維生素D與早期先兆流產(chǎn)孕婦免疫微環(huán)境的關(guān)系及對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

［摘 要］目的 探討維生素D（VD）與早期先兆流產(chǎn)（TA）孕婦免疫微環(huán)境的相關(guān)性及對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 選擇2021年1月至2022年9月于在河北省廊坊市人民醫(yī)院治療的早期TA孕婦110例為研究對(duì)象，納入訓(xùn)練集；按隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為研究組（口服黃體酮+VD，55例）與對(duì)照組（口服黃體酮，55例），根據(jù)早期TA孕婦的妊娠情況，將其分為妊娠失敗組（38例）與繼續(xù)妊娠組（72例）。另選擇2020年1月至2021年1月在該院治療的早期TA孕婦36例納入驗(yàn)證集。收集孕婦的臨床資料、免疫微環(huán)境及VD水平。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析；采用多因素Logistic回歸分析影響妊娠失敗的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行評(píng)價(jià)；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估VD水平對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 研究組孕婦的白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）及VD水平均明顯高于對(duì)照組（t值分別為2.186、6.809、2.648、5.780，P＜0.05），研究組孕婦的IL-17、IL-23及干擾素γ（IFN-γ）水平均明顯低于對(duì)照組（t值分別為3.521、3.777、4.330，P＜0.05）。相關(guān)性分析顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關(guān)（r值分別為0.569、0.709、0.602，P＜0.05），與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.537、-0.584、-0.634，P＜0.05）。妊娠失敗組孕婦流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染及黃體功能不全的比例，以及IL-17、IL-23和IFN-γ水平均明顯高于繼續(xù)妊娠組（χ2值分別為5.609、8.399、16.082，t值分別為4.668、4.793、3.919），而妊娠失敗組孕婦IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯低于繼續(xù)妊娠組（t值分別為8.019、12.362、9.131、4.755），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，流產(chǎn)次數(shù)≥2次（OR=1.720，95%CI：1.488～2.376）、生殖道支/衣原體感染（OR=1.301，95%CI：1.164～1.597）、IL-17≥35pg/mL（OR=2.088，95%CI：1.649～2.577）及VD＜25ng/mL（OR=2.634，95%CI：1.548～3.870）均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。經(jīng)ROC曲線分析顯示，VD水平預(yù)測(cè)孕婦妊娠失敗的曲線下面積（AUC）為0.815（95%CI：0.779～2.069），最佳截?cái)嘀禐?5ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%。預(yù)測(cè)妊娠失敗的列線圖模型的評(píng)估結(jié)果顯示，其具有較高的精準(zhǔn)度，且有效性較好、安全可靠、實(shí)用性強(qiáng)。結(jié)論 VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關(guān)，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負(fù)相關(guān)。流產(chǎn)≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。VD水平對(duì)孕婦妊娠失敗具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］維生素D；先兆流產(chǎn)；免疫微環(huán)境；妊娠結(jié)局

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.08.008

［中圖分類號(hào)］R173""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

［文章編號(hào)］1673-5293（2024）08-0051-10

The relationship between vitamin D and immune microenvironment of pregnant women

with early threatened abortion and its predictive value for pregnancy outcome

YU Juanjuan1，YUAN Chunhong1，YU Yangyang2

（1.Department of Obstetrics，Langfang People’s Hospital，Hebei Langfang 065000，China;

2.Xianghe County People’s Hospital，Hebei Langfang 065000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the correlation between vitamin D （VD） and the immune microenvironment of early threatened abortion （TA） in pregnant women，and to assess its predictive value on pregnancy outcomes. Methods A total of 110 early TA pregnant women treated at Langfang People’s Hospital，Hebei Province，from January 2021 to September 2022 were selected as the research subjects and included in the training set.They were divided into a study group （oral progesterone + VD，55 cases） and a control group （oral progesterone only，55 cases） using a random number table method.Based on the pregnancy outcome of early TA pregnant women，they were categorized into pregnancy failure group （38 cases） and continued pregnancy group （72 cases）.Additionally，36 early TA pregnant women treated at the same hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the validation set.Clinical data，immune microenvironment，and VD levels of pregnant women were collected.Pearson correlation analysis was used to assess correlations.Multivariable logistic regression analysis was employed to identify the risk factors affecting pregnancy failure，and a nomogram prediction model was constructed for evaluation.Receiver operating characteristic （ROC） curves were used to evaluate the predictive value of VD levels on pregnancy outcomes. Results In the research group，levels of interleukin （IL）-4，IL-10，transforming growth factor β （TGF-β），and VD in pregnant women were significantly higher compared to the control group （t=2.186，6.809，2.648 and 5.780 respectively，P＜0.05）.Conversely，levels of IL-17，IL-23，and interferon γ （IFN-γ） were significantly lower in the research group compared to the control （t=3.521，3.777 and 4.330 respectively，P＜0.05）.Correlation analysis showed positive associations of VD with IL-4，IL-10，and TGF-β （r=0.569，0.709 and 0.602 respectively，P＜0.05），and negative associations with IL-17，IL-23，and IFN-γ （r=-0.537，-0.584 and -0.634 respectively，P＜0.05）.In the group of pregnant women with pregnancy failure，a history of ≥2 abortions，genital tract mycoplasma/chlamydia infection，and luteal insufficiency，as well as the levels of IL-17，IL-23，and IFN-γ，were significantly higher compared to the group with continuing pregnancies （χ2=5.609，8.399 and 16.082 respectively; t=4.668，4.793 and 3.919 respectively）.Conversely，in the pregnancy failure group，the levels of IL-4，IL-10，TGF-β，and VD were significantly lower compared to the continuing pregnancy group （t=8.019，12.362，9.131 and 4.755 respectively），with statistically significant differences （P＜0.05）.Multivariable logistic regression analysis showed that a history of ≥2 abortions （OR=1.720，95%CI：1.488-2.376），genital tract mycoplasma/chlamydia infection （OR=1.301，95%CI：1.164-1.597），IL-17 levels ≥35 pg/mL （OR=2.088，95%CI：1.649-2.577），and VD levels ＜25ng/mL （OR=2.634，95%CI：1.548-3.870） were independent risk factors for early pregnancy failure in women with TA （P＜0.05）.ROC curve analysis indicated that VD level predicting pregnancy failure had an area under the curve （AUC） of 0.815 （95%CI：0.779-2.069），with an optimal cutoff value of 25ng/mL，sensitivity of 96.04%，and specificity of 60.31%.The predictive model evaluation of pregnancy failure demonstrated high accuracy，effectiveness，safety，and practicality. Conclusion VD is positively correlated with IL-4，IL-10，and TGF-β，and negatively correlated with IL-17，IL-23，and IFN-γ.History of ≥2 abortions，genital tract mycoplasma/chlamydia infection，IL-17 levels ≥35pg/mL，and VD ＜25ng/mL are independent risk factors for early pregnancy failure in women with TA.VD levels have a certain predictive value for pregnancy failure.

［Key words］ vitamin D;threatened abortion;immune microenvironment;pregnancy outcomes

先兆流產(chǎn)（threatened abortion，TA）是指在妊娠28周前孕婦陰道少量出血并伴陣發(fā)性下腹痛或腰背痛的癥狀，但宮口未開且胎膜完好，沒有妊娠物排出，子宮大小與孕周相符［1-2］。早期TA則是指妊娠12周前出現(xiàn)的TA癥狀。早期TA是一種臨床常見的不良妊娠事件，在全部妊娠事件中占10%～15%［3］。大多數(shù)研究認(rèn)為黃體功能、胚胎發(fā)育異常、母體內(nèi)環(huán)境及抗磷脂抗體陽性等均是造成TA的因素［4-5］。若孕早期出現(xiàn)TA相應(yīng)癥狀而未能及時(shí)進(jìn)行治療，有20%～25%的患者最終進(jìn)展為自然流產(chǎn)，其嚴(yán)重影響著孕婦的身心健康［6］。

妊娠期婦女是維生素D（vitamin D，VD）缺乏的高發(fā)人群。VD對(duì)免疫、血液及神經(jīng)系統(tǒng)均有影響，VD水平過低可能導(dǎo)致機(jī)體免疫失衡［7］。若免疫平衡被打破，導(dǎo)致炎性反應(yīng)狀態(tài)提前，引起TA發(fā)生。目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)VD與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)［8-9］，但尚缺乏其與TA孕婦免疫微環(huán)境的相關(guān)性報(bào)道。因此，本研究以早期TA的孕婦為研究對(duì)象，并給予VD輔助黃體酮進(jìn)行治療，觀察妊娠結(jié)局，從而為早期TA孕婦獲得最佳治療方案提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2021年1月至2022年9月在河北省廊坊市人民醫(yī)院就診并確診為早期TA孕婦110例為研究對(duì)象，將其納入訓(xùn)練集；孕婦年齡為25～40歲，平均（29.89±6.73）歲；孕周為6～12周，平均（10.15±2.04）周；孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為22.50～23.80kg/m2，平均（23.37±6.28）kg/m2；孕次≥2次者54例（49.09%），流產(chǎn)次數(shù)≥2次者26例（23.64%），早產(chǎn)次數(shù)≥1次者7例（6.36%）。按隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為研究組（55例）與對(duì)照組（55例）；根據(jù)早期TA孕婦的妊娠情況，將其分為妊娠失敗組（38例）與繼續(xù)妊娠組（72例）。

按照相同標(biāo)準(zhǔn)，另選2020年1月至2021年1月在本院治療的早期TA孕婦36例納入驗(yàn)證集，以驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的有效性；孕婦年齡為24～39歲，平均（28.88±6.34）歲；孕周為6～12周，平均（10.10±2.13）周；孕前BMI為22.80～23.90kg/m2，平均（23.45±6.71）kg/m2；孕次≥2次者19例（52.78%），流產(chǎn)次數(shù)≥2次者7例（19.44%），早產(chǎn)次數(shù)≥1次者2例（5.56%）。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集孕婦的年齡（t=0.793，P=0.429）、孕周（t=0.126，P=0.900）、孕前BMI（t=0.065，P=0.948），以及孕次≥2次（χ2=0.147，P=0.701）、流產(chǎn)次數(shù)≥2次（χ2=0.272，P=0.602）和早產(chǎn)次數(shù)≥1次（χ2=0.031，P=0.861）的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②既往無不良妊娠史、無多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾??；③2周內(nèi)未服用過葉酸以外的其他藥物；④超聲見宮內(nèi)孕囊，有胚芽及心管搏動(dòng)；⑤符合《婦產(chǎn)科學(xué)》［10］中早期TA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥孕婦及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受到外力撞擊導(dǎo)致流產(chǎn)；②既往存在免疫功能障礙；③有全身性疾病，如高血壓、心血管疾病、肝腎疾病等；④有精神疾病；⑤有遺傳性疾病家族史；⑥治療依從性差；⑦臨床資料不全；⑧有重大不良反應(yīng)，難以繼續(xù)參與研究。

本研究經(jīng)廊坊市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過（編號(hào)：20211016）。

1.3研究方法

1.3.1收集一般資料

通過查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)及病案室信息收集資料，包括孕婦的年齡、初潮年齡、月經(jīng)量（一次月經(jīng)的總失血量，正常：20～60mL，多：＞80mL，少：＜20mL；按照相同規(guī)格衛(wèi)生巾浸透80%的吸血量為10mL計(jì)算，出血浸透面積＜80%則按照實(shí)際面積比例換算［11］）、月經(jīng)周期（正常：周期為21～35天；先期：連續(xù)3個(gè)周期提前7天以上；后期：連續(xù)3個(gè)周期延后7天以上；先后不定期：連續(xù)3個(gè)周期以上提前或延遲，無固定規(guī)律）、孕次、流產(chǎn)次數(shù)、早產(chǎn)次數(shù)、孕周、吸煙、飲酒、陰道出血量，以及有無陰道炎、是否生殖道支/衣原體感染、有無子宮畸形、有無子宮肌瘤、是否黃體功能不全、有無宮內(nèi)大血腫、是否甲狀腺功能減退、免疫微環(huán)境指標(biāo)［包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β，TGF-β）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10、IL-17、IL-23、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）］。

1.3.2治療方法

所有患者均遵醫(yī)囑，嚴(yán)禁性生活，臥床休息，保障營(yíng)養(yǎng)攝入。給予對(duì)照組黃體酮膠囊治療（H20041902，規(guī)格：50mg），每次100mg，每日2次，口服；在此基礎(chǔ)上，給予研究組加用VD治療（H35021450，規(guī)格：400IU），每次400IU，每日1次，口服。研究組和對(duì)照組均治療2周。

1.3.3診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《婦產(chǎn)科學(xué)》［10］中早期TA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①停經(jīng)12周以內(nèi)，陰道少量出血，伴陣發(fā)性下腹痛或腰背痛，未排出妊娠物；②實(shí)驗(yàn)室檢查示人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG）水平提升或尿妊娠試驗(yàn)結(jié)果呈陽性；③宮口未開，胎膜完好，子宮大小與停經(jīng)時(shí)長(zhǎng)相符；④B超顯示宮內(nèi)妊娠，子宮大小正常；⑤持續(xù)高溫（＞38.5℃），維持黃體水平。滿足上述所有診斷標(biāo)準(zhǔn)才可確診。

安胎成功標(biāo)準(zhǔn)：①陰道出血、下腹或腰背痛癥狀消失；②hCG水平正常增長(zhǎng)，孕酮（progesterone，P）及雌二醇（estradial，E2）水平正常；③B超顯示胎心搏動(dòng)正常；④隨訪結(jié)果顯示正常妊娠≥12周。上述標(biāo)準(zhǔn)均滿足判斷為妊娠成功。安胎失敗標(biāo)準(zhǔn)：①陰道出血、下腹或腰背痛癥狀未見好轉(zhuǎn)或加重；②發(fā)展為難免流產(chǎn)、不全流產(chǎn)或完全流產(chǎn)；③B超顯示胚胎發(fā)育不良；④hCG水平下降或長(zhǎng)時(shí)間未見升高。上述標(biāo)準(zhǔn)中滿足任一項(xiàng)即可判斷為妊娠失敗。

1.3.4檢測(cè)的指標(biāo)

抽取孕婦空腹外周靜脈血5mL，離心處理20min，轉(zhuǎn)速為3 500r/min，取上清液-80℃保存待檢。采用全自動(dòng)生化分析儀和ELISA試劑盒檢測(cè)上清液TGF-β、IL-4、IL-10、IL-17、IL-23、IFN-γ及血清VD水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析影響妊娠失敗的危險(xiǎn)因素。依據(jù)各危險(xiǎn)因素的

β值進(jìn)行賦分，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型。采用R 3.5.3軟件包和rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），并繪制校正曲線和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。采用臨床決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）評(píng)估模型的精準(zhǔn)度。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究組與對(duì)照組孕婦一般資料的對(duì)比

研究組與對(duì)照組孕婦年齡、初潮年齡、月經(jīng)量、月經(jīng)周期、孕次、流產(chǎn)次數(shù)及早產(chǎn)次數(shù)的比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2研究組與對(duì)照組孕婦免疫微環(huán)境及VD水平的對(duì)比

研究組孕婦的IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯高于對(duì)照組，而研究組孕婦的IL-17、IL-23及IFN-γ水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3免疫微環(huán)境各指標(biāo)與VD的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關(guān)（P＜0.05），與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表3、圖1。

2.4妊娠失敗組與繼續(xù)妊娠組孕婦臨床資料的對(duì)比

研究組與對(duì)照組早期TA孕婦中共有妊娠失敗者38例（34.55%）。

妊娠失敗組孕婦流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染及黃體功能不全的比例，以及IL-17、IL-23和IFN-γ水平均明顯高于繼續(xù)妊娠組，而妊娠失敗組孕婦IL-4、IL-10、TGF-β及VD水平均明顯低于繼續(xù)妊娠組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；妊娠失敗組與繼續(xù)妊娠組孕婦的年齡、初潮年齡、月經(jīng)量、月經(jīng)周期、孕次、早產(chǎn)次數(shù)、吸煙、飲酒、陰道出血量、陰道炎、子宮畸形、子宮肌瘤、宮內(nèi)大血腫、甲狀腺功能減退的比例及孕周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.5影響妊娠失敗的多因素Logistic回歸分析

以表4中妊娠失敗組與繼續(xù)妊娠組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的指標(biāo)為自變量，以孕婦是否妊娠失敗為因變量，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表5、表6。

2.6 VD水平對(duì)妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值

經(jīng)ROC曲線分析，結(jié)果顯示，VD水平預(yù)測(cè)孕婦妊娠失敗的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.815（95%CI：0.779～2.069），最佳截?cái)嘀禐?5ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%，約登指數(shù)為0.564，見圖2。

2.7建立列線圖預(yù)測(cè)模型

依據(jù)各危險(xiǎn)因素的β值進(jìn)行賦分，構(gòu)建預(yù)測(cè)妊娠失敗發(fā)生概率的列線圖模型，流產(chǎn)次數(shù)≥2次賦予54分、生殖道支/衣原體感染賦予30分、IL-17≥35pg/mL賦予70分、VD＜25ng/mL賦予80分，總分為234分，見圖3。

2.8列線圖預(yù)測(cè)模型的評(píng)估

采用Bootstrap法（原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后）對(duì)預(yù)測(cè)妊娠失敗發(fā)生概率的列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過驗(yàn)證集進(jìn)行外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的C-index分別為0.791（95%CI：0.727～0.855）和0.779（95%CI：0.685～0.873）；訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的校正曲線均與理想曲線擬合良好，見圖4。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集ROC的AUC分別為0.807（95%CI：0.742～0.872）、0.797（95%CI：0.725～0.869），見圖5。列線圖預(yù)測(cè)模型的DCA曲線顯示閾值概率在1%～91%時(shí)，凈獲益率＞0，見圖6。以上結(jié)果均顯示該列線圖預(yù)測(cè)模型具有較高的精準(zhǔn)度，且有效性較好，安全可靠，實(shí)用性強(qiáng)。

3討論

引發(fā)早期TA的因素較多，除遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等，還與機(jī)體免疫功能有關(guān)。孕期前12周是胚胎發(fā)育的重要時(shí)期，心臟和各器官開始形成和分化，同時(shí)絨毛、蛻膜發(fā)育成胎盤，繼而發(fā)揮運(yùn)轉(zhuǎn)營(yíng)養(yǎng)物、代謝物的作用；另外，該階段也是母體適應(yīng)妊娠狀態(tài)的主要時(shí)期［12］。妊娠早期蛻膜化的子宮內(nèi)膜和發(fā)育中的滋養(yǎng)細(xì)胞層有大量免疫細(xì)胞聚集，以調(diào)控母胎耐受，從而使母體不排斥植入的胚胎［13］。因此，對(duì)于母體而言，妊娠過程是一次特殊的免疫挑戰(zhàn)，若免疫過程中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)失衡均會(huì)影響妊娠結(jié)局。

3.1免疫微環(huán)境各指標(biāo)與VD的相關(guān)性分析

本研究顯示，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關(guān)，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負(fù)相關(guān)。輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）的Th1和Th2型細(xì)胞主要在機(jī)體免疫平衡中起作用，IFN-γ主要由Th1型細(xì)胞分泌，以介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；IL-4和IL-10主要由Th2型細(xì)胞分泌，以介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)。相關(guān)研究表明，與正常孕婦相比，流產(chǎn)孕婦的IFN-γ水平更高，IL-4和IL-10水平均更低［14］。Th17是一種新發(fā)現(xiàn)的Th型細(xì)胞，其能夠分泌IL-17，在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）以主動(dòng)調(diào)節(jié)的方式發(fā)揮免疫抑制和免疫穩(wěn)態(tài)方面的特性，在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。Treg/Th17失衡與多種免疫相關(guān)疾病的發(fā)展有關(guān)，這種平衡失調(diào)會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾?。?5］。IL-23由活化的樹突及巨噬細(xì)胞分泌，其能促進(jìn)Th細(xì)胞分泌IL-17，促進(jìn)炎性反應(yīng)。大量研究表明，IL-23/IL-17炎癥軸在多種慢性炎性疾病、自身免疫性疾病中具有重要作用［16-17］。TGF-β對(duì)于干細(xì)胞分化及T細(xì)胞調(diào)節(jié)和分化具有十分重要的作用，可有效維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)。有研究顯示，與正常孕婦相比，流產(chǎn)孕婦血清中TGF-β水平更低［18］。Shen等［19］的研究顯示，VD對(duì)于機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞等具有調(diào)節(jié)作用，在免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，與本研究結(jié)果一致。

3.2早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

周滸等［20］的研究表明，缺乏VD會(huì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局和妊娠合并癥風(fēng)險(xiǎn)增加，影響胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育，因此有效預(yù)防孕婦VD缺乏非常重要。本研究顯示，流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，臨床上認(rèn)為多次發(fā)生自然流產(chǎn)主要是由于胚胎染色體異常、免疫功能及內(nèi)分泌失調(diào)所致［21］。因此，該類女性再次妊娠前應(yīng)接受相關(guān)檢查，明確原因，及時(shí)治療，確保正常妊娠。而多次人工流產(chǎn)患者妊娠失敗的原因可能是由于臨床上常用的方式為鉗刮流產(chǎn)術(shù)，多次對(duì)宮腔鉗刮會(huì)損害子宮內(nèi)膜微循環(huán)，破壞內(nèi)膜容受性，降低其容納、承受胚胎的能力，進(jìn)而影響受精卵著床，導(dǎo)致早期胚胎發(fā)育異常［22］。另外，多次進(jìn)行宮腔操作可能會(huì)引發(fā)宮腔感染及宮頸、宮腔粘連，損害其內(nèi)部環(huán)境；衣原體感染可致蛻膜絨毛膜炎，阻礙孕卵著床和早期胚胎發(fā)育；機(jī)體感染后可引起超敏反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性因子，觸發(fā)巨噬細(xì)胞炎癥遞質(zhì)釋放，從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)，危及胚胎發(fā)育；支原體產(chǎn)生的磷脂酶A、C可使細(xì)胞中游離的花生四烯酸釋放，引起宮縮而致流產(chǎn)。VD對(duì)妊娠有多個(gè)方面的影響，相關(guān)研究顯示，妊娠期婦女VD缺乏可造成免疫力低下，引起細(xì)菌性陰道炎等并發(fā)癥，從而影響機(jī)體糖和鈣離子代謝，誘發(fā)妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓疾病等，影響胎兒發(fā)育，增加妊娠失敗風(fēng)險(xiǎn)［23］。還有研究顯示，VD水平越高，Th1/Th2細(xì)胞向Th1偏移，Treg/Th17比例升高，IL-17水平下降［24］。本研究中經(jīng)ROC曲線評(píng)估結(jié)果顯示，VD水平預(yù)測(cè)孕婦妊娠失敗的AUC為0.815，最佳截?cái)嘀禐?5ng/mL，靈敏度為96.04%，特異度為60.31%。這提示VD可作為臨床預(yù)測(cè)TA孕婦妊娠結(jié)局的有效指標(biāo)，孕期應(yīng)盡早補(bǔ)充VD，以預(yù)防TA的發(fā)生及維持妊娠。本研究基于流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL危險(xiǎn)因素構(gòu)建了預(yù)測(cè)妊娠失敗發(fā)生概率的列線圖模型，評(píng)估結(jié)果顯示，其區(qū)分度良好、準(zhǔn)確度較高、有效性較好。

綜上所述，VD與IL-4、IL-10及TGF-β均呈正相關(guān)，與IL-17、IL-23及IFN-γ均呈負(fù)相關(guān)；流產(chǎn)次數(shù)≥2次、生殖道支/衣原體感染、IL-17≥35pg/mL及VD＜25ng/mL均是早期TA孕婦妊娠失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。孕前及妊娠早期均應(yīng)定期檢測(cè)VD水平，對(duì)VD缺乏者應(yīng)積極給予指導(dǎo)，合理補(bǔ)充VD，以降低孕期不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。VD水平對(duì)孕婦妊娠失敗具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：李 力］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：牛 惠］

［收稿日期］2023-04-21

［基金項(xiàng)目］廊坊市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（2022013036）

［作者簡(jiǎn)介］于娟娟（1981—），女，副主任醫(yī)師，主要從事產(chǎn)科及產(chǎn)科合并癥并發(fā)癥的診療工作。