手術(shù)聯(lián)合貝伐單抗治療罕見成人小腦半球毛細胞黏液型星形細胞瘤1例并文獻復(fù)習(xí)

【摘要】 目的 探討成人小腦毛細胞黏液型星形細胞瘤（PMA）的臨床特點、手術(shù)治療、放化療干預(yù)及其預(yù)后。方法 回顧分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2021年4月收治的1例成人小腦半球PMA的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習(xí)。手術(shù)方法采用旁正中入路腫瘤次全切，術(shù)后復(fù)發(fā)給予貝伐單抗化療干預(yù)。結(jié)果 患者頭顱核磁共振成像（MRI）示右側(cè)小腦半球及腦干偏右緣團狀異常占位。術(shù)后病理結(jié)果顯示細胞黏液型星形細胞瘤。術(shù)后同步放化療干預(yù)，患者術(shù)后7個月復(fù)發(fā)，規(guī)律2周期貝伐單抗治療后無明顯進展，再次復(fù)查MRI示腫瘤體積明顯減少，行第3周期化療，術(shù)后1年隨訪臨床癥狀無明顯進展。結(jié)論 成人小腦PMA罕見，手術(shù)以全切為目標，無法全切術(shù)后應(yīng)及時放化療干預(yù)，貝伐單抗治療有效。

【關(guān)鍵詞】 毛細胞黏液型星形細胞瘤；成人；貝伐單抗

【中圖分類號】 R739.41 【文獻標志碼】 B 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0472-05

Surgery combined with bevacizumab for a rare adult cerebellar hemisphere pilomyxoid astrocytomas： report of one case and literature review SHENG Chengjun， SHEN Yusheng， ZHAO Xiaoyu， LI Yandong， WU Xuchao， ZENG Jia， LI Wenzhuang， MAIMAITILI Mijiti， GENG Dangmurenjiafu， ZHU Guohua. Department of Neurosurgery， Nanyang Central Hospital， Nanyang 422000， China

Corresponding author： ZHU Guohua

Abstract： Objective To investigate the clinical features， surgical treatment， radiochemotherapy and prognosis of adult cerebellar pilomyxoid astrocytomas（PMA）. Methods The clinical data of an adult with cerebellar hemisphere PMA admitted to the Department of Neurosurgery， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were analyzed retrospectively. The related literature were reviewed. The surgical method adopted a paramedian approach for subtotal resection of the tumor， and bevacizumab chemotherapy intervention was given for postoperative recurrence. Results The magnetic resonance imaging（MRI） showed abnormal mass in the right cerebellar hemisphere and right edge of the brainstem. Postoperative pathological results showed cellular PMA. After concurrent chemoradiotherapy intervention after operation， the patient relapsed 7 months after operation. After regular 2-cycle bevacizumab treatment the patient’s symptoms did not progress significantly， and the MRI tumor volume was significantly reduced after re-examination， and a 3-cycle chemotherapy was given again. There was no significant progress in clinical symptoms during the 1-year follow-up. Conclusions Adult cerebellar PMA is extremely rare. The goal of surgery is total resection. If total resection cannot be achieved， radiotherapy and chemotherapy should be intervened in time. Bevacizumab treatment is effective.

Key words： pilomyxoid astrocytomas; adult; bevacizumab

基金項目：新疆神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究重點實驗室開放課題項目（XJDX1711-2206）

作者單位：422000 南陽，南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科（盛成俊）；新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科（盛成俊，沈宇晟，趙小玉，李彥東，吳徐超，曾加，李文壯，麥麥提力·米吉提，更·黨木仁加甫，朱國華）

通信作者：朱國華

毛細胞黏液型星形細胞瘤（pilomyxoid astrocytomas，PMA）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，由于其發(fā)病率低、臨床癥狀不典型，故臨床對PMA的認識不足，缺乏綜合研究，既往個案報告多為兒童PMA，關(guān)于成人的PMA病例尚不多見，成人小腦半球尤其罕見，目前世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）病理分級尚不明確，其治療方案仍存爭議。本研究回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科2021年4月收治的1例手術(shù)聯(lián)合貝伐單抗治療成人小腦半球PMA患者，旨在探討其臨床特點、手術(shù)治療、放化療干預(yù)及其預(yù)后?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患者男，維吾爾族，39歲。因“視力減退伴味覺、嗅覺減退1個月”于2021年4月7日入院?；颊?個月前出現(xiàn)雙側(cè)視力減退、味覺、嗅覺減退，初起右側(cè)視力減退，逐漸進展至左側(cè)視力減退。味覺及其嗅覺減退。行走時偶有步態(tài)不穩(wěn)。查體示，右側(cè)瞳孔大小約4.0 mm，直接對光反射消失，左側(cè)瞳孔大小約4.0 mm，直接對光反射靈敏；右側(cè)指鼻試驗陽性，左側(cè)指鼻試驗陰性；四肢肢體肌力、肌張力、淺深感覺正常，各生理反射存在，四肢腱反射正常，病理征陰性。頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，患者右側(cè)小腦半球及腦干偏右緣可見團塊狀等T₁等T₂信號，壓水序列呈稍高信號，邊界不清，腫塊內(nèi)部可見斑點狀稍長T₁稍長T₂信號，四腦室受壓偏向左側(cè)。波普示，Cho/Cr值升高（圖1）。入院后初步診斷為右側(cè)小腦半球及腦干偏右側(cè)低級別膠質(zhì)瘤。

1.2 手術(shù)方法 經(jīng)右側(cè)旁正中入路，患者取左側(cè)俯臥位，以右側(cè)小腦半球占位為中心，取右側(cè)旁正中直切口，長約10 cm，切開皮膚及皮下組織，剝開骨膜，上后顱窩撐開器暴露顱骨，內(nèi)側(cè)暴露至中線，上方至上項線上方2 cm。使用神 經(jīng)外科微磨鉆系統(tǒng)鉆孔多個，用咬骨鉗擴大骨窗，上方至橫竇下緣，下至枕骨大孔外側(cè)至乳突內(nèi)側(cè)，內(nèi)側(cè)至中線，移入顯微鏡，釋放枕大池腦脊液后腦組織張力下降，剪開硬腦膜，術(shù)中右側(cè)小腦半球腫瘤顏色灰紅質(zhì)軟，血供較豐富，周邊與正常腦組織界限不清，腦干右側(cè)受侵蝕，故行腫瘤次全切，大小約6.0 cm×4.0 cm，常規(guī)關(guān)顱。

1.3 病理及預(yù)后 病理結(jié)果顯示，術(shù)區(qū)膠質(zhì)細胞增生，細胞呈上皮樣，中度異形，核分裂象2個/10 HPF，間質(zhì)局部富于黏液，局部細胞豐富且生長活躍，免疫組化結(jié)果顯示，CFAP（+），Oligo2（+），S-100（+），Ki-67（熱點區(qū)20%），見圖2。病理診斷為PMA（WHO Ⅱ級）。術(shù)后復(fù)查MRI示，患者右側(cè)小腦半球可見片狀長T₁長T₂異常信號，壓水序列呈低信號；增強MRI示，術(shù)區(qū)未見異常強化灶，臨近腦膜呈線樣強化。見圖3。

術(shù)后患者臨床癥狀同前，患者于2021年5月1日于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科行放療，同期行替莫唑胺化療，具體治療方案為腫瘤放療靶區(qū)：右側(cè)小腦瘤床區(qū)+腦干腫瘤，臨床靶區(qū)：腫瘤放療靶區(qū)+1.5 cm；計劃放療靶區(qū)：臨床靶區(qū)+3 mm， 54 Gy/2 Gy/27 f， 放療同期替莫唑胺160 mg口服每天一次，患者臨床癥狀未見進展，好轉(zhuǎn)后出院；患者出院后未及時進一步化療干預(yù)，后逐步出現(xiàn)右眼失明，左眼識別力下降，行走向右偏向；2021年12月7日患者于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院復(fù)查頭顱MRI示，右側(cè)小腦半球可見片狀長T₁長T₂異常信號，壓水序列呈低信號，增強后臨近小腦及腦橋、延髓、腦膜等線狀強化，四腦室向左偏斜（圖4），經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤多學(xué)科討論（影像科、腫瘤內(nèi)科、神經(jīng)外科、病理科），結(jié)合核磁T₂加權(quán)和FLAIR序列上等非強化區(qū)及其強化灶區(qū)體積較術(shù)后增大，排除放療反應(yīng)，考慮為腫瘤復(fù)發(fā)^[1]，建議患者更改治療方案為貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺（具體治療為替莫唑胺膠囊440 mg 口服，每天一次），治療5天，第一天聯(lián)合貝伐珠單抗注射液700 mg 靜滴；患者后

2 討 論

PMA是低度惡性腫瘤，于1999年首次報道，PMA起初被認為是獨立于毛細胞型星形細胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）的一種新的腫瘤類型，相較于PA，PMA侵襲性更強，容易腦脊液播散。關(guān)于PMA的WHO分級尚不明確，2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將PMA劃分于毛細胞腫瘤的一個新型腫瘤分類，并將其歸類于WHO Ⅱ級腫瘤，隨著臨床研究不斷進展，考慮到部分PMA可以復(fù)發(fā)為PA，WHO 2016年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類仍將 PMA視為PA的亞型，2016年WHO指南將其劃為待定分級，而2021年新版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中不再認為其為新的腫瘤類型，而是PA的一類亞型，因此不再單獨命名PMA^[2]。雖然這兩種腫瘤具有相似的分子或遺傳特征，但有足夠的臨床證據(jù)表明，PMA相對于PA預(yù)后差，且無癥狀進展生存期及其總生存期明顯縮短^[2-6]。

在病理方面，PA是由胞突見細長的毛發(fā)樣膠質(zhì)纖維絲的腫瘤細胞組成，而PMA由明顯的黏液樣基質(zhì)和以血管為中心的形態(tài)單一的雙極性腫瘤細胞組成，腫瘤細胞以血管為中心放射樣生長，Rosentha纖維及嗜酸性小體多見于PA，這兩種物質(zhì)在PMA中罕見；PA與PMA免疫組化示，S100蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、波形蛋白、GFAP、Olig2 、SOX10均呈陽性，未見明顯差異^[7-8]，PMA部分腫瘤Ki-67為2%～20%，預(yù)示腫瘤高增殖狀態(tài)，PA的Ki-67則呈低表達狀態(tài)^[9-12]。本研究患者Ki-67熱點處高達20%，與腫瘤復(fù)發(fā)高度相關(guān)。

與PA比較，PMA侵襲性更強，PMA易局部復(fù)發(fā)及腦脊液播散^[13]，Komotar等^[14]對比21例下丘腦占位，術(shù)后隨訪26個月，PMA患者的局部復(fù)發(fā)率高于PA患者（分別為76%和50%）；PMA患者表現(xiàn)出較高的腦脊液播散率（14%），而PA患者未出現(xiàn)腦脊液散播；33%的患者死于PMA，而17%患者死于PA。Arulrajah等^[15]報道了1例女性兒童伴有腦和脊髓PMA，腫瘤活檢術(shù)后發(fā)生腦積水，后行腦室腹腔分流術(shù)，復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)腹膜播散，該病例證實了這種腫瘤的侵襲性行為。Paraskevopoulos等^[5]報道了1例脊髓PMA術(shù)后3個月進展為膠質(zhì)母細胞瘤，該研究表明PMA可進展為高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

PMA實際發(fā)病率尚不清楚，多見于兒童和少年，英國文獻報道了近100例PMA患者，絕大多數(shù)患者為2個月至4歲的兒童，但也可發(fā)生在老年人和青年人^[16-17]，未見明顯男女性別差異^[3]，不排除家族性遺傳可能^[5]，成人發(fā)病率較少，PMA好發(fā)部位多位于中線區(qū)域，如下丘腦、視交叉、鞍區(qū)和丘腦等，脊髓、顳葉、小腦、腦干、四腦室等部位可見少量臨床案例報道^[17-19]，病變部位與年齡有一定相關(guān)，年齡較大患者發(fā)病部位多不典型，成人小腦PMA更是罕見，全世界少量案例報道（表1）。Skovrlj等^[20]報道1例75歲老年男性小腦蚓部PMA，患者術(shù)后拒絕進一步放化療治療，在手術(shù)后4個月后去世。Chen等^[21]報道一例20歲的女性患者左小腦半球和蚓部內(nèi)，術(shù)中全切，未給予輔助干預(yù)治療，術(shù)后5個月隨訪未見腫瘤復(fù)發(fā)。Sinai等^[12]報道1例40歲女性小腦PMA，術(shù)中全切，術(shù)后未給予放化療治療，隨訪5個月未見復(fù)發(fā)，可見小腦半球PMA全切后，病程長期預(yù)后可。

影像學(xué)示PMA腫瘤多邊界清楚，瘤周水腫很輕或者不水腫，病灶在T₁加權(quán)呈低或等信號、T₂加權(quán)MRI上呈高信號，腫瘤多為實性，很少囊性，增強后實性占位均勻強化，40%的PMA顯示均勻強化，30%～60%顯示不均勻強化；Cho/Cr比值升高，反應(yīng)PMA更具有侵襲性^[15]，該案例患者影像學(xué)表現(xiàn)與報道相符合。據(jù)報道，部分腫瘤合并瘤內(nèi)出血，PMA瘤內(nèi)出血多達25%，明顯高于PA，目前出血機制尚不清楚，這可能與腫瘤內(nèi)血管異常有關(guān)^[22-23]，腫瘤內(nèi)鈣化少見（＜10%），目前僅Linscott等^[24]報道的1例PNA瘤內(nèi)鈣化。臨床癥狀與腫瘤大小、生長部位及其占位效應(yīng)相關(guān)，無特異性臨床癥狀，本例患者小腦腦干占位，患者出現(xiàn)共濟失調(diào)陽性、視力障礙^[11]。目前關(guān)于PMA患者的治療方案報道有限，尚未制定治療共識，目前普遍認為手術(shù)為首選治療方案，手術(shù)以全切為目標，累計腦干及功能區(qū)則全切困難，本案例小腦PMA侵襲腦干無法全切^[5]，無論是全切除還是次全切除，大部分患者術(shù)后于1年內(nèi)復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)率為76%^[13]，鑒于PMA患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)及其腦脊液播散的可能性大，通常需要術(shù)后輔助放化療干預(yù)，尤其Ki-67指數(shù)較高的患者^[5-6]。如果在次全切后腫瘤復(fù)發(fā)，術(shù)后影像學(xué)檢查顯示腫瘤生長，即使沒有癥狀，也需要進行輔助放化療治療^[13]，成人手術(shù)后立即開始輔助化療，無需等待腫瘤生長或復(fù)發(fā)，建議成年患者同時進行放療^[18]。有研究支持術(shù)后放化療干預(yù)，然而術(shù)后需要何種化療或放療的形式、化療是否對低級別膠質(zhì)瘤起效果尚不清楚，具體治療方案仍需神經(jīng)外科醫(yī)生進一步討論，尚無證據(jù)表明放療會增加腫瘤惡變^[5，25]。一例19個月靠近丘腦PMA女嬰，顱內(nèi)腫瘤切除，術(shù)后未行放射治療，給予卡鉑和長春新堿化療，術(shù)后4個月腫瘤復(fù)發(fā)，每隔一周接受10 mg/kg靜脈注射貝伐單抗，持續(xù)15個月，腫瘤體積減小，停止貝伐單抗治療6個月后腫瘤復(fù)發(fā)，繼續(xù)使用14個月后，腫瘤體積減小，證明貝伐單抗治療有效^[26]。貝伐單抗是一種單克隆抗體，通過阻止循環(huán)血管內(nèi)皮生長因子與其配體結(jié)合來阻止腫瘤血管生成。通過阻止腫瘤血管生成，已知貝伐單抗可以減緩和預(yù)防腫瘤生長，常用于標準放療和替莫唑胺治療失敗后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤，并可提高無進展生存期而不影響總生存期，低級別膠質(zhì)瘤常規(guī)推薦量10 mg/kg，需警惕藥物的不良反應(yīng)^[27]。已知PMA具有SOX10改變和BRAF融合，60%的PMA患者攜帶 KIAA1549-BRAF融合，因此一些靶向治療可能適合未來的研究。一旦停止貝伐單抗治療，它們也可能復(fù)發(fā)^[14]，貝伐單抗藥物的中位半衰期約為12 d，成人PMA化療具體劑量尚不明確^[1]。該患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，考慮復(fù)發(fā)靠近腦干，行貝伐單抗7.5 mg/kg聯(lián)合治療及常規(guī)劑量替莫唑胺治療后，病灶范圍減輕，患者臨床癥狀及視力障礙較以前無明顯進展，部分病例報道示，貝伐單抗能改善視力。有更多研究證據(jù)表明，放化療干預(yù)對改善病情有益^{[18，27]}。

本研究結(jié)果證實，PMA發(fā)病位置不局限下丘腦/視交叉等區(qū)域的兒童患者，發(fā)病于成人小腦半球PMA比較罕見，關(guān)于PMA治療，國外有3例單獨描述成人小腦PMA病例，未見發(fā)表中年男性小腦PMA，本研究為國內(nèi)外第一例報道成人男性小腦PMA，針對PMA患者首選手術(shù)治療，對于次全切患者及時給予放化療等對癥干預(yù)，強調(diào)跨學(xué)科討論的重要性，PMA較PA侵襲性強、復(fù)發(fā)快、患者生存期短，應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視，需要不斷臨床病例補充，制定臨床治療指南。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：盛成俊負責(zé)起草文章、查閱文獻及分析、解釋數(shù)據(jù); 沈宇晟，趙小玉，李彥東，吳徐超負責(zé)統(tǒng)計分析，獲取研究經(jīng)費，行政、技術(shù)或材料支持、指導(dǎo); 曾加，李文壯，麥麥提力·米吉提負責(zé)查閱文獻和論文數(shù)據(jù)采集、分析、解釋數(shù)據(jù)；更·黨木仁加甫，朱國華負責(zé)課題監(jiān)管與指導(dǎo)，文章的審閱及修訂。

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（收稿2022-08-01 修回2022-12-12）