脂必泰膠囊對高脂血癥合并頸動脈斑塊病人腸道菌群的影響

摘要目的：觀察脂必泰膠囊對高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化病人腸道菌群的影響。方法：選取2022年8月—2023年3月遼寧省人民醫(yī)院門診及病房收治的80例高脂血癥合并頸動脈粥樣斑塊病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組給予阿托伐他汀鈣片治療，觀察組給予脂必泰膠囊治療，兩組均治療6個月。比較兩組治療前后血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）］、白介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平變化；比較兩組頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）、頸動脈斑塊面積大?。煌瑫r檢測兩組病人糞便中腸道菌群的變化。結(jié)果：治療后，兩組TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6水平均較治療前下降，HDL-C較治療前升高，頸動脈IMT、頸動脈斑塊面積較治療前縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組頸動脈IMT、頸動脈斑塊面積明顯縮小，hs-CRP、IL-6水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對照組治療前后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量、擬桿菌門與厚壁菌門比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而觀察組治療后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量較治療前增加（P＜0.05），擬桿菌門和厚壁菌門比值較治療前增大（P＜0.05）。結(jié)論：脂必泰膠囊具有降脂、抗氧化、抗炎等多重作用，能有效改善血脂代謝。此外，脂必泰膠囊可能通過增加腸道有益菌的數(shù)量，使特定菌屬或菌種的相對豐度發(fā)生改變，對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制血管內(nèi)膜增厚。

關(guān)鍵詞 高脂血癥；頸動脈粥樣硬化；脂必泰膠囊；腸道菌群；頸動脈斑塊

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.032

高脂血癥病人同時伴有頸動脈粥樣硬化在臨床中是一種常見的腦血管疾病，其發(fā)病率逐年上升，影響病人生活質(zhì)量。高脂血癥是指血液中脂質(zhì)水平升高，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成的主要危險(xiǎn)因素之一［1］。頸動脈粥樣硬化是在頸動脈內(nèi)膜上出現(xiàn)斑塊，導(dǎo)致血管狹窄和血流受阻，進(jìn)而引發(fā)腦血管意外事件，如腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作［2］。近年來，研究人員開始關(guān)注腸道菌群與疾病之間的關(guān)系。腸道菌群是指在人體腸道內(nèi)存在的大量微生物的總稱，其組成和功能與宿主的代謝狀態(tài)和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。已有研究表明，腸道菌群失調(diào)與高血脂、動脈粥樣硬化這一類疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)［3］。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善血脂代謝和減低動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［4］。目前，有很多的臨床文獻(xiàn)在研究中證明了腸道菌群的多樣性可以保證血脂在體內(nèi)正常代謝和吸收，對于在腸道菌群上存在一定程度缺陷的病人，易導(dǎo)致高脂血癥，進(jìn)而促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展［5-7］。

脂必泰膠囊是一種天然成分藥物，主要由紅曲、白術(shù)、澤瀉、山楂等組成。脂必泰膠囊的有效成分具有多種生物活性，包括抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)血脂代謝［8］。研究發(fā)現(xiàn)，脂必泰膠囊能夠明顯降低高脂血癥病人總膽固醇（TC）和LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，改善病人血脂譜［9］。此外，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脂必泰膠囊能夠抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕動脈粥樣硬化的病理過程［10］。本研究旨在觀察脂必泰膠囊對高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化病人炎性因子及腸道菌群的影響，深入了解脂必泰膠囊在腦血管疾病治療中的潛在作用，并為脂必泰膠囊進(jìn)一步的研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年8月—2023年3月遼寧省人民醫(yī)院門診及病房收治的80例高脂血癥合并頸動脈粥樣斑塊病人，其中，男47例，女33例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）在彩色多普勒超聲檢查中首次確診有單側(cè)或雙側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊，頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）≥1.0 mm；頸總動脈狹窄≤50%；2）存在血脂異常情況；3）年齡50～75歲；4）入組前1個月沒有使用其他治療血脂異常的藥物，如他汀類藥物；5）病人知情同意，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對研究藥物過敏或存在明顯的認(rèn)知功能障礙或精神疾病以及無法遵醫(yī)囑服藥；2）有癥狀性腦卒中或冠心病史；3）有惡性腫瘤、嚴(yán)重心、肝、腎疾病史；4）有消化系統(tǒng)疾病以及免疫系統(tǒng)疾病史。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組40例。兩組病人年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

1.2方法

對照組給予阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193043，規(guī)格：每片10 mg）20 mg，每日1次口服；觀察組給予脂必泰膠囊（成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z51022196，規(guī)格：每粒0.24 g），每次1粒，每日2次口服。兩組療程均為6個月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1頸動脈IMT和斑塊面積：

采用飛利浦EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3～12 MHz，對病人的雙側(cè)頸總動脈進(jìn)行檢查，超聲下檢查頸總動脈管腔狹窄率、血管壁斑塊、IMT，在頸動脈長軸最厚位置的IMT進(jìn)行測量。按Spence等［11］的方法測量頸動脈斑塊面積（所見所有斑塊縱向視圖的橫截面積）。

1.3.2血脂及炎癥指標(biāo)

分別于治療前和治療6個月后，采集病人空腹靜脈血，檢測血脂指標(biāo)、炎性因子。血脂指標(biāo)包括TC、HDL-C、三酰甘油（TG）、LDL-C；炎性因子包括血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）。

1.3.3糞便樣本收集和菌群分析

分別于治療前和治療6個月后，采集病人新鮮糞便200 mL左右（即采用拭子有3/4的表面沾到糞便），糞便標(biāo)本浸在糞便保護(hù)液中的高度應(yīng)在3 mL左右，使用高通量測序技術(shù)分析糞便樣本中的菌群情況，檢測乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量以及擬桿菌門與厚壁菌門的比值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間治療后比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血脂比較

兩組治療前血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后TC、TG、LDL-C 水平明顯降低（P＜0.05），HDL-C 水平升高（P＜0.05），但兩組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.2兩組治療前后頸動脈IMT、斑塊面積比較

兩組治療前頸動脈IMT、斑塊面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后頸動脈IMT、斑塊面積均明顯縮小，且觀察組治療后頸動脈IMT、斑塊面積均小于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.3兩組治療前后hs-CRP、IL-6水平比較

兩組治療前hs-CRP、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組hs-CRP、IL-6水平低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.4兩組治療前后腸道菌群變化

兩組治療前乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量、擬桿菌門/厚壁菌門比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對照組治療前后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬的數(shù)量、擬桿菌門/厚壁菌門比值無明顯變化（P＞0.05），而觀察組治療后乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量較治療前增加（P＜0.05），擬桿菌門/厚壁菌門比值較治療前增高（P＜0.05）。詳見表5。

3討論

高脂血癥是一種常見的代謝性綜合征，是動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一，因?yàn)楦吣懝檀妓娇梢源龠M(jìn)斑塊的形成和動脈壁的炎癥反應(yīng)［12］。同時頸動脈粥樣硬化是引起腦血管病的重要原因，有研究表明頸動脈IMT每增加0.1 mm，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍以上［13］。本研究通過對比頸動脈IMT及頸動脈縱向總斑塊面積的變化來分析脂必泰膠囊在逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，探討脂必泰膠囊除降低血脂之外的潛在作用機(jī)制。

他汀類藥物能夠降低TG、TC、LDL-C，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的形成及發(fā)展［14］，本研究進(jìn)一步證實(shí)了他汀類藥物在降低血脂及縮小頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積方面的作用。經(jīng)過6個月的治療顯示，脂必泰膠囊在降低TG、TC、LDL-C及升高HDL-C水平方面與阿托伐他汀鈣片相似，但在縮小頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積方面優(yōu)于阿托伐他汀鈣片，提示在逆轉(zhuǎn)斑塊形成方面脂必泰膠囊可能優(yōu)于阿托伐他汀鈣片。

動脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)驅(qū)動下的血管炎性疾病，目前研究多認(rèn)為與脂質(zhì)異常和氧化應(yīng)激相關(guān)，腸道菌群、內(nèi)環(huán)境紊亂相關(guān)研究逐漸被臨床關(guān)注。已經(jīng)有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激過程中腸道菌群發(fā)揮了一定的作用，可能是腸道菌群的種類與數(shù)量促成的［15］。如雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌群的數(shù)量相應(yīng)增加，含有的抗氧化酶增加，進(jìn)一步清除了過氧化產(chǎn)物，從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少動脈內(nèi)膜厚度，最后降低動脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片治療前后腸道菌群沒有發(fā)生明顯變化，但是給予脂必泰膠囊治療后病人腸道中有益菌（雙歧桿菌、乳酸菌）數(shù)量較治療前增多，擬桿菌門/厚壁菌門比值較治療前增大，說明頸動脈IMT及頸動脈斑塊面積與腸道菌群有一定的關(guān)系。這與近期相關(guān)研究結(jié)果一致。

脂必泰膠囊作為第2代紅曲制劑，主要成分紅曲中有15種天然他汀成分，其中Monacolin K開環(huán)和閉環(huán)結(jié)構(gòu)的比例可以達(dá)到1∶1［16］，使得脂必泰膠囊發(fā)揮很強(qiáng)的降脂功能，同時脂必泰膠囊中的澤瀉除了可以降低膽固醇外，還有抗炎的作用，還能通過改變腸道菌群的多樣性，增加菌群豐度等［17］。腸道菌群 90%以上可歸為擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門，當(dāng)生理狀態(tài)下可以起到調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、促生長、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用，當(dāng)菌群失調(diào)時可引起疾病的發(fā)生。Emoto等［18］研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化病人腸道菌群中擬桿菌門/厚壁菌門相對豐度減小，擬桿菌門數(shù)量減少。

綜上所述，脂必泰膠囊在降脂、穩(wěn)定斑塊之外，還可以通過調(diào)節(jié)腸道中的菌群來阻止動脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展，脂必泰膠囊在高脂血癥合并頸動脈粥樣硬化治療中具有創(chuàng)新性的應(yīng)用前景。但是調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性及菌種豐度的途徑與機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，目前研究天然藥物與腸道菌群之間的相關(guān)性仍然很局限，期待本研究結(jié)果能為高脂血癥病人防治頸動脈粥樣硬化提供新的方向。

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（收稿日期：2023-12-22）

（本文編輯郭懷?。?/p>