淺談顱腦外傷精準(zhǔn)診療與分子標(biāo)志物

季晶，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院黨委委員、副院長，神經(jīng)外科副主任，二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。江蘇對口支援新疆克州前方指揮部黨委委員兼組團(tuán)醫(yī)療組長，新疆克州人民醫(yī)院黨委副書記、院長（援疆）。任職國家腦損傷評價(jià)醫(yī)療質(zhì)量控制中心委員、江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)副會(huì)長等。主要學(xué)術(shù)方向?yàn)轱B腦外傷及神經(jīng)康復(fù)。在Nature Neuroscience、Nature Communications等期刊發(fā)表多篇高水平研究論文。入選國家級高層次人才特殊支持計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2023年）、國家高層次人才青年拔尖人才（2019年）、江蘇省自然科學(xué)基金杰出青年基金（2016年）。擔(dān)任SCI期刊Annals of Clinical and Translational Neurology的副主編。

【摘要】 顱腦外傷（TBI）是導(dǎo)致傷害相關(guān)死亡和殘疾的疾病之首，其治療和預(yù)后評估面臨重大挑戰(zhàn)。無論是從受傷性質(zhì)、時(shí)間、嚴(yán)重程度等維度上，TBI的異質(zhì)性導(dǎo)致診療策略復(fù)雜化。目前已有多個(gè)版本較為完善的指南指導(dǎo)著TBI的全流程診療，但是包括手術(shù)時(shí)機(jī)和干預(yù)方式的選擇、預(yù)后準(zhǔn)確性、影像學(xué)檢查節(jié)點(diǎn)等諸多方面仍存在爭議，過于保守或積極的決策都可能導(dǎo)致患者及其家庭受到嚴(yán)重影響。近年來，隨著生物學(xué)技術(shù)理論的爆發(fā)式發(fā)展，越來越多的生物分子標(biāo)志物在TBI的評估中顯現(xiàn)出重要作用。當(dāng)前的不少TBI預(yù)后模型為臨床救治提供了參考，進(jìn)一步結(jié)合生物標(biāo)志物和其他臨床特征可能會(huì)提高預(yù)測診療的準(zhǔn)確性。未來，如單細(xì)胞基因組學(xué)、代謝組學(xué)等新技術(shù)對分子標(biāo)志物的進(jìn)一步研究和大樣本臨床數(shù)據(jù)庫的建立整合，有望推動(dòng)TBI的精準(zhǔn)醫(yī)療，改善個(gè)體化治療方案并改善預(yù)后結(jié)果。

【關(guān)鍵詞】 顱腦外傷；分子標(biāo)志物；精準(zhǔn)診療；預(yù)后模型

【中圖分類號】 R651 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】 1672-7770（2024）04-0361-05

Brief discussion on precise diagnosis and treatment of craniocerebral trauma and molecular markers JI Jing. The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China

Abstract： Traumatic brain injury（TBI） is a major cause of injury-related death and disability， and its treatment and prognosis evaluation present challenges. The heterogeneity of TBI complicates diagnostic and therapeutic strategies， considering factors such as injury nature， timing， and severity. Several comprehensive guidelines currently guide the entire process of TBI management. However， there are still controversies regarding surgical timing and intervention methods， prognosis accuracy， and imaging checkpoints. Both overly conservative and overly aggressive decisions can impact patients and their families. With the rapid development of biological technologies in recent years， an increasing number of biomolecular markers have proven to be significant in TBI assessment. Current TBI prognosis models provide clinical references， and further integration with biomarkers and other clinical characteristics may enhance predictive accuracy. Future advancements in single-cell genomics， metabolomics， and the establishment of large-scale clinical databases are expected to drive precision medicine in TBI， improving personalized treatment strategies and outcomes.

Key words： traumatic brain injury; molecular marker; precision medical care; prognostic modeling

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（82120108018）

作者單位：210029 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

目前顱腦外傷（traumatic brain injury，TBI）是傷害相關(guān)死亡和殘疾的三大原因之一，每年有5 000萬～6 000 萬人受困于TBI。在所有常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，TBI 發(fā)病率最高，并造成了巨大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[1]。有報(bào)道稱，中國每年每10萬人中約有 55～70人發(fā)病，嚴(yán)重TBI死亡率根據(jù)傷情輕重和醫(yī)療干預(yù)的時(shí)效性在 30%～50%。綜合直接和間接成本，中國TBI的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)估計(jì)每年超過1 000億元人民幣^[2]。對于TBI患者的救治，由于其異質(zhì)性，要在外傷后早期確定可靠的預(yù)后是非常困難的，參與嚴(yán)重TBI患者診療的臨床醫(yī)生在預(yù)測患者的長期功能預(yù)后時(shí)也并不總是一致的^[3]；另外嚴(yán)重TBI患者，在不同中心的死亡率也是不一樣的，這些差異需要我們更加細(xì)致地審視TBI這一疾病的病程發(fā)展、分類與歸納。

1 TBI異質(zhì)性與診療干預(yù)

不同的受傷原因和病理變化過程導(dǎo)致TBI表現(xiàn)為極度異質(zhì)性疾病。通過以格拉斯哥昏迷指數(shù)評分（Glasgow coma score，GCS）等意識狀態(tài)評估，對 TBI 嚴(yán)重程度有一個(gè)相對簡單的分類，而根據(jù)皮膚、顱骨、腦內(nèi)挫裂傷出血位置等可以對TBI類型有進(jìn)一步的定義和診斷^[4]。除此之外，新奧爾良標(biāo)準(zhǔn)（New Orleans criteria），神經(jīng)影像放射學(xué)判讀系統(tǒng)（neuroimaging radiological interpretation system，NIRIS）， 以及英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（UK National Institute for Health and Care Excellence，NICE） 指南等影像指導(dǎo)和臨床指標(biāo)結(jié)合^[5-7]，對不同類型 TBI 患者病情判斷和診療起到重要作用。同時(shí) ，TBI 也是一種極度時(shí)間依賴性疾病。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）在臨床上的實(shí)時(shí)檢測可以觀察到在外傷后0～72 h 內(nèi)，部分患者的挫裂傷出血水腫區(qū)域會(huì)明顯擴(kuò)大，也有患者在 4～5 d甚至更長時(shí)間后出現(xiàn)病理水腫高峰；對于保守治療患者，在遠(yuǎn)期的CT檢查中可以看到外傷核心部位形成液化性壞死空洞^[8]。有研究將創(chuàng)傷后 0～6 h定義為超急期，6～7 d為急性期，7 d～3 個(gè)月為亞急性期，慢性期則在 3 個(gè)月以后^[9]。也有研究將創(chuàng)傷后 1 周歸為急癥期，8 d～3 個(gè)月定義為亞急癥期，3～6 個(gè)月為急性晚期，6個(gè)月后定義為慢癥期^[10]。無論如何，每個(gè)階段的病理特點(diǎn)都反映了大腦對外傷反應(yīng)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，從急性外傷控制和繼發(fā)性外傷修復(fù)到遠(yuǎn)期神經(jīng)可塑性恢復(fù)等，這也對應(yīng)著患者從受傷到康復(fù)整個(gè)過程。

對TBI的分期和病理階段的精確界定和深入了解，在臨床上至關(guān)重要，因?yàn)檫@些知識可幫助制定干預(yù)措施時(shí)間窗以及預(yù)測疾病下一步進(jìn)展。此外，了解病理變化的細(xì)節(jié)能夠引導(dǎo)臨床醫(yī)師開發(fā)更高效的治療策略，減輕腦外傷后續(xù)發(fā)生的功能障礙，改善患者生活質(zhì)量。TBI 患者手術(shù)干預(yù)的時(shí)機(jī)和干預(yù)方式的判斷對于神經(jīng)外科醫(yī)生來說至關(guān)重要，過于積極的手術(shù)決定可能會(huì)出現(xiàn)不必要的二期修補(bǔ)和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥等困擾，而過于保守的手術(shù)決定可能導(dǎo)致患者無法挽回的預(yù)后結(jié)果。對于重度TBI患者，手術(shù)治療被列為ⅡA級建議^[4]，但患者的手術(shù)指征和手術(shù)時(shí)機(jī)往往需要臨床醫(yī)師多方面權(quán)衡，這在實(shí)際操作中體現(xiàn)出很大的差異。在CENTER-TBI中，一項(xiàng)針對急性硬膜下血腫患者的比較效果研究分析顯示，相對于最初的保守治療，該研究對急性手術(shù)策略的偏好與預(yù)后無顯著相關(guān)性；然而在最初保守的人群中，11%經(jīng)歷了延遲的手術(shù)治療。有研究表明，對于大型創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫患者，早期手術(shù)總體上對遠(yuǎn)期預(yù)后改善可能并沒那么顯著^[11]。但是，中度TBI（GCS 9～12分）或孤立外傷性腦內(nèi)血腫亞組在早期手術(shù)后的結(jié)果優(yōu)于主動(dòng)保守治療；相反，輕度 TBI 患者和創(chuàng)傷性腦內(nèi)血腫較小的患者（lt;30 mL）保守治療結(jié)果更好。對于急性硬膜下血腫、顱內(nèi)出血?jiǎng)?chuàng)傷性，手術(shù)似乎沒有統(tǒng)一的結(jié)論^[12]。目前，臨床在 TBI 治療方法上沒有充分認(rèn)識到個(gè)體患者的具體需求，創(chuàng)傷后診療鏈中存在脫節(jié)。在具體治療方案上，尤其是涉及中重型顱腦損傷患者的手術(shù)方案上，如雙側(cè)額葉去骨瓣、單雙側(cè)去大骨瓣以及骨瓣去除范圍和時(shí)機(jī)問題等多方面還存在爭議^[13]。目前，臨床還缺乏對腦腫脹的預(yù)警，以及除外科干預(yù)以外的降顱壓減少水腫等繼發(fā)性損傷的治療方案。隨著越來越多的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫建立、臨床試驗(yàn)的實(shí)踐以及新的分子生物學(xué)研究出現(xiàn)，將為解決以上問題提供更多機(jī)遇。

2 TBI分子標(biāo)志物

在現(xiàn)代的神經(jīng)科學(xué)研究中，TBI早期分子標(biāo)志物（biomarkers）成為評估患者預(yù)后的重要手段。目前有較多候選生物標(biāo)志物可能會(huì)影響TBI診療，而這些標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和其作用機(jī)制的進(jìn)一步描述對臨床轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。目前，大體上可以將分子標(biāo)志物分為神經(jīng)元損傷、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷、軸突損傷和炎癥等分子標(biāo)志物^[14]。

在TBI的急性期，已經(jīng)確定了數(shù)種生物標(biāo)志物，它們反映了損傷和恢復(fù)的分子變化水平，如S100B是一種以星形膠質(zhì)細(xì)胞為主的鈣結(jié)合蛋白。TBI后，星形膠質(zhì)細(xì)胞外傷或死亡會(huì)導(dǎo)致 S100B 釋放到腦脊液中，最終進(jìn)入血液^[15]。GFAP是一種中間絲蛋白，具有特異的星形膠質(zhì)細(xì)胞。TBI后，星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷及反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的增加，可引起腦脊液及血液中GFAP 的異常增高。GFAP是檢測星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)記，尤其對中重度創(chuàng)傷的腦損傷有明顯檢測作用^[16]。UCH-L1是一種參與降解折疊錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的酶，主要存在于神經(jīng)元中，這一蛋白酶被人們在 TBI 患者體液檢測中所發(fā)現(xiàn)^[17]。NSE是存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的一種糖酵解酶，神經(jīng)元受損或死亡后，它會(huì)釋放到血液中^[18]。Tau是一種主要存在于神經(jīng)元中的微管相關(guān)蛋白，對微管的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)發(fā)生TBI后，軸突損傷會(huì)導(dǎo)致Tau過度磷酸化，并在腦脊液和血液中檢測出這種物質(zhì)后釋放到細(xì)胞外空間^[19]。

其次，腦脊液中的降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）和神經(jīng)元特異性磷脂酸酶A2（neuron specific phosphatidyltransferase A2，NS-Pla2）也被作為TBI后患者的預(yù)后指標(biāo)。也有研究指出，中性粒細(xì)胞上CD64 表達(dá)量、血清中白介素-10（interleukin 10，IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等是與患者恢復(fù)程度負(fù)相關(guān)的炎性標(biāo)志物。這表明，這些炎癥標(biāo)志物與TBI后的繼發(fā)性損傷機(jī)制密切相關(guān)，因此可以作為早期預(yù)測患者預(yù)后的生物指標(biāo)^[20]。雖然當(dāng)前關(guān)于TBI早期標(biāo)志物的研究為臨床提供了一些有價(jià)值的信息，但它們的準(zhǔn)確性和實(shí)用性仍然需要更廣泛的臨床驗(yàn)證和多中心的研究支持。今后的研究需要對這些標(biāo)志物在不同類型TBI中的具體表現(xiàn)及其預(yù)后預(yù)判價(jià)值進(jìn)行深入探索，以便在臨床中得到更好地應(yīng)用，為患者提供個(gè)性化治療方案和預(yù)后評估。

3 TBI預(yù)后模型與分子標(biāo)志物臨床轉(zhuǎn)化

由于TBI病情的異質(zhì)性，在早期建立可靠的預(yù)后模型相對困難。參與治療中重型TBI的臨床醫(yī)生在預(yù)測長期功能結(jié)果時(shí)，并不總是意見一致。此外，中重型TBI死亡率在各中心的人群中存在差異，而大多數(shù)TBI患者是在決定停止維持生命的治療后死亡。缺乏適當(dāng)?shù)念A(yù)后信息是影響嚴(yán)重 TBI 患者診療水平?jīng)Q策的因素之一^[21]。大型數(shù)據(jù)庫的分析促進(jìn)了 IMPACT和CRASH等預(yù)后模型的開發(fā)^[22-23]，這些模型結(jié)合了年齡、格拉斯哥預(yù)后評分（Glasgow outcome scale，GOS）和瞳孔反應(yīng)性等變量。盡管這些模型有一定的能力量化中度或重度創(chuàng)傷性腦外傷患者功能不良的風(fēng)險(xiǎn)，但需要確定額外的預(yù)測因素來提高模型的準(zhǔn)確性，更好地為個(gè)體患者的臨床實(shí)踐提供信息。一項(xiàng)分析發(fā)現(xiàn)，有58篇論文描述了2006—2018年發(fā)表的 67 種不同的多變量預(yù)后模型的開發(fā)、驗(yàn)證或擴(kuò)展，這些模型用于預(yù)測這些患者群體的功能結(jié)果^[24]。目前，IMPACT和CRASH預(yù)后模型在最大的隊(duì)列（分別為8 509人和10 008人）上開發(fā)，并且經(jīng)過了最多的外部驗(yàn)證。IMPACT開發(fā)了三種模型，CRASH開發(fā)了兩種模型。比起IMPACTCORE模型（包括年齡、GCS和瞳孔反應(yīng)性）和基礎(chǔ)CRASH模型（年齡、GCS、瞳孔反應(yīng)性和嚴(yán)重的顱外傷），區(qū)分程度稍好的模型顯示得更為復(fù)雜^[25]。

目前，靈敏、特異性和可重復(fù)的免疫測定法的發(fā)展導(dǎo)致了對基于血液、腦脊液的創(chuàng)傷性腦損傷生物標(biāo)志物的研究激增，這也預(yù)示了預(yù)后模型或臨床決策中結(jié)合分子標(biāo)志物變化情況的可能。TRACK-TBI報(bào)告了1 359例GCS 3～15分的患者發(fā)現(xiàn)，GFAP在預(yù)測顱內(nèi)異常方面的診斷性能優(yōu)于S100B。目前可獲得的數(shù)據(jù)表明，生物標(biāo)志物的組合沒有明顯的診斷益處，因?yàn)楣铝⒌腉FAP表現(xiàn)與所有生物標(biāo)志物的組合一樣好^[26]。一項(xiàng)于 2022 年發(fā)表的研究探討了在349例輕型TBI 患者（GCS 13～15分）的隊(duì)列中加入GFAP和UCH-L1的三項(xiàng)臨床決策規(guī)則中的價(jià)值^[27]，GFAP在預(yù)測CT異常方面優(yōu)于UCH-L1。CENTER-TBI的研究則提供了更有力的證據(jù)來支持在臨床決策規(guī)則中增加分子標(biāo)志物的價(jià)值，在1 889例 TBI 輕癥患者中分析了 6 種生物標(biāo)志物，GFAP 在預(yù)測CT異常方面優(yōu)于其他生物標(biāo)志物和所有臨床決策規(guī)則。CENTER-TBI模型估計(jì)損傷后 2 h的生物標(biāo)志物濃度時(shí)，其結(jié)果與其他模型結(jié)果較為一致。這些結(jié)果支持將GFAP與臨床特征相結(jié)合的新型臨床決策規(guī)則的開發(fā)^[25]。

此外，標(biāo)準(zhǔn)化腦電圖指標(biāo)和S100B蛋白也在TBI后的預(yù)后評估中有重要的應(yīng)用價(jià)值。EEG的異常變化可以反映大腦的功能狀態(tài)，而 S100B蛋白作為腦細(xì)胞損傷的標(biāo)志，在TBI后的早期階段能反映腦細(xì)胞損害的程度^[28]。也有很多研究聚焦外傷后腦積水、癲癇、神經(jīng)退行性病變等并發(fā)癥，不同的生物學(xué)標(biāo)志對其預(yù)測也越來越精準(zhǔn)。TBI的最新分子細(xì)胞病理改變及其預(yù)后研究成果為臨床提供了深入了解該疾病復(fù)雜病理過程的新視角，也為治療提供了新的思路和方法。未來，這些研究成果的進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和轉(zhuǎn)化將是治療 TBI 的關(guān)鍵步驟。

4 TBI的精準(zhǔn)醫(yī)療之路

目前，因?yàn)門BI所涉及的個(gè)體差異和多維度病理學(xué)變化，對患者個(gè)性化診療造成了較大困難。除了傳統(tǒng)分子免疫檢測手段，近年來單細(xì)胞RNA組學(xué)、代謝組學(xué)等新技術(shù)的應(yīng)用和研究或許能進(jìn)一步改善針對個(gè)體患者的治療方案。而這些分子標(biāo)志物的應(yīng)用也需要匹配大量臨床數(shù)據(jù)和指標(biāo)，這意味著TBI 患者從分子生物學(xué)信息和臨床大數(shù)據(jù)庫建立的必要性。結(jié)合GCS以外的臨床變量以及先進(jìn)的神經(jīng)影像學(xué)、多模態(tài)監(jiān)測、血液生物標(biāo)志物和基因組學(xué)，在改進(jìn)表征方面可能會(huì)取得更為實(shí)際的進(jìn)展，這些進(jìn)展能夠確定使用傳統(tǒng)工具無法識別的關(guān)鍵患者亞組。而對于TBI更精準(zhǔn)的分型分組及時(shí)間段的變化判斷將更有利于臨床對患者的精確診療，從而為患者帶來更好的預(yù)后結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：季晶負(fù)責(zé)起草文章、查閱文獻(xiàn)及分析以及文章的審閱和修訂。

[參 考 文 獻(xiàn)]

[1]Majdan M，Plancikova D，Brazinova A，et al.Epidemiology of traumatic brain injuries in Europe：a cross-sectional analysis[J].Lancet Public Health，2016，1（2）：e76-e83.

[2]Jiang JY，Gao GY，F(xiàn)eng JF，et al.Traumatic brain injury in China[J].Lancet Neurol，2019，18（3）：286-295.

[3]Walker WC，Stromberg KA，Marwitz JH，et al.Predicting long-term global outcome after traumatic brain injury：development of a practical prognostic tool using the traumatic brain injury model systems national database[J].J Neurotrauma，2018，35（14）：1587-1595.

[4]Hawryluk GWJ，Rubiano AM，Totten AM，et al.Guidelines for the management of severe traumatic brain injury：2020 update of the decompressive craniectomy recommendations[J].Neurosurgery，2020，87（3）：427-434.

[5]Stiell IG，Wells GA，Vandemheen K，et al.The Canadian CT Head Rule for patients with minor head injury[J].Lancet，2001，357（9266）：1391-1396.

[6]Smits M，Dippel DWJ，Steyerberg EW，et al.Predicting intracranial traumatic findings on computed tomography in patients with minor head injury：the CHIP prediction rule[J].Ann Intern Med，2007，146（6）：397-405.

[7]Raj R，Siironen J，Skrifvars MB，et al.Predicting outcome in traumatic brain injury：development of a novel computerized tomography classification system （Helsinki computerized tomography score）[J].Neurosurgery，2014，75（6）：632-646;discussion 646-647.

[8]Schweitzer AD，Niogi SN，Whitlow CT，et al.Traumatic brain injury：imaging patterns and complications[J].Radiographics，2019，39（6）：1571-1595.

[9]Hoffe B，Holahan MR.Hyperacute excitotoxic mechanisms and synaptic dysfunction involved in traumatic brain injury[J].Front Mol Neurosci，2022，15：831825.

[10]Ondruschka B，Schuch S，Pohlers D，et al.Acute phase response after fatal traumatic brain injury[J].Int J Legal Med，2018，132（2）：531-539.

[11]van Essen TA，Lingsma HF，Pisic? D，et al.Surgery versus conservative treatment for traumatic acute subdural haematoma：a prospective，multicentre，observational，comparative effectiveness study[J].Lancet Neurol，2022，21（7）：620-631.

[12]Mendelow AD，Gregson BA，Rowan EN，et al.Early surgery versus initial conservative treatment in patients with traumatic intracerebral hemorrhage（STITCH[trauma]）：the first randomized trial[J].J Neurotrauma，2015，32（17）：1312-1323.

[13]Hutchinson PJ，Kolias AG，Tajsic T，et al.Consensus statement from the International Consensus Meeting on the Role of Decompressive Craniectomy in the Management of Traumatic Brain Injury：Consensus statement[J].Acta Neurochir（Wien），2019，161（7）：1261-1274.

[14]Ghaith HS，Nawar AA，Gabra MD，et al.A literature review of traumatic brain injury biomarkers[J].Mol Neurobiol，2022，59（7）：4141-4158.

[15]Goyal A，F(xiàn)ailla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30（11）：946-957.

[16]Okonkwo DO，Yue JK，Puccio AM，et al.GFAP-BDP as an acute diagnostic marker in traumatic brain injury：results from the prospective transforming research and clinical knowledge in traumatic brain injury study[J].J Neurotrauma，2013，30（17）：1490-1497.

[17]Shahjouei S，Sadeghi-Naini M，Yang ZH，et al.The diagnostic values of UCH-L1 in traumatic brain injury：a meta-analysis[J].Brain Inj，2018，32（1）：1-17.

[18]Cheng F，Yuan Q，Yang J，et al.The prognostic value of serum neuron-specific enolase in traumatic brain injury：systematic review and meta-analysis[J].PLoS One，2014，9（9）：e106680.

[19]Hossain I，Blennow K，Posti JP，et al.Tau as a fluid biomarker of concussion and neurodegeneration[J].Concussion，2022，7（2）：CNC98.

[20]Hossain I，Marklund N，Czeiter E，et al.Blood biomarkers for traumatic brain injury：a narrative review of current evidence[J].Brain Spine，2023，4：102735.

[21]Retel Helmrich IRA，Lingsma HF，Turgeon AF，et al.Prognostic research in traumatic brain injury：markers，modeling，and methodological principles[J].J Neurotrauma，2021，38（18）：2502-2513.

[22]Moorthy DGSRK，Rajesh K，Priya SM，et al.Prediction of outcome based on trauma and injury severity score，IMPACT and CRASH prognostic models in moderate-to-severe traumatic brain injury in the elderly[J].Asian J Neurosurg，2021，16（3）：500-506.

[23]Morrison J，Douvas S，Gookin K.Which fetal maturity studies should I use？[J]. Ala J Med Sci，1982，19（1）：50-54.

[24]Dijkland SA，F(xiàn)oks KA，Polinder S，et al.Prognosis in moderate and severe traumatic brain injury：a systematic review of contemporary models and validation studies[J].J Neurotrauma，2020，37（1）：1-13.

[25]Maas AIR，Menon DK，Manley GT，et al.Traumatic brain injury：progress and challenges in prevention，clinical care，and research[J].Lancet Neurol，2022，21（11）：1004-1060.

[26]Okonkwo DO，Puffer RC，Puccio AM，et al.Point-of-care platform blood biomarker testing of glial fibrillary acidic protein versus S100 calcium-binding protein B for prediction of traumatic brain injuries：a transforming research and clinical knowledge in traumatic brain injury study[J].J Neurotrauma，2020，37（23）：2460-2467.

[27]Papa LD，Ladde JG，O’Brien JF，et al.Evaluation of glial and neuronal blood biomarkers compared with clinical decision rules in assessing the need for computed tomography in patients with mild traumatic brain injury[J].JAMA Netw Open，2022，5（3）：e221302.

[28]Dadas A，Washington J，Diaz-Arrastia R，et al.Biomarkers in traumatic brain injury （TBI）：a review[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2018，14：2989-3000.

（收稿2024-08-01 修回2024-08-08）