左乙拉西坦品牌藥轉(zhuǎn)為非專利藥后對癲癇患兒的臨床療效和不良反應(yīng)分析

［摘 要］目的 前瞻性觀察左乙拉西坦（LEV）由品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥后對癲癇患兒的臨床療效和不良反應(yīng)變化。方法 以2019年4月至2020年12月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科就診的196例癲癇患兒為研究對象，收集其從LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥治療前后的臨床資料，并根據(jù)轉(zhuǎn)換后疾病發(fā)作情況分為發(fā)作增加組、發(fā)作減少組及發(fā)作無變化組。分析轉(zhuǎn)換前后各組LEV血藥濃度、癲癇發(fā)作情況、不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)換后發(fā)作增加患兒的臨床特征。結(jié)果 轉(zhuǎn)換前LEV血藥濃度為（8.09±2.42）μg/mL，轉(zhuǎn)換后血藥濃度為（8.28±2.17）μg/mL，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.521，P=0.831）。轉(zhuǎn)換前LEV治療劑量/血藥濃度比值為（3.44±1.10）L/kg，轉(zhuǎn)換后治療劑量/血藥濃度比值為（3.77±1.59）L/kg，經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.723，P=0.762）。轉(zhuǎn)換前LEV的治療有效率為81.05%（154/190），轉(zhuǎn)換為非專利藥后有效率為75.79%（144/190），經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.555，P=0.212）。發(fā)病年齡小及聯(lián)合治療的患兒在轉(zhuǎn)換后可能會出現(xiàn)發(fā)作增加，LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥后，未見出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。結(jié)論 LEV品牌藥轉(zhuǎn)為非專利藥后對癲癇患兒治療安全有效，對發(fā)病年齡小及聯(lián)合治療的患兒需要重點關(guān)注。

［關(guān)鍵詞］左乙拉西坦；非專利藥；轉(zhuǎn)換；抗驚厥藥物；血藥濃度；有效率

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.08.012

［中圖分類號］R174""" ［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）08-0084-06

Analysis of clinical efficacy and adverse effects of levetiracetam in children with

epilepsy after switching from brand-named drug to generic drug

SUN Na1，SHI Yongjing1，YU Jingjie2，YANG Lin1，HUANG Shaoping1，LI Dan1

（1.Department of Pediatrics;2.Department of pharmacy，The Second Affiliated Hospital of

Xi′an Jiaotong University，Shaanxi Xi′an 710004，China）

［Abstract］ Objective To prospectively observe changes in clinical efficacy and adverse effects of levetiracetam （LEV） in children with epilepsy after switching from brand-named drug to generic drug. Methods 196 children with epilepsy who were treated in Pediatric Outpatient Department and Inpatient Department of The Second Affiliated Hospital of Xi′an Jiaotong University over a period from April 2019 to December 2020 were selected as study subjects.

According to seizure frequency after switching，they were divided into increased seizure group，decreased seizure group and no change in seizure group.

The clinical data of the children with epilepsy before and after LEV switching from brand-named drug to generic drug were collected.The LEV plasma concentration，seizure frequency，adverse effect before and after switching and the clinical features of those children with increased seizure frequency after switching were analyzed and compared between the two groups.Results The LEV plasma concentration was 8.09±2.42μg/mL before switching and 8.28±2.17μg/mL after switching，there was no statistical difference （t=0.521，Pgt;0.05）.The LEV therapeutic dose/plasma concentration ratio was 3.44±1.10L/kg before switching and 3.77±1.59L/kg after switching，there was no statistical difference （t=0.723，Pgt;0.05）.The effective rate was 81.05% （154/190） before switching and 75.79% （144/190） after switching，and also there was no statistical difference （χ2=1.555，Pgt;0.05）.These children who had young age of onset and received combination therapy may presented with increased seizure frequency after switching，and no new adverse effects were seen after LEV switching from brand-named drug to generic drug. Conclusion LEV is still safe and effective for treatment of the children with epilepsy after switching from brand-named drug to generic drug.However，we need to focus on those children who have young age of onset and receive combination therapy.

［Key words］ levetiracetam;generic drug;switching;anticonvwlsant drug;plasma concentration;effective rate

在歐盟，左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）于2000年9月以品牌商品名稱開浦蘭（Keppra）（比利時UCB公司）獲得批準(zhǔn)。自專利到期以來，全世界已有多個國家的LEV非專利藥上市銷售。LEV是一種較新的廣譜抗驚厥藥物（anti-seizure medications，ASMs），已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛的ASMs之一，適應(yīng)癥為1個月以上兒童及成人局灶性癲癇的添加治療［1-2］。2014年4月，LEV的第一種非專利藥（吉易克，中國京新藥業(yè)，H20143178）在我國獲得批準(zhǔn)上市。目前關(guān)于非專利藥替代品牌藥的安全性仍缺乏數(shù)據(jù)支持，尤其是關(guān)于兒童癲癇的轉(zhuǎn)換治療安全性數(shù)據(jù)資料更為稀缺［3-4］。2018年非專利LEV通過了國家食品藥品監(jiān)督管理總局對于其質(zhì)量和療效的一致性評價。盡管非專利藥品替代品牌藥可以很大程度減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但替換后患者的癲癇控制效果及安全性仍是醫(yī)生和患者最為擔(dān)心的問題。Olsson等［5］對癲癇患者進(jìn)行關(guān)于由品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥的調(diào)查問卷結(jié)果顯示，46%的患者對于這種轉(zhuǎn)換充滿擔(dān)憂。為了進(jìn)一步評價真實世界中LEV轉(zhuǎn)換后對癲癇患兒的血藥濃度、癲癇發(fā)作頻率及不良反應(yīng)的影響，本研究對196例癲癇患兒的臨床資料進(jìn)行了統(tǒng)計分析。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究為一項前瞻性、自身前后對照研究，分析了2019年4月至2020年12月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童病院癲癇專科門診及住院部接受LEV轉(zhuǎn)換治療的196例癲癇患兒的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：使用LEV品牌藥（商品名：開浦蘭，比利時UCB公司生產(chǎn)，片劑，250mg/片，批準(zhǔn)文號：H20110410，或口服液，100mg/mL，批準(zhǔn)文號：HJ20160152），年齡為1個月以上的臨床確診為癲癇的兒童。在監(jiān)護(hù)人和8歲以上癲癇兒童簽署知情同意書后進(jìn)行品牌藥向非專利藥轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)換方案為：由LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為同等劑量的LEV非專利藥（商品名：吉易克，京新藥業(yè)，片劑，250mg/片，國藥準(zhǔn)字：H20143177），轉(zhuǎn)換為LEV非專利藥后持續(xù)治療超過6個月，同一名癲癇患兒轉(zhuǎn)換前、后用藥劑量一致，用藥劑量范圍為20～60mg·kg-1·d-1。排除標(biāo)準(zhǔn)：患兒合并精神疾病、肝腎功能障礙，嚴(yán)重感染等，或癲癇發(fā)作頻率不能被量化者。

本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（編號為：2022022）。

1.2觀察指標(biāo)

收集所有癲癇患兒的人口統(tǒng)計學(xué)、疾病特征及用藥情況，其中包括發(fā)病年齡、性別、癲癇發(fā)作的分類［6］（采用國際抗癲癇聯(lián)盟分類法分類）、轉(zhuǎn)換治療前6個月的平均發(fā)作頻率、用藥劑量、血藥濃度、轉(zhuǎn)換治療的年齡及轉(zhuǎn)換6個月后的平均發(fā)作頻率、用藥劑量、血藥濃度、不良反應(yīng)等。若轉(zhuǎn)換治療后癲癇發(fā)作增加到基線的50%以上時，則終止觀察，恢復(fù)口服品牌藥；發(fā)作較轉(zhuǎn)換前無增加、減少或無變化，觀察到轉(zhuǎn)換后6個月。分析轉(zhuǎn)換前6個月到轉(zhuǎn)換后6個月的相關(guān)數(shù)據(jù)。

對于臨床效果的評價主要依據(jù)Engel分級［7］，發(fā)作頻率減少≥50%為有效，有效率=（發(fā)作減少≥50%病患人數(shù)/總病患人數(shù)）×100%。

1.3分組情況

根據(jù)LEV轉(zhuǎn)換為非專利藥后癲癇患兒發(fā)作頻率的變化分為三組，發(fā)作增加組：癲癇發(fā)作頻率增加大于轉(zhuǎn)換前基數(shù)的20%；發(fā)作無變化組：癲癇發(fā)作頻率在轉(zhuǎn)換前基數(shù)的±20%之內(nèi)（包括20%）；發(fā)作減少組：癲癇發(fā)作頻率減少大于轉(zhuǎn)換前的20%。

1.4 LEV血漿藥物濃度檢測方法

采用高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）方法，以甲硝唑為內(nèi)標(biāo)對全血中LEV濃度進(jìn)行分析。樣本分析時間為2019年4月14日至2020年12月25日。在此期間共檢測了126份2.5μmol/L、5.0μmol/L、10.0μmol/L、24.0μmol/L、40.0和80.0μmol/L的質(zhì)量控制樣品，在高、中、低濃度的血漿樣品中，精密度及回收率良好。定量下限為2.5μmol/L，定量上限為80μmol/L。取晨起用藥前空腹血送至實驗室，離心5min（3 000r/min），取血漿進(jìn)行分析。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。連續(xù)性資料分析前進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，兩組間連續(xù)性數(shù)據(jù)用Student’s t檢驗，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）［n（%）］表示，組間率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基本資料

有196例癲癇患兒納入研究，6例失訪，共對190例癲癇患兒完成了研究，其中男性121例，女性69例；年齡為1～14歲，平均（8.24±1.83）歲；病程為0.15～6.71年，平均（3.27±1.09）年。使用LEV單藥治療84例（44.21%），合并使用1種其他ASM者72例（37.89%），合并使用2種ASMs者28例（14.74%），合并使用3種及以上ASMs者6例（3.16%）；按照癲癇綜合征分類：兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（benign childhood epilepsy with centro-temporal，BECT）80例（42.11%），BECT變異型20例（10.53%），額葉癲癇8例（4.21%），枕葉癲癇16例（8.42%），頂葉癲癇8例（4.21%），嬰兒痙攣8例（4.21%），神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥1例（0.53%），Lennox-Gastaut綜合征（Lennox-Gastaut Syndrome，LGS）3例（1.58%），特發(fā)性全面性癲癇11例（5.79%），其他為35例（18.42%）。LEV轉(zhuǎn)換前6個月發(fā)作完全控制122例（64.21%），仍有發(fā)作68例（35.79%），見表1。

2.2 LEV轉(zhuǎn)換前后血藥濃度情況

轉(zhuǎn)換前LEV血藥濃度為（8.09±2.42）μg/mL，轉(zhuǎn)換后血藥濃度為（8.28±2.17）μg/mL，經(jīng)過Student’s t檢驗，t=0.521，P=0.831；轉(zhuǎn)換前LEV治療劑量/血藥濃度為（3.44±1.10）L/kg，轉(zhuǎn)換后治療劑量/血藥濃度為（3.77±1.59）L/kg，t=0.723，P=0.762；LEV品牌藥與非專利藥血藥濃度及治療劑量/血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），表明在同等治療劑量下，LEV非專利藥的血藥濃度和品牌藥無顯著性差異。

2.3 LEV轉(zhuǎn)換前后癲癇發(fā)作情況

在190例癲癇患兒轉(zhuǎn)換為非專利藥治療后，20例發(fā)作增加，歸入發(fā)作增加組。此20例癲癇患兒均恢復(fù)口服品牌藥，其中18例癲癇患兒（5例額葉癲癇，7例嬰兒痙攣，3例LGS，3例BECT變異型）發(fā)作仍未減少，因此說明其發(fā)作增加與藥物轉(zhuǎn)換無關(guān)，考慮是這些特殊的癲癇綜合征或發(fā)作類型本身治療就非常困難，且發(fā)作頻率也有一定的波動性；另有2例癲癇患兒（均為BECT變異型）恢復(fù)后發(fā)作減少，其轉(zhuǎn)換前血藥濃度分別為10.12μg/mL和9.12μg/mL，轉(zhuǎn)換后分別為12.13μg/mL和8.54μg/mL。16例癲癇患兒發(fā)作減少，納入發(fā)作減少組。154例癲癇患兒發(fā)作無變化，納入發(fā)作無變化組。

轉(zhuǎn)換前LEV有效率為81.05%（154/190），轉(zhuǎn)換為非專利藥后有效率為75.79%（144/190），經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.555，P=0.212）。

發(fā)作增加組、發(fā)作減少組及發(fā)作無變化組在性別分布、癲癇病程、發(fā)作類型分布方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；而在年齡、發(fā)病年齡及用藥情況分布方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），發(fā)病年齡小及聯(lián)合治療可能是轉(zhuǎn)換后發(fā)作增加患兒的臨床特征，由于三組患兒病程相當(dāng)，發(fā)病年齡隨就診年齡同步變化，因此認(rèn)為年齡是發(fā)病年齡的聯(lián)動因素，故不單獨贅述。詳細(xì)數(shù)據(jù)見表2。

2.4不良反應(yīng)監(jiān)測情況

轉(zhuǎn)換前口服品牌藥LEV的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為29.47%（56例），轉(zhuǎn)換后總體不良反應(yīng)發(fā)生率為16.31%（31例），經(jīng)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.317，P=0.002）。轉(zhuǎn)換前最常見的不良反應(yīng)為異常行為，如容易激惹，經(jīng)常發(fā)脾氣，情緒不穩(wěn)定，攻擊人（如打人或咬人），發(fā)生率為10.00%（19例）；其次為入睡困難（4.21%，8例）、頭暈（3.68%，7例）、疲勞（2.63%，5例）等。轉(zhuǎn)換后最常見的不良反應(yīng)為疲勞和異常行為，發(fā)生率為3.68%（7例）；其次為入睡困難（2.11%，4例）、震顫（3.16%，6例）等。轉(zhuǎn)換后各項不良反應(yīng)發(fā)生率有所減少，可能是因為大多數(shù)不良反應(yīng)隨著用藥時間延長后逐漸耐受，轉(zhuǎn)換后未見患兒出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，見圖1。

3討論

3.1 LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥后治療兒童癲癇的有效率情況

本研究對190例LEV非專利藥替換品牌藥的癲癇患兒進(jìn)行了臨床數(shù)據(jù)分析，重點關(guān)注了LEV血藥濃度、癲癇發(fā)作頻率及不良反應(yīng)，并初步探討發(fā)作增加患兒的臨床特征。LEV用于治療兒童癲癇有效率為64.0%～70.8%，其在局灶性和全面性癲癇患兒的療效和安全性方面已經(jīng)有大量的研究［8-9］。本研究顯示，LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥前治療有效率為81.05%，轉(zhuǎn)換后治療有效率為75.79%，經(jīng)比較無顯著性差異。梁明娟等［10］的研究表明，在154名癲癇患兒中，LEV轉(zhuǎn)換前癲癇控制率為77.3%（119/154），在改用非專利仿制LEV的6個月后，癲癇控制率達(dá)到83.8%（129/154），不僅沒有降低，而且還有顯著提高。Markoula等［11］的研究表明，品牌和本國非專利LEV在生物等效性方面無明顯差異。此外，癲癇發(fā)作頻率和/或不良事件也未發(fā)生變化，這與本研究相似。

3.2 LEV轉(zhuǎn)換前后的血藥濃度及公斤體重劑量/血藥濃度比值無顯著差異

本研究為自身對照研究，去除了年齡、性別、代謝活性酶、肝腎功能等各項混雜因素，能夠較好地說明LEV非專利藥在血藥濃度方面和品牌藥是一致的。然而，關(guān)于非專利藥的替代治療，尤其是對抗驚厥藥物替代治療仍存在爭議［12］。有研究顯示，使用抗驚厥非專利藥替代治療的患者，恢復(fù)使用品牌藥的比率明顯高于使用非抗驚厥藥物患者［13］，其中，拉莫三嗪為12.9%～27.5%，加巴噴丁為30.9%，丙戊酸為20.9%；而非抗驚厥藥物，如他汀類藥物和選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑恢復(fù)品牌藥的比例分別為1.5%和2.9%［2］。Tharavichitkun等［14］的研究結(jié)果顯示，本國仿制的LEV未能顯示出與品牌藥等同的治療效果，尤其是對使用品牌藥已經(jīng)達(dá)到無發(fā)作的患者。但是，在LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥治療后，其治療劑量、藥物濃度波動指數(shù)、治療劑量/血藥濃度比值方面與品牌藥無顯著性差異。本研究結(jié)果提示，LEV非專利藥替代品牌藥后血藥濃度穩(wěn)定，無顯著性變化，沒有出現(xiàn)因血藥濃度突然變低引起癲癇發(fā)作重現(xiàn)或增加，也沒有出現(xiàn)血藥濃度突然增高引起藥物的毒性問題。分析原因可能是因為本研究中選擇的非專利LEV是經(jīng)過國家藥品監(jiān)督總局對其進(jìn)行過一致性評價的，所以血藥濃度、臨床療效及不良反應(yīng)和轉(zhuǎn)換前均無顯著性差異。

3.3轉(zhuǎn)換后發(fā)作增加癲癇患兒臨床特征

LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥后，本研究中大部分患兒癲癇發(fā)作能夠完全控制。在替換治療后的6個月，有10.53%（20/190）患兒的癲癇發(fā)作頻率較基線發(fā)作頻率增加超過20%。本研究發(fā)現(xiàn)單藥治療時發(fā)作增加的風(fēng)險為20.00%，顯著低于聯(lián)合治療時的80.00%。發(fā)作增加組患兒的發(fā)病年齡均小于發(fā)作減少組和發(fā)作無變化組，提示發(fā)病年齡小的患兒在LEV品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥后發(fā)作可能增加。Reimers等［15］的研究認(rèn)為癲癇發(fā)作頻率增加的患者在性別、年齡、癲癇發(fā)病年齡、改用LEV前的中位劑量或改用LEV前的中位治療時間方面與發(fā)作頻率無變化的患者沒有差異，這與本研究有所不同，可能是因為其研究對象主要是成人，而本研究對象是兒童。Trimboli等［16］對轉(zhuǎn)換為本國非專利LEV的180名患者進(jìn)行了48個月的長期隨訪，發(fā)現(xiàn)非專利單藥治療的患者與品牌單藥治療的患者在發(fā)作頻率和藥物相關(guān)不良反應(yīng)方面沒有明顯差異，腦電圖結(jié)果也沒有變化。這與本研究結(jié)果相似，但其并未提及發(fā)病年齡的潛在影響。

3.4本研究的局限性

本研究的局限性在于樣本量較小，結(jié)論還需要更大的樣本量進(jìn)行論證。此外，由于癲癇患兒血藥濃度在體內(nèi)發(fā)生波動，本研究測得的血藥濃度主要來自晨起空腹時，所以可能并不能全面反應(yīng)出LEV品牌藥與非專利藥在藥代動力學(xué)上的一致性。

總之，LEV由品牌藥轉(zhuǎn)換為非專利藥對癲癇患兒治療安全有效，發(fā)病年齡小及聯(lián)合治療的患兒在轉(zhuǎn)換后可能會出現(xiàn)發(fā)作增加，轉(zhuǎn)換后未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：周戩平］

［中文編輯：王 懿；英文編輯：楊周岐］

［收稿日期］2023-01-29

［基金項目］陜西省重點研發(fā)計劃（項目編號：S2021-YF-YBSF-0695）

［作者簡介］孫 娜（1985—），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事兒童癲癇及腦電圖的研究。

［通訊作者］李 丹，副主任醫(yī)師。