不同抗炎藥物治療冠心病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

摘要目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同抗炎藥物治療冠心病的有效性和安全性，以進(jìn)一步明確冠心病抗炎治療的理想靶點(diǎn)。方法：計(jì)算機(jī)檢索MedLine、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索抗炎藥物治療冠心病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。使用RevMan 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：納入18篇文獻(xiàn)，涉及65 892例病人，Meta分析結(jié)果顯示，接受抗炎治療的病人發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)較低［RR＝0.87，95% CI（0.79，0.96），P＝0.005］，亞組分析提示，白細(xì)胞介素（IL）-1拮抗劑［RR＝0.87，95%CI（0.79，0.95），P＝0.002］及秋水仙堿［RR＝0.61，95%CI（0.48，0.79），P＝0.000 1］降低了病人MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？寡姿幬飳?duì)病人全因死亡率沒(méi)有影響。兩組因心力衰竭再住院發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.95，95% CI（0.83，1.10），P＞0.05］，亞組分析提示，IL-1拮抗劑降低了冠心病病人因心力衰竭再住院發(fā)生率［RR＝0.12，95% CI（0.02，0.94），P＝0.04］。不良反應(yīng)方面，甲氨蝶呤增加了病人感染的風(fēng)險(xiǎn)［RR＝1.13，95% CI（1.03，1.24），P＝0.01］以及胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［RR＝1.23，95%CI（1.07，1.43），P＜0.05］。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，抗炎治療能夠減少冠心病病人MACE的發(fā)生，而核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）/IL-1/IL-6炎癥通路可作為理想的治療靶點(diǎn)之一。

關(guān)鍵詞冠心?。豢寡姿幬?；主要不良心血管事件；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.019

The Efficacy and Safety of Different Anti-inflammatory Drugs for the Treatment of Coronary Heart Disease：a Systematic Review

LIU Xueqian， FAN Lihua， CHEN Yunhu， CHEN Daopeng， REN Xiang

Taicang Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine/Taicang Hospital of Traditional Chinese Medicine， Taicang 215400， Jiangsu， China

Corresponding AuthorREN Xiang， E-mail： 59582926@qq.com

AbstractObjective：To systematically evaluate the efficacy and safety of different anti-inflammatory drugs for the treatment of coronary heart disease，in order to further clarify the optimal targets of anti-inflammatory treatment of coronary heart disease.Methods：Randomized controlled trials of anti-inflammatory drugs for coronary heart disease were searched from MedLine，the Cochrane Library，EMbase，Web of Science and other databases.RevMan 5.3 software were used for Meta-analysis.Results：A total of 18 literatures were included，including 65 892 patients.The results of Meta-analysis showed that anti-inflammatory therapy patients occurred a low risk of major adverse cardiovascular events（MACE）（RR＝0.87，95%CI 0.79-0.96，P＝0.005），the subgroup analysis showed that interleukin（IL） 1 antagonist（RR＝0.87，95%CI 0.79-0.95，P＝0.002） and colchicine reduced the risk of MACE（RR＝0.61，95%CI 0.48-0.79，P＝0.000 1）.Anti-inflammatory drugs showed no effect on all-cause mortality.There was no statistically significant difference in the incidence of hospitalization due to heart failure between the two groups（RR＝0.95，95%CI 0.83-1.10，P＞0.05）.Subgroup analysis showed that IL-1 antagonists reduced the incidence of hospitalization due to heart failure in coronary heart disease patients（RR＝0.12，95%CI 0.02-0.94，P＝0.04）.In terms of adverse reactions，methotrexate increased the risk of infection（RR＝1.13，95%CI 1.03-1.24，P＝0.01） and gastrointestinal adverse reactions（RR＝1.23，95%CI 1.07-1.43，P＜0.05）.Conclusion：The current evidence showed that anti-inflammatory therapy could reduce the incidence of MACE in patients with coronary heart disease，and the nucleotide-binding oligomeric domain-like receptor protein 3（NLRP3）/IL-1/IL-6 inflammatory pathway might be one of the ideal therapeutic targets.

Keywordscoronary heart disease; anti-inflammatory drugs;" major adverse cardiovascular events; Meta-analysis; systematic review

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》，我國(guó)每5例死亡病人中有2例死于心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD），CVD已成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的首要因素［1］。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦且鹦难芩劳龅闹饕膊≈?，其逐年增長(zhǎng)的發(fā)病率，給個(gè)人及社會(huì)均帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

冠心病的發(fā)病與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是重要的驅(qū)動(dòng)因素。炎癥不僅會(huì)引起AS斑塊的不穩(wěn)定而誘發(fā)急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），同時(shí)在心肌梗死過(guò)程中進(jìn)一步損傷心肌并參與梗死后心室重塑［2］。因此，抗炎治療也逐漸成為近些年的研究熱點(diǎn)。2017年公布的CANTOS研究表明，卡納單抗［白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）阻斷性抗體］在不影響血脂及血糖的情況下，能夠降低心肌梗死病人的不良心血管事件發(fā)生率［3］，然而，隨后的CIRT研究卻得出了相反的結(jié)論，即甲氨蝶呤未能降低包括心血管死亡及非致死性心肌梗死或中風(fēng)在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。此外，針對(duì)抗炎藥物秋水仙堿在冠心病病人中的運(yùn)用也進(jìn)行了多項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果不一致［5-7］。由于AS炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜且靶點(diǎn)眾多［8］，冠心病的抗炎治療仍在探索當(dāng)中。因此，本研究檢索抗炎藥物應(yīng)用于冠心病病人的相關(guān)臨床研究，并進(jìn)行Meta分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在評(píng)價(jià)作用于不同通路的抗炎藥物在冠心病病人中的有效性和安全性，以期進(jìn)一步明確冠心病抗炎治療的理想靶點(diǎn)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括MedLine、EMbase、Web of Science、the Cochrane Library、知網(wǎng)、萬(wàn)方等。中文檢索詞為：（冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病OR冠心病OR心肌梗死OR心絞痛OR急性冠脈綜合征）AND（抗炎OR白介素OR秋水仙堿OR甲氨蝶呤），英文檢索詞為：（coronary heart disease OR myocardial infarction OR angina OR acute coronary syndrome）AND（anti-inflammatory OR interleukin OR colchicine OR methotrexate）。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年6月，語(yǔ)言不限。同時(shí)審查相關(guān)綜述中的參考文獻(xiàn)，以免漏掉可能的研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）；2）冠心病病人；3）對(duì)照組病人給予安慰劑，治療組病人給予抗炎藥物；4）結(jié)局指標(biāo)為主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或中風(fēng)以及因缺血導(dǎo)致的緊急血運(yùn)重建）、全因死亡率、因心力衰竭再住院、不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）觀察指標(biāo)不符或數(shù)據(jù)缺損無(wú)法納入定量分析的研究；2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，并對(duì)符合要求的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)。如有分歧，2名研究者討論協(xié)商或請(qǐng)第3位研究者裁定。質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、干預(yù)盲法、結(jié)果盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚7項(xiàng)指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)分析使用RevMan 5.3軟件完成。相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（95%CI）作為效應(yīng)量；采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)性較小時(shí)（I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型，否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；使用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)后共獲得文獻(xiàn)780篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入18項(xiàng)RCT［3-4，9-24］。具體文獻(xiàn)檢索及篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入18項(xiàng)RCTs［3-4，9-24］，涉及65 892例冠心病病人，其中試驗(yàn)組34 770例，對(duì)照組31 122例。試驗(yàn)組病人予抗炎藥物治療，包括白細(xì)胞介素（IL）-1拮抗劑［卡那單抗（canakinumab）和阿那白滯素（anakinra）］、IL-6拮抗劑［托珠單抗（tocilizumab）］、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 （Lp-PLA2）抑制劑［伐瑞拉迪（varespladib）和達(dá)普拉締（darapladib）］、p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑［洛批莫德（losmapimod）］、秋水仙堿及甲氨蝶呤，對(duì)照組病人給予安慰劑治療。隨訪時(shí)間為8周至3.7年。詳見(jiàn)表1。

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

在干預(yù)盲法方面，1項(xiàng)研究［15］未施盲，1項(xiàng)研究［23］僅對(duì)研究者施盲，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究［18］未提及盲法，評(píng)為不清楚；數(shù)據(jù)完整性方面，1項(xiàng)研究［4］由于未達(dá)到終點(diǎn)指標(biāo)被中止，評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。其余偏倚評(píng)估均為低風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖2、圖3。 圖2納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1MACE

18項(xiàng)研究［3，4，9-24］報(bào)道了MACE，各研究間異質(zhì)性較大（I2 ＝67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.87，95%CI（0.79，0.96），P＜0.000 1］。亞組分析提示，IL-1拮抗劑［RR＝0.87，95% CI（0.79，0.95），P＝0.002］及秋水仙堿降低了病人MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.57，95%CI（0.43，0.76），P＝0.000 1］。IL-6拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、甲氨蝶呤對(duì)冠心病病人發(fā)生MACE風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯影響。詳見(jiàn)圖4。

2.4.2全因死亡率

14項(xiàng)研究［3-4，10-14，16-21，24］報(bào)道了全因死亡率，各研究間異質(zhì)性較?。↖2 ＝8%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組全因死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.99，95%CI（0.93，1.06），P＞0.05］。亞組分析顯示，IL-1拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿及甲氨蝶呤均對(duì)病人全因死亡率無(wú)明顯影響。詳見(jiàn)圖5。 圖5兩組全因死亡率比較的Meta分析森林圖

2.4.3因心力衰竭再住院

8項(xiàng)研究［4，10，13-16，18，20］報(bào)道了因心力衰竭住院事件，各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，兩組因心力衰竭再住院發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.95，95% CI（0.83，1.10），P＞0.05］。亞組分析提示，IL-1拮抗劑降低了冠心病病人因心力衰竭再住院發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝0.12，95%CI（0.02，0.94），P＝0.04］，而Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿及甲氨蝶呤對(duì)冠心病病人因心力衰竭再住院發(fā)生率無(wú)明顯影響。詳見(jiàn)圖6。

2.4.4不良反應(yīng)

10項(xiàng)研究［3-4，9，12-14，16-18，24］報(bào)道了相關(guān)不良反應(yīng)，各研究間異質(zhì)性較?。↖2＝0%），采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR＝1.10，95%CI（1.03，1.18），P＝0.005］。亞組分析表明，甲氨蝶呤增加了病人感染的風(fēng)險(xiǎn)［RR＝1.13，95%CI（1.03，1.24），P＝0.01］，而IL-1拮抗劑、IL-6拮抗劑、Lp-PLA2抑制劑、p38 MAPK抑制劑、秋水仙堿均未增加感染風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖7。6項(xiàng)研究［4，11-12，14，19-20］報(bào)道了胃腸道相關(guān)不良反應(yīng)，各研究間異質(zhì)性較大（I2＝89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，抗炎治療整體上增加了胃腸道相關(guān)不良事件的發(fā)生率［RR＝1.42，95%CI（1.14，1.78），P＜0.001］。亞組分析顯示，接受甲氨蝶呤治療病人發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［RR＝1.23，95%CI（1.07，1.43），P＜0.05］，而Lp-PLA2抑制劑、秋水仙堿未增加胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。詳見(jiàn)圖8。

2.5發(fā)表偏倚

針對(duì)不良心血管事件這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖（見(jiàn)圖9），漏斗圖中各研究點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年我國(guó)冠心病病人約有1 139萬(wàn)人［1］，即便是嚴(yán)格遵循冠心病二級(jí)預(yù)防治療方案，MACE的年發(fā)生率仍可高達(dá)3%［25］，因此亟須新的干預(yù)措施來(lái)改善這一臨床現(xiàn)狀。由于炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中起著重要作用，抗炎則成了重要突破口之一。

本研究共納入18項(xiàng)RCTs，比較了6類抗炎藥物的療效差異，Meta分析結(jié)果顯示，抗炎治療整體上降低了冠心病病人發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。在此之前，Wudexi等［26］和Wang等［27］也分別進(jìn)行了薈萃分析，然而，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)抗炎治療能降低再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。與之不同的是，一方面，本研究選擇了心血管死亡而非全因死亡作為復(fù)合終點(diǎn)事件之一，全因死亡事件受到多因素影響，這容易混淆抗炎治療對(duì)冠心病的真實(shí)效應(yīng)；另一方面，在先前的Meta分析中，血運(yùn)重建事件未被計(jì)算在內(nèi)，抗炎的療效可能會(huì)因此被低估?；A(chǔ)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體和IL-1促炎因子家族密切相關(guān)［28］，而本研究亞組分析提示IL-1拮抗劑及秋水仙堿能減少M(fèi)ACE的發(fā)生，這兩類藥物正是作用于NLRP3/IL-1/IL-6炎癥通路，IL-1拮抗劑可直接阻斷IL-1β與IL-1受體結(jié)合，秋水仙堿則是與微管蛋白二聚體結(jié)合，進(jìn)而抑制NLRP3組裝及IL-1β活化［29-30］，同時(shí)，秋水仙堿還可以抑制中性粒細(xì)胞脫顆粒發(fā)揮抗炎作用［31］。

本研究還發(fā)現(xiàn)，所有抗炎藥物均對(duì)冠心病病人全因死亡沒(méi)有影響，整體上試驗(yàn)組全因死亡率也未有改善，這與先前薈萃分析的結(jié)果一致［26-27］?；蛟S是抗炎治療所致的感染增加了死亡的風(fēng)險(xiǎn)，故在一定程度上抵消了其對(duì)心腦血管的保護(hù)作用。但是，亞組分析提示，僅接受甲氨蝶呤治療的病人感染風(fēng)險(xiǎn)增加，而其余抗炎藥物均有較好的耐受性。因此，該結(jié)果仍需謹(jǐn)慎地解讀。

心力衰竭是心肌梗死后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是心肌梗死病人不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一［32-33］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，心肌梗死后心力衰竭1年發(fā)生率為20%～30%，而5年發(fā)生率則高達(dá)75%［34］。心肌梗死后免疫系統(tǒng)被激活，會(huì)產(chǎn)生大量炎性因子如IL-1β、TNF-α等，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體損傷、細(xì)胞凋亡，引起心肌順應(yīng)性的下降及心室重塑［35］。本研究也評(píng)估了抗炎藥物在心肌梗死后病人中的療效，雖然整體上試驗(yàn)組因心力衰竭住院事件未有明顯減少，但是IL-1拮抗劑降低了心肌梗死病人心力衰竭再住院率，這再次表明NLRP3/IL-1/IL-6通路是冠心病抗炎治療的潛在靶點(diǎn)，可成為未來(lái)研究方向之一。

本研究仍有一些不足之處：1）納入人群具有較大臨床異質(zhì)性，異質(zhì)性可能與多種原因有關(guān)，如冠心病類型（既有穩(wěn)定型心絞痛也有ACS）以及隨訪時(shí)間的差異。此外，既往研究表明炎癥反應(yīng)存在于部分冠心病病人中［36］，因此，抗炎治療對(duì)于存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的病人或許更為合適，然而多數(shù)研究未檢測(cè)納入病人基線時(shí)的炎癥指標(biāo)，故未能對(duì)此進(jìn)行亞組分析，這也可能是異質(zhì)性來(lái)源之一。2）漏斗圖提示納入研究存在一定發(fā)表偏倚，這在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。3）雖然本研究表明IL-1拮抗劑能夠降低心肌梗死病人再發(fā)心力衰竭住院事件發(fā)生率，但仍需更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

4結(jié)論

抗炎治療能夠改善冠心病病人的預(yù)后，減少心血管事件的發(fā)生，而NLRP3/IL-1/IL-6炎癥通路可作為理想的治療靶點(diǎn)之一。此外，由于冠心病的炎癥反應(yīng)存在個(gè)體差異性，篩選出潛在獲益人群或許是抗炎治療成功的另一重要條件。

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（收稿日期：2023-01-06）

（本文編輯郭懷印）