.2 傳感與檢測分析單元

在可穿戴光譜傳感器中，比色、熒光及SERS 是最為常用的3 種傳感策略。比色法通過裸眼或光學(xué)檢測器觀察顏色變化來對目標(biāo)生物標(biāo)志物進行定量分析，因其具有成本低、測定速度快和簡便等特點而受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的基于肉眼評估的比色法的靈敏度及準(zhǔn)確性存在極大的限制。隨著智能手機和數(shù)碼相機等檢測器的發(fā)展，計算機視覺使得可見光譜的定量分析結(jié)果更準(zhǔn)確。常見的比色方法有生物酶促間接顯色法[19，21，49，52-53，57]、直接顯色法[13-14，41]、無機納米粒子催化或聚集顯色[12，16，87]等，通過智能手機和數(shù)碼相機等檢測器對產(chǎn)生的顏色變化進行捕捉收集，并轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，通過Imag J、Color Grad和Photoshop 等軟件或Python、MATLAB 等算法對目標(biāo)物含量進行分析。此外，拍攝距離及角度、檢測器型號、曝光時間和環(huán)境亮度等因素均會對信號讀出造成影響[94]，通常通過制備專用檢測盒[19，80]及放置校正色卡[16，55，58]等方式消除或者減弱這些影響。

可穿戴熒光傳感器常用的傳感材料包括量子點[29，43，45-46]、有機化合物[9，47，61，66，73，95]以及無機半導(dǎo)體材料[10，91]等，當(dāng)目標(biāo)物存在時，引起熒光信號發(fā)生改變，可被數(shù)字顏色傳感器[10]、PIN 光電二級管[47]或智能手機相機模組[50]等接收。與比色法類似，熒光傳感器可通過檢測光信號強度或顏色的變化進行目標(biāo)物的濃度分析。為消除環(huán)境光及激發(fā)光的干擾，熒光可穿戴傳感器的信號讀取通常在暗室中進行，并使用濾光片過濾激發(fā)光[46-47，50，95]。此外，采用比率熒光法通?？梢垣@得更穩(wěn)定和準(zhǔn)確的分析結(jié)果[42，85]。

SERS利用金屬納米粒子的表面等離子共振效應(yīng)，使吸附在粒子表面的分子的拉曼信號獲得108 乃至更高倍數(shù)的增強效果。SERS 傳感材料通常為金、銀等納米材料，如納米棒（Nanorods， NRs）[15]、納米立方體（Nanocubes， NCs）[23]、納米線（Nanowires， NWs）[38]、納米粒子（Nanoparticles， NPs）[93]和納米星（Nanostars， NSs）[96]等，通過激光脈沖沉積、浸漬和濺射等方法將其沉積到柔性襯底表面，產(chǎn)生的信號一般由拉曼成像光譜儀或拉曼便攜式掃描儀進行分析。SERS 納米尺度的“熱點”對于形變很敏感，因此，制備柔性、可拉伸和靈敏度高的SERS 襯底對可穿戴SERS 傳感器至關(guān)重要， Zhu 等[25]研制的全向等離子體納米空隙陣列及Chowdhury 等[97]研制的PDMS 基SERS 傳感器有效地解決了該問題。

2 可穿戴光譜傳感器的應(yīng)用

根據(jù)使用部位的不同，可穿戴光譜傳感器可分為表皮、眼部及口部可穿戴傳感器。

2.1 表皮可穿戴傳感器

表皮幾乎覆蓋了人體全身，表皮可穿戴傳感器因具有采樣點廣泛和采樣位置方便等特點而備受關(guān)注，主要類型有皮膚貼片、微針及傷口敷料等，分別用于汗液及經(jīng)皮呼出氣、間質(zhì)液和傷口分泌物中標(biāo)志物的分析。

汗液中含有離子（如K+、Ca2+、Cl?等）、代謝物（如乳酸、尿素、葡萄糖等）、激素和多肽等多種標(biāo)志物，為人體生化特征研究提供了豐富信息[98]。但是，汗液存在量小和易揮發(fā)等問題，因此，汗液收集是必須解決的首要問題。利用柔性襯底的毛細(xì)作用，將其設(shè)計成特定形狀的貼片是常用的汗液收集策略。Zhang 等[19]使用蠟印在濾紙上制作通道（圖1A），可將汗液引導(dǎo)至收集檢測區(qū)，以實現(xiàn)汗液的收集檢測。Zhao 等[90]以親水性紗線作為汗液通道，以刺繡的方式在疏水性織物中集成親水性檢測區(qū)域，能夠精確分析局部汗液流失、pH 值、氯化物和葡萄糖的濃度。Koh 等[49]提出了3 層結(jié)構(gòu)的柔性表皮微流體裝置（圖1B），利用流體在芯片微通道的毛細(xì)作用實現(xiàn)汗液的捕獲和引導(dǎo)，僅需1 μL 汗液即可完成乳酸、葡萄糖、Cl–濃度以及pH 值的原位分析。對柔性襯底進行親/疏水性功能修飾，也能有效實現(xiàn)汗液的提取和檢測。He 等[41]制備的納米樹枝狀的超疏水-親水微陣列的皮膚貼片可將汗液收集到超親水陣列中檢測（圖1C）。柔性水凝膠也常作為汗液提取襯底。Liu 等[82]將改造的大腸桿菌包裹在水凝膠-彈性體復(fù)合材料中，該復(fù)合材料在進行汗液收集的同時為細(xì)菌提供了養(yǎng)分及水分（圖1D）。此外，采用紡絲技術(shù)制備親水性柔性納米纖維網(wǎng)[27，29，34，42]作為汗液的采樣層，可通過控制孔隙及堆疊層數(shù)按需采樣。在實際運用中，需要避免試劑回流及不同檢測區(qū)域之間的串?dāng)_，可通過引入具有單向傳輸特性的止回閥[52，59]（圖1E）及Janus 型柔性襯底[20，28]在一定程度上解決此問題。大多數(shù)汗液可穿戴傳感器主要基于運動或熱刺激出汗[53]，只適用于運動或沐浴的狀態(tài)，不適于運動不便的老人或患者。Wang 等[23]通過離子誘導(dǎo)技術(shù)，以乙酰膽堿刺激汗腺分泌汗液，使得傳感器在日常生活中也能正常使用（圖1F）。現(xiàn)有的研究大多關(guān)注于汗液中的離子和代謝物（表2），而對于激素及藥物的分析較少，因此，研發(fā)更多面向不同疾病標(biāo)志物的汗液傳感器對于人體健康監(jiān)測和疾病診斷具有重要意義。

間質(zhì)液（Interstitial fluid， ISF）是人體內(nèi)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與組織之間的體液。相比其他體液， ISF與血液有著更強的相關(guān)性，并且不易被體外環(huán)境污染[100]。水凝膠微針[73-76]（圖2A）及真皮紋身[72]傳感器（圖2B）常用于間質(zhì)液的提取和檢測。Zhang 等[74]將尿酸酶嵌入到PVA 水凝膠微針中，可低痛感獲取ISF中尿酸，并實現(xiàn)其比色檢測，該傳感器能準(zhǔn)確檢測200～1000 μmol/L 濃度范圍內(nèi)的尿酸，檢出限低至65 μmol/L， 對于痛風(fēng)患者的定期尿酸檢測具有重要意義。He 等[72]將具有生物相容性及自降解能力的透明質(zhì)酸水凝膠制備成真皮紋身比色傳感器，用于ISF 監(jiān)測。該傳感器在皮膚角質(zhì)層下釋放顯色劑，不易被污染，穩(wěn)定性好，可實現(xiàn)連續(xù)4 d 的實時監(jiān)測。但是， ISF 采用特殊的微創(chuàng)獲取方式，需要考慮皮下釋放的比色傳感試劑及微針的生物相容性及自降解能力的問題。經(jīng)皮膚揮發(fā)的化合物超過600 種[101]，相比汗液和ISF 更容易收集，并且無需刺破皮膚便可獲取樣本，也是了解人體生化信息的重要來源。研究人員對透皮丙酮[26]、CO2 分壓[47]和氨[13]進行了系列研究。Yu 等[26]研制了基于梯度的比色陣列傳感器，成功用于透皮丙酮排放的監(jiān)測。檢測傷口分泌物中的標(biāo)志物對于傷口治療極為重要。Safaee 等[44]采用核殼靜電紡絲技術(shù)在聚己內(nèi)酯中封裝親水性ssDNA-單壁碳納米管，制成的核殼微纖維紡織比率熒光傳感器具有優(yōu)異的抗光漂白性。將該傳感器嵌入到創(chuàng)可貼中實時檢測傷口中的H2O2，對于預(yù)防慢性和致病性感染具有重要意義。Dong 等[87]將pH 指示劑和Rh@BS 納米花抗菌劑集成在可生物降解的薄膜系統(tǒng)中，制備了具有傷口細(xì)菌監(jiān)測與殺菌雙功能的比色型創(chuàng)可貼，成功用于金色葡萄糖菌的閉環(huán)監(jiān)測與治療。這類“感治一體”的設(shè)計為傷口的閉環(huán)治療提供了有效的解決方案。

2.2 眼部可穿戴傳感器

淚液是一種由淚腺分泌的體液，其富含的蛋白質(zhì)、多肽、脂質(zhì)、代謝物和電解質(zhì)等多種生物標(biāo)志物是眼科疾?。ㄈ绺裳郯Y、青光眼等）及系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿?、囊性纖維化等）臨床診斷的重要指標(biāo)[102]。

淚液中葡萄糖的濃度可作為血糖檢測的替代方法[66-67]。Deng 等[67]將葡萄糖探針和羅丹明參比探針接入到pHEMA 水凝膠網(wǎng)絡(luò)中制成隱形眼鏡，采用比率熒光法進行淚液中葡萄糖的檢測，檢出限低至23 μmol/L， 可長期、重復(fù)使用。這種經(jīng)濟無痛的葡萄糖檢測方法有望成為血糖檢測有效的替代方案。此外，淚液中的離子濃度監(jiān)測也有助于眼部疾病的臨床診斷。Badugu 等[61]將疏水離子敏感熒光團與硅水凝膠透鏡結(jié)合，實現(xiàn)了多種離子的單獨檢測，可用于干眼癥的評估，但尚無法實現(xiàn)多目標(biāo)生物標(biāo)志物的同時檢測。微流控技術(shù)也被用于隱形眼鏡的制作中[62-64，95]，使其具備了多目標(biāo)物同時檢測的功能。Yetisen 等[95]通過在隱形眼鏡中制作微通道，實現(xiàn)了淚液中pH、Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺的同時檢測（圖3A），將其與自行開發(fā)的App 結(jié)合，可用于評估干眼癥嚴(yán)重程度并區(qū)分其亞型。淚液中的蛋白質(zhì)[62]及細(xì)菌數(shù)[57]是臨床診斷中的重要目標(biāo)物， Veli 等[60]將抗體附著在日常使用的隱形眼鏡上，用于捕捉金黃色葡萄球菌，再用聚苯乙烯微粒進行標(biāo)記，通過旋轉(zhuǎn)場變換和全息數(shù)字聚焦對隱形眼鏡曲面進行3D 成像，并借助機器學(xué)習(xí)算法得到細(xì)菌數(shù)量（圖3B）。機器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)算法的引入有助于提高人體在復(fù)雜的戶外環(huán)境中檢測的準(zhǔn)確性。此外，研究人員也將SERS 傳感器用于淚液中葡萄糖[68-69]和蛋白質(zhì)[71]等生物標(biāo)志物的檢測。但是， SERS 傳感器常使用金屬材料，并且通過物理貼附在隱形眼鏡表面，因此需要考慮對眼部的刺激和貼附穩(wěn)定性等因素。SERS 傳感器材料通常由貴金屬制備，高成本限制了其應(yīng)用。因此，尋找低成本的替代材料或研制可重復(fù)使用的SERS 傳感器將是未來的研究熱點。

2.3 口部可穿戴傳感器

唾液中含有多種有機物、電解質(zhì)及700 余種與口腔和全身疾病有關(guān)的微生物，可用于牙周炎和口腔癌等口腔疾病以及糖尿病和乳腺癌等系統(tǒng)疾病的診斷[101，103]。Li 等[43]利用氧化鋅熒光量子點作為熒光探針制備了氧化鋅-聚二甲基硅氧烷熒光護齒（圖4A），可以準(zhǔn)確地定位牙齒病變部位，實現(xiàn)潛在牙科疾病的大規(guī)模初步篩查。呼吸氣是一種持續(xù)產(chǎn)生、可方便獲取的生物樣本，含有氣相無機物、氣相有機物和氣溶膠，可用于肺癌、糖尿病和氧化應(yīng)激等疾病診斷[104-105]。Escobedo 等[10]將La₂O₂S∶Eu 半導(dǎo)體、α-萘酚酞pH 指示劑與口罩結(jié)合（圖4B），對呼吸氣中的CO₂ 連續(xù)監(jiān)測3 d。該方法受光照影響較大，只能在黑暗條件中使用。Kim 等[33]制備了包裹染料分子的納米纖維， Zhu 等[25]開發(fā)了基于全向等離子體納米空隙陣列（Omnidirectional plasmonic nanovoids array， OPNA）的SERS 傳感器（圖4C），二者均可用于呼出氣中H2S 的檢測。其中， OPNA 具有優(yōu)異的抗形變能力，可方便地整合到口罩中使用。呼吸氣中的RNA 分子的收集（圖4D）[106]及檢測[12，86]也具有重要的臨床意義。Nguyen 等[86]開發(fā)了基于規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)（Clustered regularly interspaced short palindromic repeats， CRISPR）原理的RNA 傳感口罩，只需要按下按鈕，即可在90 min 內(nèi)實現(xiàn)對新型冠狀病毒SARS-CoV-2 的檢測。由于唾液及呼吸氣的背景復(fù)雜，易受時空和個人因素的影響，因此，口部的可穿戴傳感器的發(fā)展存在較大的挑戰(zhàn)。

3 總結(jié)與展望

可穿戴光譜傳感器是化學(xué)、電子和計算機等學(xué)科的綜合運用，作為一門新興的分析技術(shù)，在醫(yī)療和健康等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，但同時也存在一些亟待解決的難題，在傳感器設(shè)計方面仍需深入研究：（1）設(shè)計具有優(yōu)異生物相容性和可降解特性的低成本柔性襯底以滿足穿戴的舒適性、安全性和環(huán)境可持續(xù)性要求；（2）開發(fā)靈敏度高、選擇性好以及穩(wěn)定性強的傳感探針以應(yīng)對體液的復(fù)雜背景及長期使用要求，現(xiàn)有可穿戴光譜傳感器大多難以實現(xiàn)實時檢測的要求，因此設(shè)計可長期使用的傳感探針至關(guān)重要；（3）對于可穿戴SERS 傳感器而言，實現(xiàn)設(shè)備一體化還存在較大困難，因此，光譜檢測器的小型化對于整個可穿戴設(shè)備小型化設(shè)計同樣具有決定性意義；（4）研發(fā)更靈敏和準(zhǔn)確的光譜檢測方法，以應(yīng)對人體健康檢測面臨的復(fù)雜背景以及使用條件，將機器/深度學(xué)習(xí)引入現(xiàn)有的分析方法，將是一條獲得更精確的分析結(jié)果的有效途徑。此外，由于生物標(biāo)志物含量在體液和血液之間的關(guān)系還未明確，通過體液標(biāo)志物代替血液檢測仍缺乏數(shù)據(jù)支持，因此，還需進一步深入研究傳感器的應(yīng)用。

雖然可穿戴光學(xué)傳感器仍面臨一些問題，但隨著醫(yī)學(xué)、先進材料、微電子技術(shù)和人工智能等學(xué)科的發(fā)展，其應(yīng)用前景將更加廣闊。在醫(yī)療和健康領(lǐng)域，可穿戴光譜傳感器將成為一種高效、智能的監(jiān)測和輔助診療工具，為人們的生活和健康帶來更多便利和惠益。