動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后全腦水腫的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

【摘要】 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aSAH）后易并發(fā)全腦水腫，導(dǎo)致患者病情加重。因此，明確aSAH后全腦水腫（GCE）的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療進(jìn)展等，對(duì)降低GCE發(fā)生率，改善患者的預(yù)后具有重要意義。本文主要對(duì)aSAH后GCE的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展等方面做一綜述，以便對(duì)該類(lèi)患者提前進(jìn)行預(yù)防干預(yù)，改善患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；全腦水腫；危險(xiǎn)因素；發(fā)病機(jī)制；治療進(jìn)展

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R651；R743 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】 1672-7770（2024）04-0464-05

Research progress in risk factors， pathogenesis， and treatment of global cerebral edema after aneurysmal subarachnoid hemorrhage ZENG Jing， ZENG Chun， TANG Shuang， XIANG Chengwei， CHEN Xinyu. Zunyi Medical University，Suining 563000， China

Corresponding author： ZENG Chun

Abstract： Cerebral edema is easily complicated after aneurysmal subarachnoid hemorrhage（aSAH）， which leads to the aggravation of the patient’s condition. Therefore， to clarify the risk factors， pathogenesis， diagnostic methods and treatment progress of global cerebral edema（GCE） after aSAH is of great significance for reducing the incidence of GCE and improving the prognosis of patients. This article mainly reviews the risk factors， pathogenesis， and treatment progress of GCE after aSAH， in order to provide early preventive intervention and improve the prognosis of such patients.

Key words： aneurysmal subarachnoid hemorrhage; global cerebral edema; risk factors; pathogenesis; treatment progress

基金項(xiàng)目：四川省醫(yī)學(xué)（青年創(chuàng)新）科研課題立項(xiàng)項(xiàng)目（Q22014）

作者單位：563000 遵義，遵義醫(yī)科大學(xué)（曾靜）；四川省遂寧市中心醫(yī)院神經(jīng)外科（曾春，唐爽，向城衛(wèi)，陳星宇）

通信作者：曾春

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一種嚴(yán)重危害生命健康的神經(jīng)外科急癥，其發(fā)生率約占自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的85%^[1]。腦水腫是aSAH后常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，研究表明腦水腫是aSAH住院患者死亡的常見(jiàn)原因^[2]。一項(xiàng)評(píng)估aSAH患者死亡率的大樣本研究中，發(fā)生早期或遲發(fā)性腦水腫的患者死亡率為40%，而未發(fā)生腦水腫的患者死亡率為18%^[3]。動(dòng)脈瘤破裂出血后會(huì)發(fā)生不同程度腦水腫，全腦水腫（global cerebral edema，GCE）在aSAH患者中發(fā)生率高達(dá)57%，并且與不良預(yù)后有關(guān)，8%～67%的患者在發(fā)病后首次計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）掃描時(shí)會(huì)出現(xiàn)GCE^[4]（早期GCE）， 12%的患者在aSAH后平均6 d（2～12 d）出現(xiàn)遲發(fā)性GCE。aSAH并發(fā)GCE的患者病情重、住院時(shí)間長(zhǎng)、治療困難、預(yù)后差、死亡率高。因此深入探討其發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素能夠加速aSAH診療的進(jìn)展，改善疾病的預(yù)后。

1 aSAH后GCE的診斷

腦水腫是指細(xì)胞或細(xì)胞間隙的腦組織水分增加^[5]，包括細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫。臨床上，對(duì)于aSAH后腦水腫的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，CT是最常用的檢查方法，腦水腫在CT上表現(xiàn)為水腫區(qū)域相對(duì)于周?chē)ＤX組織的密度降低^[6]。目前對(duì)腦水腫程度的分級(jí)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者在對(duì)GCE的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究時(shí)，將腦水腫分為局灶性腦水腫和GCE，GCE的定性診斷在頭顱CT上的表現(xiàn)為^[7]：（1）大腦半球腦溝和基底池完全或接近完全消失；（2）在雙側(cè)半卵圓中心水平廣泛的灰質(zhì)和白質(zhì)分界的破壞，這是由于在灰質(zhì)和白質(zhì)正常分界周?chē)l(fā)生模糊或彌漫性“手指樣”浸潤(rùn)。GCE的定量診斷可通過(guò)頭顱CT掃描中選擇性腦溝體積的測(cè)量值進(jìn)行量化^[8]。此外，還提出了一種半定量CT分級(jí)量表，稱(chēng)為蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦水腫評(píng)分（subarachnoid hemorrhage early brain edema score，SEBES），評(píng)分≥3分的定義為高級(jí)別SEBES（即GCE）^[9]，但腦水腫的這種定量神經(jīng)影像學(xué)評(píng)估在臨床上還沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用。

相比較于頭顱CT，核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對(duì)于腦水腫具有更高分辨率，水分子在MRI T₂加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號(hào)，彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）也能發(fā)現(xiàn)早期腦水腫，表現(xiàn)為高信號(hào)，但臨床上對(duì)于aSAH患者使用較少。光學(xué)檢測(cè)也是一種檢測(cè)腦水腫的好方法，Rodriguez等^[10]的研究發(fā)現(xiàn)，光學(xué)相干體層攝影術(shù)可以用來(lái)檢測(cè)腦水腫的進(jìn)展，不僅能更準(zhǔn)確地檢測(cè)腦損傷，還能觀察腦內(nèi)水分子的運(yùn)動(dòng)。

多種分子如水通道蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、炎性細(xì)胞等，與aSAH后GCE的發(fā)生有關(guān)，因此應(yīng)用分子生物學(xué)手段檢測(cè)腦水腫也是目前研究的熱點(diǎn)，盡管它們?cè)诙囗?xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中被驗(yàn)證，但目前尚未應(yīng)用于臨床。另外，由于腦水腫后會(huì)導(dǎo)致不同程度顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）升高和大腦缺血性損傷，因此臨床上主要通過(guò)患者的癥狀、影像學(xué)和ICP監(jiān)測(cè)來(lái)綜合判斷腦水腫的程度。

2 aSAH后GCE的危險(xiǎn)因素

aSAH后GCE的危險(xiǎn)因素分為早期GCE危險(xiǎn)因素和遲發(fā)性GCE危險(xiǎn)因素。早期GCE危險(xiǎn)因素主要包括入院時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、Hunt-Hess Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)，它們被認(rèn)為是預(yù)測(cè)早期GCE的唯一因素；而動(dòng)脈瘤直徑＞10 mm、入院時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、使用血管升壓藥和WFNS分級(jí)是遲發(fā)性GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于aSAH后GCE的危險(xiǎn)因素研究較少。一項(xiàng)分析aSAH后GCE危險(xiǎn)因素的大型研究中^[11]，8%的患者出現(xiàn)早期GCE，多因素分析得出入院時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙和Hunt-Hess Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)是早期GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與其他研究一致^[12]；12%患者出現(xiàn)遲發(fā)性GCE，而動(dòng)脈瘤直徑＞10 mm、入院時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、使用血管升壓藥和WFNS分級(jí)是遲發(fā)性GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素^[11]；該研究同時(shí)證實(shí)遲發(fā)性GCE是死亡和重度殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ahn等^[9]在用早期腦水腫評(píng)分對(duì)aSAH后腦水腫進(jìn)行分級(jí)時(shí)也發(fā)現(xiàn)了入院時(shí)意識(shí)障礙、Hunt-Hess Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)是早期GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，Zetterling等^[13]在研究動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者早期GCE與臨床入院參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系中，根據(jù)Hunt-Hess分級(jí)和WFNS分級(jí)的定義，證實(shí)了入院時(shí)出現(xiàn)意識(shí)障礙、Hunt-Hess Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)為入院時(shí)GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

也有研究^[4]證明，aSAH后腦水腫延遲消退的危險(xiǎn)因素為女性、早期（＜72 h）血鈉＞150 mmol/L、白細(xì)胞＞15 g/L、血氯＞121 mmol/L，該結(jié)論與上述遲發(fā)性GCE的危險(xiǎn)因素結(jié)論不一致，可能是因?yàn)檫t發(fā)性腦水腫形成原因中包含了腦水腫延遲消退以及新發(fā)腦水腫形成，并且兩者診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，一個(gè)是半定量診斷，而一個(gè)是定性診斷，但該研究同樣證實(shí)腦水腫延遲消退是aSAH后預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

另外，aSAH患者大部分會(huì)行開(kāi)顱夾閉術(shù)，研究表明術(shù)前因素包括入院時(shí)高血壓、Fisher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)，而手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、患者行去骨瓣減壓是動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)后腦水腫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但該研究并未對(duì)腦水腫程度進(jìn)行分級(jí)，且國(guó)內(nèi)也缺乏這方面的臨床研究^[14]。

3 aSAH后GCE的發(fā)病機(jī)制

GCE是aSAH后繼發(fā)性腦損傷、重度殘疾和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，了解其發(fā)病機(jī)制是確定其治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵。動(dòng)脈瘤破裂本身會(huì)引發(fā)腦水腫，而后繼發(fā)的病理過(guò)程也會(huì)導(dǎo)致腦水腫發(fā)生，包括腦內(nèi)出血引起血腫周?chē)乃[以及并發(fā)腦梗死周?chē)乃[。aSAH后早期GCE和遲發(fā)性GCE的危險(xiǎn)因素不同，意味著它們的發(fā)病機(jī)制也有所不同。入院時(shí)意識(shí)障礙和Hunt-Hess高分級(jí)會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)循環(huán)減少，是早期GCE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈瘤破裂出血后早期會(huì)導(dǎo)致短暫且嚴(yán)重的ICP升高、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）和腦灌注壓減少，甚至導(dǎo)致顱內(nèi)循環(huán)短暫性停滯，引起腦缺血性損傷^[15-16]，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致GCE形成^[17]。由于早期GCE與入院時(shí)意識(shí)障礙相關(guān)，支持腦循環(huán)減少后ICP升高可能通過(guò)細(xì)胞毒性水腫觸發(fā)GCE這一說(shuō)法，而腦缺血性損傷后可通過(guò)引發(fā)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）破壞和血管源性水腫。

aSAH后遲發(fā)性GCE與以下機(jī)制有關(guān)：（1）大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙；（2）血液降解產(chǎn)物的毒性作用；（3）神經(jīng)炎癥；（4）內(nèi)分泌異常。此外，也有一些分子包括水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）、磺酰脲受體1-瞬時(shí)受體電位M4（sulfonylurea receptor 1-transient receptor potential M4，SUR1-TRPM4）陽(yáng)離子通道、SIRT1/P53通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和轉(zhuǎn)錄因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1α （hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、緩激肽、內(nèi)皮素1等與腦水腫產(chǎn)生密切相關(guān)。

臨床研究支持aSAH后大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙與腦水腫相關(guān)這一假設(shè)。正常大腦能夠自動(dòng)調(diào)節(jié)血管收縮和舒張，血壓嚴(yán)重升高時(shí)會(huì)導(dǎo)致自身調(diào)節(jié)功能障礙，引起血管內(nèi)皮損傷、BBB破壞及GCE形成，而血管升壓藥能夠用于aSAH后血管痙攣的誘導(dǎo)性升壓治療，在對(duì)aSAH后腦水腫延遲消退的危險(xiǎn)因素研究中，血管升壓藥的使用預(yù)測(cè)了血管性腦水腫的延遲消退，也有一些病例報(bào)道了血管升壓藥的使用能夠引起aSAH后腦水腫^[18]，這些研究結(jié)果都認(rèn)為aSAH后GCE是由升壓藥聯(lián)合使用引起的自我調(diào)節(jié)功能障礙導(dǎo)致這一機(jī)制。aSAH后血液進(jìn)入腦脊液降解并產(chǎn)生一些毒性物質(zhì)，如血紅蛋白衍生物高鐵血紅蛋白和凝血酶，它們能與細(xì)胞受體結(jié)合來(lái)啟動(dòng)一系列的免疫激活反應(yīng)，從而引起B(yǎng)BB破壞^[19]，凝血酶穿過(guò)BBB后，會(huì)引發(fā)蛋白酶相關(guān)受體（PAR，主要是PAR-1，PAR-3和PAR-4）依賴(lài)性神經(jīng)炎癥，介導(dǎo)BBB分解^[20]，在一項(xiàng)評(píng)估凝血酶在aSAH血管內(nèi)穿孔模型中的作用的大鼠研究中，發(fā)現(xiàn)抑制凝血酶的活性可以減輕BBB的破壞和腦水腫的形成^[21]，證實(shí)了凝血酶在腦水腫形成中的作用。炎癥也是aSAH后形成腦水腫的重要原因，aSAH后在大腦中啟動(dòng)一系列的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞激活和白細(xì)胞大量浸潤(rùn)，白細(xì)胞作為一種炎性指標(biāo)合成和釋放各種炎性介質(zhì)^[22]，通過(guò)免疫應(yīng)答，破壞BBB，提高了毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致腦水腫發(fā)生，隨后通過(guò)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)加劇腦水腫程度；研究發(fā)現(xiàn)，aSAH后小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并釋放腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1α、IL-C1q等炎性因子^[23]，而動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)一些促炎因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α等會(huì)在aSAH后短暫升高，并通過(guò)一系列炎癥反應(yīng)導(dǎo)致BBB破壞而引起腦水腫。這些研究表明，aSAH后炎癥是腦水腫發(fā)生及不良預(yù)后的重要因素，因此應(yīng)深入研究是否可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)程度來(lái)減少aSAH后腦水腫的發(fā)生，從而改善患者預(yù)后。鈉是血漿滲透壓的主要決定因素，應(yīng)積極避免低鈉血癥，因?yàn)榈蜐B透狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腦水腫發(fā)生^[24]。aSAH后低鈉血癥的病理生理變化常常是由抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征、腦性鹽耗和尿崩癥引起的，血管升壓素分泌不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致低鈉血癥從而引發(fā)腦水腫，阻斷實(shí)驗(yàn)性aSAH后血管升壓素受體的V2亞類(lèi)有效地減少了腦水腫的形成，因此維持血漿滲透壓的平衡，是防治腦水腫的關(guān)鍵組成部分之一。

目前對(duì)aSAH后GCE形成的分子機(jī)制尚未完全明了，可能還有更多與GCE相關(guān)的分子沒(méi)有得到證實(shí)，但有幾個(gè)分子已被證實(shí)可以通過(guò)改變膜通透性或者BBB引起細(xì)胞毒性或血管源性腦水腫，見(jiàn)表1。

除了上述機(jī)制，淋巴系統(tǒng)也可能與aSAH后GCE發(fā)生相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直以為大腦缺乏淋巴引流系統(tǒng)，對(duì)腦水腫發(fā)生機(jī)制的研究主要集中在BBB上。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，腦淋巴系統(tǒng)與腦膜淋巴系統(tǒng)也與腦水腫產(chǎn)生相關(guān)。aSAH后腦實(shí)質(zhì)的淋巴系統(tǒng)灌注嚴(yán)重受損和淋巴系統(tǒng)廢物清除功能降低^[33]，F(xiàn)ang等^[34]在一項(xiàng)小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，在aSAH后保留淋巴系統(tǒng)的功能可以減輕腦水腫。因此，淋巴系統(tǒng)功能受損可能在aSAH后腦水腫形成中起重要作用，但具體機(jī)制還需要更多實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。Bradstreet等^[35]在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴管的結(jié)構(gòu)和功能的研究當(dāng)中，偶然發(fā)現(xiàn)了腦膜淋巴管，它與淋巴系統(tǒng)構(gòu)成了完整的腦淋巴引流系統(tǒng)。一些研究人員研究了頸部淋巴阻滯對(duì)aSAH等疾病的影響，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴阻滯不僅直接導(dǎo)致腦膜淋巴引流的破壞，引起顱內(nèi)高壓和腦水腫^[36]，而且還可能通過(guò)影響大腦與外周免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系來(lái)影響神經(jīng)炎癥，進(jìn)而間接評(píng)價(jià)了腦膜淋巴管與腦水腫發(fā)生和消退有關(guān)。在一項(xiàng)研究腦膜淋巴系統(tǒng)與aSAH關(guān)系的模型實(shí)驗(yàn)研究中，觀察到腦膜淋巴管直徑的增加，會(huì)引起aSAH和BBB的開(kāi)放^[37]。因此，腦淋巴系統(tǒng)和腦膜淋巴管是引起aSAH后GCE發(fā)生的一項(xiàng)新機(jī)制，對(duì)腦淋巴系統(tǒng)病理生理學(xué)的研究也是目前aSAH后腦水腫治療比較有希望的新興靶點(diǎn)。

4 aSAH后GCE的治療進(jìn)展

GCE是aSAH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這強(qiáng)調(diào)了對(duì)腦水腫進(jìn)行積極干預(yù)的必要性。腦水腫通常在24 h之內(nèi)形成，48 h內(nèi)達(dá)到高峰，因此早期識(shí)別出腦水腫并準(zhǔn)確判斷其嚴(yán)重程度對(duì)于選擇緩解腦水腫的方式非常重要。目前腦水腫的治療目的主要在于緩解ICP升高和預(yù)防腦疝形成^[38]，臨床上常采用的幾種腦水腫治療方法包括手術(shù)治療、藥物治療、亞低溫治療。

大部分aSAH患者都需行開(kāi)顱夾閉術(shù)治療動(dòng)脈瘤，除了動(dòng)脈瘤破裂出血后引起的腦水腫之外，手術(shù)因素也可能加重術(shù)后腦水腫進(jìn)展，若手術(shù)結(jié)束后立即行顱骨修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腦腫脹及ICP快速升高，因此對(duì)于術(shù)前發(fā)生GCE的患者，不管是否行動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，都需行急診去骨瓣減壓來(lái)緩解腦水腫和顱內(nèi)高壓引起的腦疝，挽救患者生命，降低因腦疝引起的高病死率^[39]，動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)中發(fā)現(xiàn)ICP顯著升高，也應(yīng)行去骨瓣減壓術(shù)，待后期腦水腫消退、ICP降低時(shí)，可再行顱骨修補(bǔ)術(shù)。

除了外科手段，藥物治療也是腦水腫治療的重要手段之一，大面積腦水腫會(huì)引起高顱壓，去骨瓣減壓并不能使腦水腫完全消退，術(shù)后仍然需要藥物治療來(lái)控制ICP再次升高。甘露醇和高滲鹽水是臨床常用的降顱壓藥物，但兩者存在一定的差異。甘露醇是一種強(qiáng)效利尿劑，可引起血管收縮并改變血液流變學(xué)，而高滲鹽水利尿作用相對(duì)較小，可通過(guò)升高血壓和血清鈉離子濃度來(lái)降低腦水腫^[15]。長(zhǎng)期或連續(xù)使用甘露醇會(huì)導(dǎo)致反跳性水腫，因此應(yīng)避免血漿滲透壓大于320 mOsm/kgH₂O，高滲鹽水的濃度在2%～23.4%，過(guò)快輸注23.4%高滲鹽水會(huì)引起加重心臟負(fù)擔(dān)，引起急性右心衰竭，可通過(guò)大血管中的外周通道給予濃度低于7.5%的生理鹽水，并密切監(jiān)測(cè)，對(duì)于7.5%或更高的鹽水濃度，應(yīng)首選中心靜脈通路。

亞低溫治療對(duì)于減輕腦水腫也有一定的作用，研究發(fā)現(xiàn)目標(biāo)溫度的管理能夠降低ICP和防止代謝紊亂^[40]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了這一結(jié)論，小鼠實(shí)驗(yàn)證明輕度低體溫治療能夠降低aSAH后腦水腫，但該結(jié)論尚未在人類(lèi)臨床研究中得到證實(shí)，目前也尚無(wú)針對(duì)aSAH后GCE患者亞低溫療法的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

目前，在對(duì)腦水腫的分子基礎(chǔ)進(jìn)行不斷研究的同時(shí)，靶向治療正在出現(xiàn)。最近的研究已經(jīng)證實(shí)了一些治療和潛在預(yù)防腦水腫的分子靶點(diǎn)，包括AQP4、MMP9、SIRT1、SUR1-TRPM4、VEGF等已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展。如SUR1-TRPM4抑制劑格列本脲和VEGF抑制劑貝伐單抗已應(yīng)用于臨床，大量臨床前文獻(xiàn)表明抑制SUR1-TRPM4能夠減輕腦水腫，臨床證據(jù)也支持SUR1-TRPM4通道受體抑制劑可以作為一種腦水腫治療靶點(diǎn)。這些針對(duì)性的分子策略，對(duì)于減少和預(yù)防腦水腫是有前途的。

一些新的治療包括重組蛋白（如FGF 21、CCL 17）和基因治療（如micro-RNA、病毒載體、CRISPR）尚處于研究起步階段。另外，未來(lái)研究的其他方向包括更多生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)、生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因測(cè)序和干細(xì)胞療法的進(jìn)展等，這些研究方向也為腦水腫治療研究提供了有價(jià)值的信息。

5 總 結(jié)

GCE是aSAH后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者會(huì)引起腦疝，進(jìn)而危及患者生命，是患者早期死亡和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是遲發(fā)性GCE，其早期及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷對(duì)于選擇合適的治療方式，挽救患者生命是重中之重。頭顱CT是最快捷的檢查方法，因此對(duì)于疑似aSAH的患者應(yīng)立即行頭顱CT檢查。對(duì)于GCE的危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外研究都還尚少，需要更多、大樣本、多中心的臨床研究去發(fā)現(xiàn)更多術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的危險(xiǎn)因素。目前已有的臨床治療仍不足以對(duì)腦水腫進(jìn)行根治及有效預(yù)防，因此未來(lái)的研究應(yīng)集中于闡明aSAH后GCE發(fā)生的病理生理及分子機(jī)制，從根本入手，選擇有效的治療靶點(diǎn)以及最佳治療模式。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：曾靜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱、論文撰寫(xiě)和文章編排；曾春對(duì)文章進(jìn)行最終審校；唐爽校對(duì)所有草稿、對(duì)論文做出指導(dǎo)；向城衛(wèi)、陳星宇協(xié)助論文撰寫(xiě)和編排。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]Maher M，Schweizer TA，MacDonald RL.Treatment of spontaneous subarachnoid hemorrhage：guidelines and gaps[J].Stroke，2020，51（4）：1326-1332.

[2]Hayman EG，Wessell A，Gerzanich V，et al.Mechanisms of global cerebral edema formation in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care，2017，26（2）：301-310.

[3]Chen Y，Li GM，Chen XY，et al.Non-cerebral vasospasm factors and cerebral vasospasm predict delayed cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Chin Med J （Engl），2021，135（2）：222-224.

[4]Rass V，Ianosi BA，Wegmann A，et al.Delayed resolution of cerebral edema is associated with poor outcome after nontraumatic subarachnoid hemorrhage[J].Stroke，2019，50（4）：828-836.

[5]Jha RM，Kochanek PM，Simard JM.Pathophysiology and treatment of cerebral edema in traumatic brain injury[J].Neuropharmacology，2019，145（Pt B）：230-246.

[6]Liotta EM.Management of cerebral edema，brain compression，and intracranial pressure[J].Continuum，2021，27（5）：1172-1200.

[7]Baradaran H，F(xiàn)odera V，Mir D，et al.Evaluating CT perfusion deficits in global cerebral edema after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].AJNR Am J Neuroradiol，2015，36（8）：1431-1435.

[8]Broocks G，F(xiàn)lottmann F，Scheibel A，et al.Quantitative lesion water uptake in acute stroke computed tomography is a predictor of malignant infarction[J].Stroke，2018，49（8）：1906-1912.

[9]Ahn SH，Savarraj JP，Pervez M，et al.The subarachnoid hemorrhage early brain edema score predicts delayed cerebral ischemia and clinical outcomes[J].Neurosurgery，2018，83（1）：137-145.

[10]Rodriguez CLR，Szu JI，Eberle MM，et al.Decreased light attenuation in cerebral cortex during cerebral edema detected using optical coherence tomography[J].Neurophotonics，2014，1（2）：025004.

[11]Claassen J，Carhuapoma JR，Kreiter KT，et al.Global cerebral edema after subarachnoid hemorrhage：frequency，predictors，and impact on outcome[J].Stroke，2002，33（5）：1225-1232.

[12]Choi HA，Bajgur SS，Jones WH，et al.Quantification of cerebral edema after subarachnoid hemorrhage[J].Neurocrit Care，2016，25（1）：64-70.

[13]Zetterling M，Hallberg L，Ronne-Engstr?m E.Early global brain oedema in relation to clinical admission parameters and outcome in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J].Acta Neurochir （Wien），2010，152（9）：1527-1533;discussion1533.

[14]覃王，何朝暉.破裂動(dòng)脈瘤手術(shù)夾閉后腦水腫發(fā)生及其預(yù)后的影響因素分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（11）：1822-1826.

Qin W，He ZH.Analysis on influencing factors of occurrence and prognosis of brain edema occurrence after surgical clipping of ruptured aneurysms[J].Chongqing Med，2019，48（11）：1822-1826.

[15]Alotaibi NM，Wang JZ，Pasarikovski CR，et al.Management of raised intracranial pressure in aneurysmal subarachnoid hemorrhage：time for a consensus？[J].Neurosurg Focus，2017，43（5）：E13.

[16]Conzen C，Becker K，Albanna W，et al.The acute phase of experimental subarachnoid hemorrhage：intracranial pressure dynamics and their effect on cerebral blood flow and autoregulation[J].Transl Stroke Res，2019，10（5）：566-582.

[17]Ng FC，Churilov L，Yassi N，et al.Microvascular dysfunction in blood-brain barrier disruption and hypoperfusion within the infarct posttreatment are associated with cerebral edema[J].Stroke，2022，53（5）：1597-1605.

[18]Servillo G，Bifulco F，de Robertis E，et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome in intensive care medicine[J].Intensive Care Med，2007，33（2）：230-236.

[19]Stokum JA，Cannarsa GJ，Wessell AP，et al.When the blood hits your brain：the neurotoxicity of extravasated blood[J].Int J Mol Sci，2021，22（10）：5132.

[20]Chen B，Zhang YS，Chen SM，et al.The role of vascular endothelial growth factor in ischemic stroke[J].Pharmazie，2021，76（4）：127-131.

[21]Sugawara T，Jadhav V，Ayer R，et al.Thrombin inhibition by argatroban ameliorates early brain injury and improves neurological outcomes after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J].Stroke，2009，40（4）：1530-1532.

[22]Jones HG，Qasem E，Dilaver N，et al.Inflammatory cell ratios predict major septic complications following rectal cancer surgery[J].Int J Colorectal Dis，2018，33（7）：857-862.

[23]Zhang JJ，Liu YF，Liu XY，et al.Dynamic changes of CX3CL1/CX3CR1 axis during microglial activation and motor neuron loss in the spinal cord of ALS mouse model[J].Transl Neurodegener，2018，7：35.

[24]Wright WL.Sodium and fluid management in acute brain injury[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2012，12（4）：466-473.

[25]Qu D，Schürmann P，Roth?mel T，et al.Variants in genes encoding the SUR1-TRPM4 non-selective cation channel and sudden infant death syndrome（SIDS）：potentially increased risk for cerebral edema[J].Int J Legal Med，2022，136（4）：1113-1120.

[26]Dadgostar E，Rahimi S，Nikmanzar S，et al.Aquaporin 4 in traumatic brain injury：from molecular pathways to therapeutic target[J].Neurochem Res，2022，47（4）：860-871.

[27]Chi H，Dong ZX，Gan QJ，et al.Matrix metalloproteinase 9 modulates immune response along with the formation of extracellular traps in flounder（Paralichthys olivaceus）[J].Fish Shellfish Immunol，2023，133：108570.

[28]Li DD，Song JN，Huang H，et al.The roles of MMP-9/TIMP-1 in cerebral edema following experimental acute cerebral infarction in rats[J].Neurosci Lett，2013，550：168-172.

[29]Woo SK，Tsymbalyuk N，Tsymbalyuk O，et al.SUR1-TRPM4 channels，not KATP，mediate brain swelling following cerebral ischemia[J].Neurosci Lett，2020，718：134729.

[30]Qian C，Jin JX，Chen JY，et al.SIRT1 activation by resveratrol reduces brain edema and neuronal apoptosis in an experimental rat subarachnoid hemorrhage model[J].Mol Med Rep，2017，16（6）：9627-9635.

[31]Karamyan VT.Between two storms，vasoactive peptides or bradykinin underlie severity of COVID-19？[J].Physiol Rep，2021，9（5）：e14796.

[32]Michinaga S，Koyama Y.Dual roles of astrocyte-derived factors in regulation of blood-brain barrier function after brain damage[J].Int J Mol Sci，2019，20（3）：571.

[33]Golanov EV，Bovshik EI，Wong KK，et al.Subarachnoid hemorrhage-Induced Block of cerebrospinal fluid flow：Role of brain coagulation factor III （tissue factor）[J].J Cereb Blood Flow Metab，2018，38（5）：793-808.

[34]Fang YJ，Shi H，Ren R，et al.Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide attenuates brain edema by protecting blood-brain barrier and glymphatic system after subarachnoid hemorrhage in rats[J].Neurotherapeutics，2020，17（4）：1954-1972.

[35]Bradstreet JJ，Ruggiero M，Pacini S.Commentary：Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels[J].Front Neurosci，2015，9：485.

[36]Sun BL，Wang LH，Yang T，et al.Lymphatic drainage system of the brain：a novel target for intervention of neurological diseases[J].Prog Neurobiol，2018，163-164：118-143.

[37]Chen J，Wang L，Xu H，et al.Meningeal lymphatics clear erythrocytes that arise from subarachnoid hemorrhage[J].Nat Commun，2020，11（1）：3159.

[38]Jha RM，Raikwar SP，Mihaljevic S，et al.Emerging therapeutic targets for cerebral edema[J].Expert Opin Ther Targets，2021，25（11）：917-938.

[39]García-Feijoo P，Isla A，Díez-Tejedor E，et al.Decompressive craniectomy in malignant middle cerebral artery infarction：family perception，outcome and prognostic factors[J].Neurocirugia，2020，31（1）：7-13.

[40]Oddo M，F(xiàn)rangos S，Milby A，et al.Induced normothermia attenuates cerebral metabolic distress in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage and refractory Fever[J].Stroke，2009，40（5）：1913-1916.

（收稿2023-04-15 修回2023-06-29）