CNV-seq結(jié)合染色體核型分析技術(shù)在產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常中的價(jià)值觀察

［摘 要］目的 探討基因組拷貝數(shù)變異測序（CNV-seq）結(jié)合染色體核型分析技術(shù)在產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常中的價(jià)值。方法 回顧性選取2019年6月至2022年6月于綿陽市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷科行羊膜腔穿刺術(shù)且拷貝數(shù)變異（CNV）提示異常的107例孕婦為研究對象，分別行CNV-seq檢測和染色體核型分析。結(jié)果 在107例孕婦的羊水樣本中，染色體核型分析檢出58例（54.21%）胎兒核型異常，包括染色體數(shù)目異常36例（62.07%），染色體結(jié)構(gòu)異常11例（18.97%），嵌合體11例（18.97%）。CNV-seq檢測對染色體核型分析中的58例核型異常者均成功確診，變異類型包括54例（93.10%）致病性，4例（6.90%）臨床意義不明；CNV-seq檢出13例嵌合體病例，其中2例（低于10%）染色體核型分析未檢出。在49例核型未見異常羊水樣本中，CNV-seq檢出致病性變異類型20例（40.82%）、臨床意義不明23例（46.94%）、可能良性2例（4.08%）、可能致病性1例（2.04%）、良性變異3例（6.12%）。染色體核型分析產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的陽性率均明顯低于CNV-seq檢測及二者聯(lián)合檢測的陽性率（χ2=115.654，P＜0.05）；三種檢測方法產(chǎn)前診斷胎兒染色體數(shù)目異常、染色體結(jié)構(gòu)異常和嵌合體的檢出率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 在胎兒染色體異常的產(chǎn)前診斷中，CNV-seq可高效、特異地檢出染色體核型分析技術(shù)無法檢出的致病性基因組CNVs，可為產(chǎn)前遺傳咨詢提供更詳細(xì)的參考信息。

［關(guān)鍵詞］基因組拷貝數(shù)變異測序；染色體核型分析；染色體異常；產(chǎn)前診斷

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.08.010

［中圖分類號］R174""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）08-0069-07

Value of CNV-seq combined with karyotype analysis in prenatal diagnosis of fetal chromosome abnormalities

ZHONG Lijuan1，CHEN Yan2，ZHONG Rong1，CHEN Pan3，HE Xia3，WANG Lijun3，TANG Shuang3

（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Chongqing Maternal and Child Health Hospital，

Women and Children’s Hospital Affiliated with Chongqing Medical University，Chongqing 401147，China;

2.Department of Ultrasound，Mianyang People’s Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China;

3.Department of Prenatal Diagnosis，Mianyang People’s Hospital，Sichuan Mianyang 621000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the value of genome copy number variation sequencing （CNV-seq） combined with karyotype analysis technology in prenatal diagnosis of fetal chromosome abnormalities. Methods A retrospective study was conducted on 107 pregnant women who underwent amniocentesis and were indicated to have copy number variation （CNV） from June 2019 to June 2022 at the department of prenatal diagnosis，Mianyang People’s Hospital.All participants underwent both CNV-seq testing and karyotype analysis. Results In the amniotic fluid samples of 107 pregnant women，karyotype analysis identified 58 cases （54.21%） of fetal karyotype abnormalities，including 36 cases （62.07%） of numerical abnormalities，11 cases （18.97%） of structural abnormalities and 11 cases （18.97%） of mosaicism.CNV-seq testing successfully confirmed all 58 karyotype abnormalities identified by karyotype analysis.Among these，54 cases （93.10%） were pathogenic，and 4 cases （6.90%） had unknown clinical significance.Additionally，CNV-seq detected 13 cases of mosaicism，including 2 cases （less than 10%） that were not detected by karyotype analysis.In the 49 amniotic fluid samples with normal karyotypes，CNV-seq identified 20 cases （40.82%） of pathogenic variants，23 cases （46.94%） of variants of unknown clinical significance，2 cases （4.08%） of likely benign variants，1 case （2.04%） of likely pathogenic variants and 3 cases （6.12%） of benign variants.The positive rate of fetal chromosomal abnormalities using karyotype analysis was significantly lower than that of CNV-seq and the combined testing method （χ2=115.654，P＜0.05）.There were no statistically significant differences in the detection rates for chromosomal numerical abnormalities，structural abnormalities，and mosaicism among the three testing methods （P＞0.05）. Conclusion In the prenatal diagnosis of fetal chromosome abnormalities，CNV-seq can effectively and specifically detect pathogenic genomic CNVs that cannot be identified by karyotype analysis.This provides more detailed reference information for prenatal genetic counseling.

［Key words］ genome copy number variation sequencing;karyotype analysis;chromosome abnormality;prenatal diagnosis

染色體結(jié)構(gòu)及數(shù)目異常是臨床常見的染色體異常類型，與胎兒流產(chǎn)、新生兒出生缺陷密切相關(guān)，約占遺傳因素的80%以上［1-2］。對孕婦行染色體檢查可有效地篩查染色體異常疾病，降低先天性畸形患兒的出生率［3］。染色體核型分析技術(shù)一直是產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的一線方法，在染色體畸變診斷方面具有重要的意義［4］。但該檢測方法不能覆蓋全基因組，無法識別小于10Mb的染色體異常，可能無法檢出隱匿性易位，同時(shí)存在細(xì)胞培養(yǎng)周期長、分辨率低等不足［5］?；蚪M拷貝數(shù)變異測序（copy number variation sequencing，CNV-seq）是一種以二代測序技術(shù)為基礎(chǔ)的新型產(chǎn)前診斷方法，可在全基因組范圍內(nèi)識別微缺失和微重復(fù)，對染色體拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）、出生缺陷產(chǎn)前篩查表現(xiàn)出良好的診斷性能，具有檢測范圍廣、報(bào)告周期短、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)［6］。本研究分析了CNV-seq結(jié)合染色體核型分析技術(shù)在產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常中的應(yīng)用價(jià)值，為CNV-seq在產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料

回顧性選取2019年6月至2022年6月就診于綿陽市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷科的107例孕婦為研究對象，均為單胎妊娠，年齡為26～45歲，平均（34.84±3.37）歲；孕周18～24周，平均（21.96±1.85）周。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CNV-seq檢測和染色體核型分析產(chǎn)前診斷的指征，至少滿足以下任意一項(xiàng)：孕中期產(chǎn)前血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)；B超軟指標(biāo)異常；無創(chuàng)產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)；高齡（年齡≥35周歲）；孕早期用藥；不良孕產(chǎn)史。②CNV-seq檢測和染色體核型分析資料完整。③患者知情同意，均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗。②相關(guān)資料不完善。

本研究已經(jīng)通過重慶市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（編號：2021YL015-02）。

1.2方法

1.2.1羊水細(xì)胞染色體核型的分析

嚴(yán)格無菌操作，在B超監(jiān)測及引導(dǎo)下進(jìn)行羊水穿刺，取羊水標(biāo)本20mL于4支15mL無菌離心管中，其中2支用于核型分析，1支用于CNV-seq檢測，1支用于定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)（QF-PCR）快速檢測；離心分離上清液后取羊水細(xì)胞置于羊水培養(yǎng)基中，于二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱（培養(yǎng)溫度為37℃，二氧化碳體積分?jǐn)?shù)為5%）中培養(yǎng)7～9d后，根據(jù)細(xì)胞貼壁情況更換培養(yǎng)基，常規(guī)方法進(jìn)行染色體制備、G顯帶染色體核型分析。參考人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體系（ISCN2016、ISCN2020）進(jìn)行核型分析［7-8］，使用全自動(dòng)核型掃描儀（蔡司Z2型）掃描100個(gè)分裂相，選取20個(gè)核型，分析5個(gè)，異常核型及嵌合體加倍計(jì)數(shù)至50個(gè)。

1.2.2 CNV-seq的檢測

采用全基因組低深度測序技術(shù)（北京博奧生物有限公司）進(jìn)行CNV-seq檢測。試劑盒提取DNA，磁珠純化后構(gòu)建DNA文庫，使用BioelectronSeq 4000高通量測序平臺進(jìn)行序列分析，以100kb分辨率分析人類基因組CNV。

1.2.3結(jié)果的判讀

參照PubMed、UCSC、Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）、Database of Genomic Variants、DECIPHER、GeneReviews、ClinVar、ClinGen、Genome Aggregation Database、CNV Interpretation Scoring Rubric等在線公共數(shù)據(jù)庫判讀結(jié)果。參考相關(guān)文獻(xiàn)［9-10］將CNV-seq檢測結(jié)果分為五類：致病性、可能致病性、臨床意義不明確、可能良性和良性。

1.2.4聯(lián)合檢測結(jié)果的判定

以染色體核型分析、CNV-seq檢測的任一結(jié)果為陽性判定為聯(lián)合檢測陽性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1染色體核型分析和CNV-seq檢測產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常情況

有107例孕婦羊水細(xì)胞培養(yǎng)成功，羊水樣本CNV-seq檢測均成功，成功率為100.00%；染色體核型分析結(jié)果顯示，有49例（45.79%）胎兒核型未見異常；58例（54.21%）胎兒核型異常，其中染色體數(shù)目異常36例（62.07%），染色體結(jié)構(gòu)異常11例（18.97%），嵌合體11例（18.97%）。CNV-seq對G顯帶核型分析中58例核型異常均成功確診，變異類型包括54例（93.10%）致病性，4例（6.90%）臨床意義不明；CNV-seq檢出13例嵌合體病例，其中2例（低于10%）染色體核型分析未檢出，見表1。

2.2 CNV-seq檢測在核型正常胎兒產(chǎn)前診斷中的情況

在49例胎兒核型未見異常的孕婦中，CNV-seq檢出致病性20例（40.82%）、臨床意義不明23例（46.94%），可能良性2例（4.08%）、可能致病性1例（2.04%）、良性變異（B）3例（6.12%）。致病性CNV-seq檢測結(jié)果見表2。

2.3染色體核型分析和CNV-seq檢測結(jié)果的對比

染色體核型分析在產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的陽性率為54.21%，均低于CNV-seq檢測及二者聯(lián)合檢測在產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的陽性率100.00%，經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；染色體核型分析在染色體數(shù)目異常、染色體結(jié)構(gòu)異常和嵌合體的檢出率均低于CNV-seq檢測和二者聯(lián)合檢測，經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

3討論

CNVs廣泛存在于人類基因組1kb～3Mb的染色體變異中，包括傳統(tǒng)染色體核型分析無法檢測的微缺失及微重復(fù)，與18-三體綜合征、21-三體綜合征、微缺失微重復(fù)綜合征、自閉癥譜系障礙等新生兒出生缺陷密切相關(guān)［11］。傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷主要是通過獲取胎兒DNA行染色體核型分析，對染色體易位、倒位、三倍體和嵌合體等診斷準(zhǔn)確度較高，但易漏診10Mb以下的染色體變異［12］。CNV-seq檢測對樣本要求低，無需進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)，可檢出50～100kb染色體變異。袁碧波等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CNV-seq技術(shù)將致病性染色體異常的檢出率提高了4.76%。

3.1 CNV-seq技術(shù)在產(chǎn)前診斷染色體異常中的應(yīng)用

本研究顯示，染色體核型分析共檢出染色體變異58例，包括染色體數(shù)目異常36例，結(jié)構(gòu)異常11例，嵌合11例；CNV-seq檢測對染色體變異羊水標(biāo)本進(jìn)行高通量測序分析，發(fā)現(xiàn)所有核型異常均成功確診。魏友華等［14］應(yīng)用CNV-seq檢測與染色體核型分析對905例羊水標(biāo)本進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)CNV-seq檢測對染色體核型分析中的86例染色體異常均成功確診，其認(rèn)為針對產(chǎn)前檢查存在診斷指征異常的孕婦行CNV-seq檢測和染色體核型分析，有助于臨床對胎兒染色體異常的診斷及評估。本研究顯示，在CNV-seq檢出的13例嵌合體病例中，有2例低于10%的嵌合體病例染色體核型分析未檢出，分析原因可能是：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)期間，羊水細(xì)胞生長速率明顯優(yōu)于異常細(xì)胞，分析操作時(shí)存在計(jì)數(shù)的誤差，導(dǎo)致部分嵌合體不易被檢出；②羊水細(xì)胞培養(yǎng)可能出現(xiàn)假嵌合，染色體核型分析在檢出低比例嵌合體、區(qū)分真假性嵌合方面存在局限性。本研究顯示，CNV-seq檢出的異常類型多為致病性，其中染色體數(shù)目異常以21-三體綜合征（47，X？，＋21）、克氏綜合征（47，XXY）和18-三體綜合征（47，X？，＋18）較為多見，21-三體綜合征和18-三體綜合征的臨床特征包括智力落后、特殊面容、生長發(fā)育遲緩等，克氏綜合征以身材高大、陰莖短小、睪丸小而軟、無精子癥等為主要臨床表現(xiàn)，是男性不育最常見的原因，其嚴(yán)重影響家庭生活幸福指數(shù)及國家人口出生質(zhì)量。CNV-seq技術(shù)能快速、準(zhǔn)確地檢出染色體數(shù)目異常，可為包括21-三體綜合征在內(nèi)的多種疾病的診斷、咨詢提供依據(jù)。

3.2 CNV-seq技術(shù)可提高產(chǎn)前診斷染色體異常的檢出率

本研究顯示，除成功確診所有核型異常外，通過CNV-seq還檢出20例致病性變異類型、1例可能致病性變異類型，且染色體核型分析產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的陽性率明顯低于CNV-seq檢測及其聯(lián)合檢測，提示CNV-seq技術(shù)產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的效能優(yōu)于染色體核型分析技術(shù)，二者聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高胎兒染色體異常的檢出率。既往研究表明，染色體微缺失/微重復(fù)改變了正常基因組部分片段的拷貝數(shù)，CNV-seq技術(shù)可一次性分析大量基因組序列，實(shí)現(xiàn)了對全基因組的均勻覆蓋，可對全基因組內(nèi)的微缺失/微重復(fù)區(qū)域同時(shí)進(jìn)行檢測，對于CNVs的診斷存在明顯優(yōu)勢［15］。本研究顯示，CNV-seq技術(shù)能檢出更多致病性染色體異常，如核型為seq［hg19］7p22.1p21.3（6.86Mb-7.58Mb）×3，Xp22.31（6.46Mb-8.12Mb）×0的X染色體致病性缺失，但染色體核型分析結(jié)果未見異常；對于＜10Mb的片段，產(chǎn)前診斷時(shí)單獨(dú)應(yīng)用染色體核型分析有漏診風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)果進(jìn)一步表明CNV-seq技術(shù)在檢測CNVs方面具有較高的分辨率。羅氏易位是一種特殊類型的相互易位，是兩個(gè)具有近端著絲粒的染色體于著絲點(diǎn)附近斷裂，兩條染色體長臂重接成為易位染色體，短臂丟失。羅氏易位可增加不育、反復(fù)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，但對個(gè)體發(fā)育影響較?。?6］。本研究發(fā)現(xiàn)1例染色體核型分析為45，X？，der（13;14）（q10;q10）的羅氏易位標(biāo)本，CNV-seq檢測結(jié)果為seq［hg19］10p12.31（19.44Mb-20.44Mb）×3，該結(jié)果提示10號染色體存在臨床意義不明重復(fù)，未提示與13號、14號染色體相關(guān)的拷貝數(shù)異常；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)1例染色體核型分析為46，X？，del（2）（p21p16）inv（2）（p11.2q13）的標(biāo)本，CNV-seq檢測結(jié)果為seq［hg19］del（2）（p21p16.2）chr2：g.44140000_53320000del，提示2號染色體p21p16.2位置致病性缺失，未檢出2號染色體臂間倒位。該結(jié)果表明CNV-seq不能檢測羅氏易位、臂間倒位、平衡易位等染色體平衡性結(jié)構(gòu)重排，分析原因可能是上述染色體異常改變不涉及遺傳物質(zhì)丟失或增加，因此不能被CNV-seq檢出?？梢娔壳霸跈z測胎兒平衡和非平衡性結(jié)構(gòu)重排等問題時(shí)，染色體核型分析仍是金標(biāo)準(zhǔn)［17］。

3.3 CNV-seq技術(shù)可提高臨床意義不明的CNVs的檢出率

黃桂芳［18］的研究證實(shí)，CNV-seq檢測可彌補(bǔ)傳統(tǒng)染色體核型分析技術(shù)分辨率低的不足，對于某些臨床意義不明的CNVs存在明顯優(yōu)勢。本研究顯示，CNV-seq額外檢出了23例臨床意義不明的CNVs，大量檢出臨床意義不明的CNVs不僅給臨床遺傳咨詢工作帶來挑戰(zhàn)，也增加了胎兒父母的心理負(fù)擔(dān)。因此，臨床實(shí)踐中因考慮對臨床意義不明的CNVs來源進(jìn)行親本驗(yàn)證，為遺傳咨詢提供更全面的參考信息。

綜上所述，CNV-seq技術(shù)在胎兒染色體異常的產(chǎn)前診斷中可高效、特異地檢出染色體核型分析技術(shù)無法檢出的致病性基因組CNVs，可為產(chǎn)前遺傳咨詢提供更詳細(xì)地參考信息。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：陳 倩］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：馮佳圓］

［收稿日期］2023-06-02

［作者簡介］鐘麗娟（1987—），女，主管檢驗(yàn)師，主要從事產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室工作。

［通訊作者］唐 爽，副主任醫(yī)師。