聚吡咯導(dǎo)電水凝膠的制備及在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)展

關(guān)鍵詞聚吡咯；水凝膠；導(dǎo)電；組織修復(fù)；柔性傳感；評述

水凝膠是一種由親水性高分子鏈形成的三維聚合物網(wǎng)絡(luò)體系，具有良好的生物相容性、生物降解性[1]以及類細(xì)胞外基質(zhì)等特性，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。通常，水凝膠是由分散在水介質(zhì)中的聚合物鏈通過多種機(jī)制交聯(lián)而成[2]，可分為物理交聯(lián)型和化學(xué)交聯(lián)型[3]?；瘜W(xué)交聯(lián)型水凝膠是在光[4]、熱[5]、機(jī)械力[6]和pH[7]的作用下由單體聚合實(shí)現(xiàn)凝膠化[8-9]，而物理交聯(lián)型水凝膠是通過靜電相互作用[10]、離子相互作用[11]、氫鍵[12]和鏈的纏結(jié)[13]等物理作用力形成的水凝膠。目前，大多數(shù)生物醫(yī)用水凝膠幾乎不導(dǎo)電，因此很難將電信號引入到典型的生物醫(yī)用水凝膠中[14]，這限制了水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。將電信號引入水凝膠，使其在水凝膠中產(chǎn)生傳導(dǎo)和檢測電信號，有助于皮膚損傷修復(fù)、神經(jīng)修復(fù)、心肌修復(fù)以及柔性傳感等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

自1994年首次報(bào)道導(dǎo)電水凝膠以來，通過在傳統(tǒng)水凝膠中引入導(dǎo)電成分制備的導(dǎo)電水凝膠得到了廣泛的研究，聚吡咯（PPy）[15]、聚苯胺[16]、聚噻吩及其衍生物[17]等導(dǎo)電聚合物以及碳納米管[18]、石墨烯[19]等導(dǎo)電納米材料通常被用于合成導(dǎo)電水凝膠。其中，PPy是一種具有優(yōu)異的導(dǎo)電性[20]、良好的生物相容性[21-22]、出色的氧化還原性能[23]以及環(huán)境穩(wěn)定性[24]的導(dǎo)電聚合物，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。PPy可調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移、增殖和分化，適合與水凝膠復(fù)合形成性能穩(wěn)定的PPy導(dǎo)電水凝膠，其中的PPy導(dǎo)電成分通?？梢源龠M(jìn)細(xì)胞黏附和生長[25]、改善水凝膠的機(jī)械性能、增強(qiáng)其機(jī)械強(qiáng)度[26]。PPy導(dǎo)電水凝膠對電信號的刺激具有響應(yīng)性，使其能夠通過傳遞電信號刺激電敏感細(xì)胞（皮膚細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和肌肉等）響應(yīng)電信號，促進(jìn)上述細(xì)胞的增殖與分化[27]，從而促進(jìn)組織損傷修復(fù)，并且這種特性可用于柔性傳感器，佩戴在人體表面[28]用于人體運(yùn)動監(jiān)測以及無線通信[29]等。

近年來，基于PPy導(dǎo)電水凝膠的研究和應(yīng)用取得了巨大進(jìn)展。本文介紹了PPy導(dǎo)電水凝膠的設(shè)計(jì)和制備方法，以及PPy導(dǎo)電水凝膠在皮膚損傷修復(fù)、神經(jīng)修復(fù)、心肌修復(fù)以及柔性傳感等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用研究進(jìn)展。

1PPy導(dǎo)電水凝膠的設(shè)計(jì)與制備

PPy導(dǎo)電水凝膠制備簡單、電學(xué)性能優(yōu)異、生物相容性良好，是研究最多的一類導(dǎo)電水凝膠。根據(jù)PPy與水凝膠基質(zhì)結(jié)合的交聯(lián)機(jī)理，PPy導(dǎo)電水凝膠主要分為兩類：非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠和共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠，其中較常見的是非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠。

1.1非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠

非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠通常采用原位聚合法和一鍋法，通過非共價相互作用將電活性成分PPy和非導(dǎo)電成分聚合而成。原位聚合法是將吡咯單體引入到水凝膠基質(zhì)中，并在該水凝膠基質(zhì)中聚合形成PPy導(dǎo)電水凝膠。一鍋法是將吡咯單體與非導(dǎo)電聚合物的單體混合在一起，加入引發(fā)劑后同時聚合，反應(yīng)完成后得到不同基質(zhì)的PPy導(dǎo)電水凝膠。

原位聚合制備PPy導(dǎo)電水凝膠的方法可使PPy均勻分散在水凝膠基質(zhì)中，從而提供良好且穩(wěn)定的導(dǎo)電性能，此方法通常先將吡咯單體分散在水凝膠基質(zhì)中，而后將其浸泡在引發(fā)劑溶液中，使吡咯發(fā)生聚合反應(yīng)形成PPy。Lo等[30]提出了一種在具有納米結(jié)構(gòu)的可伸縮、快速熱響應(yīng)的聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）水凝膠基質(zhì)中原位聚合PPy的方法，制備了一種自傳感致動器。由納米結(jié)構(gòu)的熱響應(yīng)材料PNIPAAm和具有吸光性的導(dǎo)電聚合物PPy聚合而成的P（NIPAAm-co-AA）納米凝膠具有互穿雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。如圖1所示，首先構(gòu)筑透明無色的PNIPAAm水凝膠基質(zhì)，將其浸泡在吡咯溶液中，使吡咯單體附著在PNIPAAm水凝膠基質(zhì)中，然后在50℃條件下將其浸泡在過硫酸銨（APS）溶液中，使吡咯在PNIPAAm水凝膠基質(zhì)上原位聚合形成PPy導(dǎo)電水凝膠，此時由于引入了黑色的PPy導(dǎo)電聚合物，水凝膠由透明變?yōu)楹谏＿@種設(shè)計(jì)使水凝膠材料同時具備光、熱和壓阻響應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程觸發(fā)致動和局部應(yīng)變傳感。

Chen等[31]以聚乙烯醇（PVA）為基底，在PPy和聚丙烯酰胺（PAAM）聚合、交聯(lián)的基礎(chǔ)上進(jìn)行凝膠化，制得PPy導(dǎo)電水凝膠。他們首先將吡咯單體加入到PVA基質(zhì)中，再加入APS引發(fā)劑，通過原位聚合的方法使吡咯單體在PVA基質(zhì)中聚合形成PPy，此時材料并未凝膠化，再向其中加入丙烯酰胺，最終形成聚乙烯醇-聚丙烯酰胺-PPy（PVA-PAAM-PPy）導(dǎo)電水凝膠。通過PVA、PPy和聚丙烯酰胺互穿網(wǎng)絡(luò)之間的多重氫鍵，使導(dǎo)電水凝膠具有優(yōu)異的力學(xué)性能，拉伸強(qiáng)度在500%時達(dá)到0.2MPa，壓縮強(qiáng)度在90%時達(dá)到1.5MPa，同時電導(dǎo)率達(dá)到0.3S/m。因此，此水凝膠可作為柔性可穿戴電子設(shè)備中的應(yīng)變傳感器進(jìn)行信號檢測。

受貽貝結(jié)構(gòu)啟發(fā)，本研究組采用鄰苯二酚衍生物多巴胺（DA）作為摻雜劑和介體，在雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠基質(zhì)中原位聚合PPy，得到PPy導(dǎo)電水凝膠[32]。首先，通過光交聯(lián)的方式制備了雙網(wǎng)絡(luò)甲基丙烯?；髂z-聚丙烯酰胺（GelMA-PAM）水凝膠（GP水凝膠），聚合過程條件溫和，能夠很好地保持水凝膠的微觀結(jié)構(gòu)[33]。然后，將GP水凝膠浸泡在含有DA的吡咯溶液中，吡咯能夠附著在GP水凝膠的網(wǎng)絡(luò)上，在摻雜劑DA的作用下，吡咯單體通過水凝膠鏈上的氨基和羥基與吡咯環(huán)上的碳氧鍵之間以非共價相互作用結(jié)合，使其在GP水凝膠上均勻分散。最后，緩慢加入引發(fā)劑APS，在低溫下攪拌反應(yīng)，吡咯單體發(fā)生緩慢的氧化聚合得到DA-PPy-GP水凝膠。在吡咯聚合的同時DA形成了低聚物，增加了PPy鏈的親水性，進(jìn)一步增強(qiáng)了PPy鏈與水凝膠主鏈之間的強(qiáng)氫鍵和相互作用[34]。采用常規(guī)方法制備的導(dǎo)電水凝膠通常會存在導(dǎo)電聚合物分散不均勻的情況。但采用DA作為摻雜劑和介體制備的導(dǎo)電PPy網(wǎng)絡(luò)在水凝膠中分散非常均勻，促進(jìn)了電子在導(dǎo)電水凝膠中的快速傳遞，表現(xiàn)出良好的力學(xué)性能、生物相容性以及靈敏的應(yīng)變響應(yīng)能力，適用于植入式應(yīng)變傳感。

原位聚合法通常是將氧化劑加入含有吡咯單體的水凝膠基質(zhì)中，由于水凝膠的孔徑通常小于吡咯單體，吡咯單體無法在水凝膠基質(zhì)中充分滲透，導(dǎo)致PPy聚集在水凝膠的表面而非內(nèi)部[35]，吡咯單體無法在水凝膠基質(zhì)中均勻聚合，這將影響PPy導(dǎo)電水凝膠的電學(xué)性能和機(jī)械性能[36]。Wang等[37]在PVA水凝膠中原位聚合PPy得到PVA/PPy復(fù)合水凝膠，由于吡咯無法均勻分散在PVA水凝膠基質(zhì)中，很難得到電學(xué)性能較好的復(fù)合水凝膠。PPy原位聚合的不均勻性并非在任何情況下都是缺點(diǎn)，Kim等[38]在聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）基質(zhì)上原位聚合導(dǎo)電PPy，合成了一種具有熱變形性與熱響應(yīng)性的PPy導(dǎo)電水凝膠薄膜，如果PPy滲入到PNIPAM內(nèi)部，可能會失去熱變形性。由于一鍋法是將所有單體同時聚合，制備方法簡單，可以有效解決吡咯在整個水凝膠中分布不均勻的問題。

一鍋法制備PPy導(dǎo)電水凝膠的過程操作簡單，通常是將需要聚合的所有單體與引發(fā)劑同時加入容器中進(jìn)行反應(yīng)。Wang等[39]采用一鍋法制備了一種新型多功能水凝膠（圖2），將羧甲基纖維素、丙烯酸（AA）、吡咯和Al3+同時加入到容器中，再加入引發(fā)劑APS進(jìn)行聚合形成復(fù)合羧甲基纖維素/聚丙烯酸/PPy/Al（Ⅲ）（CMC/PAA/Ppy/Al（Ⅲ））水凝膠，羧甲基纖維素和Al3+與聚丙烯酸中羧基之間的多重動態(tài)配位作用，以及PPy與羧甲基纖維素中的羥基以及聚丙烯酸中羧基之間的氫鍵作用使其具有良好的力學(xué)性能及可自愈合性能。PPy納米粒子、自由離子以及PPy納米粒子與自由離子之間的協(xié)同作用賦予水凝膠良好的導(dǎo)電性。

非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠合成方法簡單，但是由于PPy與水凝膠基質(zhì)通過非共價鍵結(jié)合，其結(jié)合能力相對較弱，在實(shí)際應(yīng)用過程中可能會造成PPy脫落。例如，當(dāng)非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠作為組織損傷修復(fù)材料時，使用環(huán)境通常位于體內(nèi)或比較潮濕，或作為柔性可穿戴傳感材料在水下或汗液過多的環(huán)境中使用，由于水凝膠具有溶脹特性，在生理?xiàng)l件下PPy可能會從水凝膠中脫落滲出，導(dǎo)致導(dǎo)電性降低，并存在潛在的毒性[40]，影響其使用效果。因此，非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠在制備時需要結(jié)合實(shí)際應(yīng)用進(jìn)行設(shè)計(jì)，使其穩(wěn)定性、耐化學(xué)性以及機(jī)械性能可以滿足實(shí)際應(yīng)用需求。

1.2共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠

共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠是通過共價鍵使PPy與水凝膠基質(zhì)結(jié)合而成。共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠組分之間的共價鍵使水凝膠能夠保持穩(wěn)定的狀態(tài)，具有良好的化學(xué)耐受性和穩(wěn)定的機(jī)械性能[41]，與通過聚合物鏈之間較弱的相互作用進(jìn)行交聯(lián)得到的非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠相比具有優(yōu)勢。

如圖3所示，Liang等[42]設(shè)計(jì)了一種可涂裝的導(dǎo)電水凝膠貼片，將吡咯基團(tuán)封端到含有多巴胺的超支化聚合物上，吡咯和DA通過Fe3+的氧化同時在原位聚合。此導(dǎo)電水凝膠貼片具有良好的濕粘附性與導(dǎo)電性能，自聚合的DA和多巴胺-Fe3+的絡(luò)合作用賦予水凝膠粘附特性，而原位形成的導(dǎo)電PPy納米顆粒既作為交聯(lián)點(diǎn)保持網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性，又賦予水凝膠導(dǎo)電性能。通過兩步邁克爾加成反應(yīng)，順序引入DA和吡咯基團(tuán)，合成超支化聚（氨基酯）-吡咯（HPAE-Py），加入明膠與純化的HPAE-Py聚合物形成前驅(qū)體溶液，使用Fe3+引發(fā)HPAE-Py末端吡咯基團(tuán)的聚合。此外Fe3+還可作為固化劑，與DA形成兒茶酚-Fe3+絡(luò)合物，通過化學(xué)鍵連接到水溶性超支化大分子上的吡咯基團(tuán)可以減少吡咯單體的毒性和泄漏，并且在不引入有機(jī)溶劑或小分子的情況下在水溶液中聚合，PPy在水凝膠中分布均勻，可以直接體內(nèi)給藥。

Mihic等[43]首先使用3/100和3/10兩種濃度比例的PPy/殼聚糖分別制備了兩種PPy-殼聚糖聚合物，然后通過戊二醛交聯(lián)形成PPy-殼聚糖水凝膠（圖4）。不同濃度的PPy-殼聚糖聚合物制備的水凝膠具有相似的拉伸彈性，用作心臟跳動環(huán)境中的生物醫(yī)學(xué)材料時可能具有相似的特性。采用循環(huán)伏安法評估電導(dǎo)率，兩種PPy-殼聚糖都形成了與其氧化/還原狀態(tài)相對應(yīng)的滯后環(huán)，而未接枝的殼聚糖則表現(xiàn)出一致的線性關(guān)系，這表明PPy-殼聚糖水凝膠不同于純殼聚糖，具有半導(dǎo)體性質(zhì)。

共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠中的共價鍵進(jìn)一步增加了修飾主鏈和側(cè)基與官能團(tuán)連接的可能性，從而增大了PPy導(dǎo)電水凝膠的化學(xué)活性。共價交聯(lián)PPy導(dǎo)電水凝膠通常需要改性單體，而不是直接使用單體原料制備水凝膠，對特殊改性單體的要求可能會限制共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠的應(yīng)用。通常，非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠的制備過程簡單，但由于非共價交聯(lián)的作用相對較弱，其電化學(xué)和力學(xué)性能比較有限。與非共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠相比，共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠組分之間共價鍵的存在使其結(jié)構(gòu)狀態(tài)穩(wěn)定，并具有較好的電化學(xué)和力學(xué)性能[14]，但因共價交聯(lián)型PPy導(dǎo)電水凝膠通常需要通過有機(jī)合成的方法改性單體，制備過程比較復(fù)雜，難以控制。因此，在設(shè)計(jì)與制備PPy導(dǎo)電水凝膠時，需要考慮其實(shí)際應(yīng)用所需的性能，進(jìn)行有目的性的設(shè)計(jì)。

2PPy導(dǎo)電水凝膠的應(yīng)用

水凝膠具有良好的生物相容性、三維多孔結(jié)構(gòu)、高含水率以及類細(xì)胞外基質(zhì)等特性，可與PPy導(dǎo)電聚合物優(yōu)異的電學(xué)性能相結(jié)合，在生物醫(yī)學(xué)工程中展示出巨大的應(yīng)用潛力，可用于皮膚損傷修復(fù)、神經(jīng)修復(fù)、心肌修復(fù)和柔性傳感等。

2.1皮膚損傷修復(fù)

皮膚組織是覆蓋人體表面并與外界直接接觸的人體組織，具有感受外界刺激、調(diào)節(jié)體溫和保護(hù)人體免受外界傷害等作用[44]，雖然大部分皮膚損傷后可以恢復(fù)原本的樣子，但是大多數(shù)皮膚損傷都無法完全恢復(fù)其功能[45-46]。傳統(tǒng)的傷口敷料（如紗布、繃帶或海綿）功能單一，只起到物理屏障以及吸收滲出液的功能，不能達(dá)到促進(jìn)傷口愈合的作用。此外，紗布、繃帶等敷料在使用過程中，當(dāng)纖維或碎片與傷口部位交織在一起會引起炎癥，可能造成二次損傷[47]。由于水凝膠具有高含水率、良好的溶脹性、適當(dāng)?shù)膹椥院皖惣?xì)胞外基質(zhì)等特性，可以滿足傷口愈合的環(huán)境要求，是傷口敷料的極佳候選材料[48]。導(dǎo)電水凝膠材料可以通過傳遞電信號刺激皮膚細(xì)胞，促進(jìn)其響應(yīng)電信號，有利于其增殖與分化，進(jìn)而促進(jìn)皮膚傷口愈合。

Feng等[49]設(shè)計(jì)了一種具有近紅外（NIR）觸發(fā)的可調(diào)粘附、自變形和細(xì)菌清除功能的非對稱PPy導(dǎo)電水凝膠。以吡咯和DA為原料，引入N-異丙基丙烯酰胺（N-異丙基丙烯酰胺）和AA制備了PPy-PDA非對稱水凝膠。如圖5所示，PPy-PDA非對稱水凝膠集成了近紅外觸發(fā)的可調(diào)粘附、自我變形和細(xì)菌清除等多種功能，內(nèi)部的水傳遞使其具有自變形和可調(diào)的粘附性，作為創(chuàng)面敷料時，通過近紅外光照可以較容易去除PPy-PDA非對稱膠水凝膠，從而實(shí)現(xiàn)無痛和按需更換敷料。該研究構(gòu)建了大鼠皮膚感染傷口的模型，采用PPy-PDA非對稱水凝膠進(jìn)行了促進(jìn)傷口愈合實(shí)驗(yàn)，分為空白組、商用3MTM薄膜組、水凝膠組和水凝膠+近紅外光照組，在0、3、7、16d觀察傷口大小，結(jié)果表明，只有水凝膠+近紅外光照組在16d后傷口創(chuàng)面完全愈合。此外，通過Masson染色評估了16d后傷口部位膠原沉積的情況，染色結(jié)果表明，水凝膠組與水凝膠+近紅外光組均出現(xiàn)均勻的膠原束沉積，而空白組與商用3MTM薄膜組創(chuàng)面邊緣清晰、膠原沉積，這表明近紅外光照組材料具有良好的促進(jìn)傷口愈合效果。因此，這種多功能水凝膠不僅在感染傷口敷料方面具有潛在的應(yīng)用價值，而且為設(shè)計(jì)智能非對稱水凝膠提供了一種新方法。Wang等[50]制備了一種同樣具有近紅外響應(yīng)性的PPy導(dǎo)電水凝膠，通過光熱和光動力抗菌治療的協(xié)同作用，水凝膠在體外抗菌實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出良好的抗菌活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該水凝膠能有效控制感染，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。由于PPy是一種黑色聚合物，因此含有PPy的水凝膠多為黑色，而深色物質(zhì)可以吸收近紅外激光將其轉(zhuǎn)化為熱量，通過升高溫度進(jìn)行光熱治療，殺死細(xì)菌，促進(jìn)傷口愈合，所以PPy導(dǎo)電水凝膠在處理細(xì)菌感染傷口方面具有極大的應(yīng)用潛力。

慢性的皮膚傷口通常會為患者帶來更大的危害，電刺激與水凝膠結(jié)合治療的方法有望成為解決慢性傷口的一種可行的解決方法。Zhang等[51]設(shè)計(jì)了一種簡便易行的方法制備具有自主自愈能力的高度可伸縮的PPy導(dǎo)電水凝膠，以PVA和官能化的硫酸軟骨素（CS）為原料，設(shè)計(jì)制備了價格低廉、制備簡單的PCPZ水凝膠。將PCPZ水凝膠作為導(dǎo)電水凝膠敷料，采用電刺激治療（ES）糖尿病大鼠的慢性創(chuàng)面模型，實(shí)驗(yàn)分為4組：對照組、水劑敷料組、PCPZ水凝膠組和PCPZ+ES治療組，結(jié)果表明，單獨(dú)使用市售水劑敷料并不能加速創(chuàng)面愈合，PCPZ水凝膠組可在一定程度上促進(jìn)創(chuàng)面愈合，但通過導(dǎo)電的PCPZ水凝膠以3V電壓刺激傷口，可以維持或增強(qiáng)皮膚創(chuàng)面電流，顯著促進(jìn)傷口閉合，這說明通過PCPZ水凝膠應(yīng)用ES進(jìn)行愈合的效果優(yōu)于單獨(dú)使用水凝膠。但是，該研究僅對純水凝膠組與水凝膠+ES組進(jìn)行了對比，并未討論不同電壓刺激下慢性傷口愈合的情況。因此，不同電壓刺激是否會影響慢性傷口的治療效果，可能是導(dǎo)電水凝膠與ES結(jié)合治療方法未來的研究方向。導(dǎo)電水凝膠除了可以促進(jìn)皮膚細(xì)胞的信號響應(yīng)使其增殖分化，還可以使用電刺激進(jìn)行治療，這也是PPy導(dǎo)電水凝膠不同于傳統(tǒng)水凝膠的優(yōu)勢。

2.2神經(jīng)修復(fù)

神經(jīng)系統(tǒng)的自我修復(fù)能力有限[52]，因此神經(jīng)再生目前仍然是生物醫(yī)學(xué)工程中的一大挑戰(zhàn)。神經(jīng)再生受到許多生物因素影響，電信號可以控制電敏感細(xì)胞的黏附、代謝、增殖、遷移和分化[53]，神經(jīng)細(xì)胞屬于電敏感細(xì)胞[54]。導(dǎo)電水凝膠在神經(jīng)組織工程中顯示出很大的應(yīng)用潛力。導(dǎo)電水凝膠通常通過水凝膠基質(zhì)與導(dǎo)電聚合物材料結(jié)合得到[55]，PPy是典型的導(dǎo)電聚合物[56]，具有高導(dǎo)電性、環(huán)境穩(wěn)定性和低細(xì)胞毒性[57]，能夠很好地滿足神經(jīng)再生的要求。

Xu等[58]開發(fā)了一種用于修復(fù)神經(jīng)的可注射PPy導(dǎo)電水凝膠（圖6）。此材料具有高吸水率和良好的自愈合性，可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的附著、增殖和分化，在斑馬魚腦損傷模型中，在腦內(nèi)注射含有神經(jīng)干細(xì)胞的CDD水凝膠，斑馬魚在6d后的存活率高達(dá)80%，單獨(dú)CDD水凝膠組中斑馬魚的存活率約為40%，而空白對照組中斑馬魚存活率僅有30%。斑馬魚恢復(fù)運(yùn)動功能測試結(jié)果表明，在4和6d后，神經(jīng)干細(xì)胞CDD水凝膠組斑馬魚運(yùn)動能力分別恢復(fù)了66%和80%，CDD水凝膠組斑馬魚分別恢復(fù)了47%與53%的運(yùn)動能力，對照組斑馬魚運(yùn)動能力在6d后僅恢復(fù)了21%。綜上可知，此材料可以修復(fù)神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)再生，在神經(jīng)修復(fù)和運(yùn)動感知領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。本研究組設(shè)計(jì)了一種具有多孔、高導(dǎo)電性、柔性以及粘附性的生物相容性PPy導(dǎo)電水凝膠[59]。這種薄膜狀的水凝膠敷料可以很容易地附著在神經(jīng)纖維上，并自動形成管狀結(jié)構(gòu)，簡化了糖尿病患者周圍神經(jīng)損傷（PNI）治療過程中繁瑣的安裝過程。PPy導(dǎo)電水凝膠的這些特性除了具有體外促進(jìn)軸突伸展的功能外，還可以促進(jìn)Schwann細(xì)胞附著和遷移，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明此水凝膠能促進(jìn)糖尿病大鼠軸突和髓鞘的再生。此外，水凝膠還可以促進(jìn)神經(jīng)沖動傳遞和肌肉感受性，從而防止肌肉失神經(jīng)萎縮，促進(jìn)肌肉功能恢復(fù)。

天然神經(jīng)組織是由多個排列的神經(jīng)束組成，基質(zhì)電導(dǎo)率有利于細(xì)胞之間電信號的傳遞，或有效地向細(xì)胞傳遞外部電信號。Wu等[60]采用針對神經(jīng)元細(xì)胞外基質(zhì)的仿生設(shè)計(jì)，首次合成了具有親水性的導(dǎo)電PPy納米粒子，以改善其在膠原水凝膠中的均勻性，然后通過微流控芯片制備了具有高度取向微結(jié)構(gòu)的載細(xì)胞-PPy-膠原水凝膠微纖維。水凝膠微纖維具有天然的細(xì)胞粘附性、定向纖維結(jié)構(gòu)和導(dǎo)電性，為神經(jīng)元提供了一個仿生三維微環(huán)境，定向的纖維微結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了神經(jīng)元樣細(xì)胞與纖維軸突的排列；基質(zhì)傳導(dǎo)性促進(jìn)了細(xì)胞伸展，上調(diào)了神經(jīng)元相關(guān)基因的表達(dá)；此外，外部電刺激進(jìn)一步促進(jìn)了神經(jīng)元功能的表達(dá)。研究者采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）方法檢測電刺激對PC12細(xì)胞神經(jīng)發(fā)生相關(guān)基因表達(dá)的影響。在沒有電刺激的情況下，各組的微管蛋白-β3（一種與神經(jīng)發(fā)生相關(guān)的特定蛋白質(zhì)標(biāo)志物）基因表達(dá)均略有增加，表明單獨(dú)使用水凝膠為纖維對神經(jīng)發(fā)生具有一定促進(jìn)作用。經(jīng)3次電刺激后，微管蛋白-β3在Ⅰ型膠原蛋白含量最多的水凝膠組中的表達(dá)增加了2.2倍，表明電刺激與水凝膠微纖維結(jié)合治療的方法可以有效促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。這種方法在構(gòu)建神經(jīng)發(fā)生的仿生微環(huán)境和促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)方面具有良好的應(yīng)用潛能。PPy導(dǎo)電水凝膠由于具有良好的生物相容性及高導(dǎo)電性，在促進(jìn)神經(jīng)損傷的神經(jīng)再生方面具有良好的應(yīng)用前景。

2.3心肌修復(fù)

心肌梗死是目前世界上最常見的死亡原因之一，針對心肌梗死治療的技術(shù)與材料相繼被開發(fā)出來，例如通過注射生物材料和心臟補(bǔ)片重建梗死心肌的正常功能[61]。但是，不論是腔內(nèi)、補(bǔ)片縫合還是經(jīng)導(dǎo)管注射，都可能對虛弱的心肌組織造成二次損害[62]，因此，需要開發(fā)出更適用于臨床應(yīng)用的良性材料。相比于腔內(nèi)、補(bǔ)片縫合以及經(jīng)導(dǎo)管注射等方式，PPy導(dǎo)電水凝膠不會對心肌造成二次損傷，并且其導(dǎo)電特性可以更好地促進(jìn)心肌修復(fù)。

Wu等[63]提出了一種在梗塞心肌內(nèi)同時應(yīng)用導(dǎo)電水凝膠貼片和可注射水凝膠的聯(lián)合治療方法。如圖7所示，首先通過Fe3+誘導(dǎo)多巴胺-明膠（GELDA）與多巴胺功能化PPy（DA-PPy）的離子配位作用形成均一的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，制備了具有自粘性的導(dǎo)電水凝膠貼片，然后通過氧化型透明質(zhì)酸（HA-CHO）和酰肼基玻尿酸（HHA）之間的席夫堿反應(yīng)原位形成可注射可裂解的水凝膠。與使用單一材料相比，在心肌內(nèi)注射HACHO/HHA水凝膠，然后在心臟表面涂抹導(dǎo)電的GELDA/DA-PPy水凝膠貼片，超聲心動圖、組織學(xué)和血管生成方面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，心肌功能得到了顯著改善。

Parchehbaf-Kashani等[64]成功研制出以模仿心臟細(xì)胞外基質(zhì)和PPy為導(dǎo)電成分的PPy-心凝膠（CGPPy）導(dǎo)電心臟支架，并采用交聯(lián)劑提升支架的力學(xué)性能。PPy-心凝膠導(dǎo)電心臟支架可以提供一個生物相容的微環(huán)境，在細(xì)胞種植后，可在14d內(nèi)增強(qiáng)心肌祖細(xì)胞（CPC）的活性、黏附與遷移。研究結(jié)果表明，CPC包埋的交聯(lián)型CG-PPy對心肌梗死大鼠的心功能恢復(fù)具有積極作用，在材料植入4周后仍然具有較高的促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化能力，增加了α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）血管樣圓形結(jié)構(gòu)的數(shù)量，減少了CD68+細(xì)胞的數(shù)量。因此，該支架在臨床處理梗死后的心肌恢復(fù)方面具備巨大的應(yīng)潛力。

心肌損傷與心肌疾病通常會造成心肌信號傳導(dǎo)異常，但心肌細(xì)胞的再生能力有限，若不治療會產(chǎn)生永久性瘢痕組織。PPy導(dǎo)電水凝膠可以提供生物相容的微環(huán)境，增強(qiáng)心肌信號傳導(dǎo)，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖與分化，在心肌修復(fù)領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用潛力。但是，用于心肌修復(fù)的PPy導(dǎo)電水凝膠通常是由可降解的親水性聚合物與PPy結(jié)合而成，在人體內(nèi)使用時，隨著親水性聚合反應(yīng)的發(fā)生，不可降解的PPy[65]直接暴露在人體內(nèi)，長期留存可能會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[14]。PPy長期留存體內(nèi)所引發(fā)的安全性問題是研究人員未來需要重點(diǎn)解決的問題。

2.4柔性傳感

柔性可穿戴傳感器因其可以方便地實(shí)現(xiàn)運(yùn)動監(jiān)測[66]、健康監(jiān)測[67]和人機(jī)交互[68]，因而受到廣泛關(guān)注[69-70]。應(yīng)變傳感器附著在可形變的襯底表面，與襯底表面完全接觸，當(dāng)襯底發(fā)生形變時，傳感器同時發(fā)生形變，使形變的機(jī)械信號轉(zhuǎn)化為電壓和電阻等電信號變化[71]。在不同類型的傳感材料中，PPy導(dǎo)電水凝膠兼具傳統(tǒng)導(dǎo)電材料的特性和水凝膠的物理特性，因此在柔性傳感設(shè)計(jì)中顯示出很大的優(yōu)勢。

Han等[72]通過在聚合物網(wǎng)絡(luò)中原位形成PDA摻雜的PPy納米纖維，制備了具有導(dǎo)電性、可伸展性和粘附性的透明水凝膠（圖8）。PDA-PPy納米纖維在具有親水性的聚合物聚丙烯酰胺中原位形成，并且結(jié)合良好，形成了水凝膠網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而形成了完整的導(dǎo)電路徑，PDA-PPy納米纖維中的鄰苯二酚基團(tuán)為水凝膠提供了良好的粘附性，PDA-PPy納米纖維含量增加使水凝膠變得更堅(jiān)韌，可拉伸性能更好。該研究提出的原位形成導(dǎo)電納米纖維的策略簡單且智能，將不可溶且疏水的導(dǎo)電聚合物引入了水凝膠，制備的多功能PDA-PPy水凝膠具有廣闊的應(yīng)用前景，如傳感器、透明電子皮膚和用于透明身體附著信號檢測的生物電極。Li等[73]使用海藻酸鈉和多巴胺官能化的PPy與硼砂設(shè)計(jì)了一種多功能PPy導(dǎo)電水凝膠，其電導(dǎo)率高達(dá)（1.33±0.012）S/m，作為應(yīng)變傳感器具有高達(dá)10.23的高測量因子，以及穩(wěn)定、可重復(fù)的響應(yīng)信號，可以超靈敏地大規(guī)模監(jiān)測人體關(guān)節(jié)運(yùn)動和微妙的肌肉運(yùn)動。

基于導(dǎo)電水凝膠的可穿戴應(yīng)變傳感器在人體運(yùn)動和健康監(jiān)測等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力，其應(yīng)用需求也越來越多。但是，水分子會削弱或消除水凝膠的某些性質(zhì)，因此設(shè)計(jì)適用于水下或潮濕環(huán)境并具有生物安全性的可穿戴傳感器仍然具有挑戰(zhàn)性。Zheng等[74]通過原位聚合將絲素蛋白（SF）和單寧酸（TA）復(fù)合的導(dǎo)電聚合物PPy引入到同一個水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，成功構(gòu)建了SF/TA@PPy導(dǎo)電水凝膠。SF/TA@PPy導(dǎo)電水凝膠具有良好的延伸性、皮膚順應(yīng)性、抗菌性和生物相容性，在空氣與水環(huán)境中均具備良好的自愈合能力。此外，在潮濕環(huán)境下SF/TA@PPy對各種材料仍能表現(xiàn)出良好的粘附性，并且這種材料的工作范圍寬、應(yīng)變靈敏度高、電阻響應(yīng)快，在多次拉伸循環(huán)后仍具有穩(wěn)定的電性能。作為一種可穿戴的應(yīng)變傳感器，無論在空氣還是水環(huán)境中，SF/TA@PPy水凝膠都可在不借助外部器件的情況下直接附著在人體表面，并且可以快速感知手指、手腕、肘和膝關(guān)節(jié)等大應(yīng)變的身體運(yùn)動，也能準(zhǔn)確表達(dá)微笑、皺眉、咳嗽和呼吸等小應(yīng)變的生理信號變化。基于穩(wěn)定的電學(xué)性質(zhì)，SF/TA@PPy可通過控制身體運(yùn)動變化表達(dá)摩斯密碼，從而有效實(shí)現(xiàn)水下信息傳輸。應(yīng)用了PPy導(dǎo)電水凝膠的可穿戴應(yīng)變傳感器在空氣或水環(huán)境中均表現(xiàn)出良好的信號傳輸能力，PPy導(dǎo)電水凝膠具有良好的生物相容性與抗菌性，不會因?yàn)殚L期與人體接觸而引起過敏，這種材料為水下運(yùn)動的生理信號檢測提供了新的思路與解決方式。

3結(jié)論

PPy導(dǎo)電水凝膠是一類獨(dú)特的材料，結(jié)合了水凝膠和有機(jī)導(dǎo)體的優(yōu)點(diǎn)，PPy結(jié)構(gòu)為電子傳輸相（電極）和離子傳輸相（電解液）之間提供了良好的界面，顯著提高了電子或離子傳導(dǎo)性以及對外部刺激的響應(yīng)。由聚合物網(wǎng)絡(luò)組成的復(fù)合型PPy導(dǎo)電水凝膠具有較好的完整性、強(qiáng)度、彈性和力學(xué)性能，在皮膚損傷修復(fù)、神經(jīng)修復(fù)、心肌修復(fù)和柔性傳感等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。但是，PPy導(dǎo)電水凝膠的發(fā)展目前面臨以下挑戰(zhàn)：（1）PPy的生物相容性通常是通過體外細(xì)胞培養(yǎng)評估，表現(xiàn)出良好的生物相容性，但PPy的體內(nèi)和體外生物相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果不同，在體內(nèi)使用時，由于PPy導(dǎo)電水凝膠中的親水性聚合物成分逐漸降解，使得PPy直接與人體接觸，由于PPy不可降解，長期留存體內(nèi)可能產(chǎn)生不良反應(yīng)；（2）用于組織時是否會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；（3）用于柔性傳感時其導(dǎo)電性能是否可以保持長期穩(wěn)定性。因此，還需對現(xiàn)有的品質(zhì)優(yōu)良的PPy導(dǎo)電水凝膠材料進(jìn)行相關(guān)研究，探索PPy導(dǎo)電水凝膠在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的安全性與穩(wěn)定性，這將是PPy導(dǎo)電水凝膠研究今后的發(fā)展目標(biāo)與必經(jīng)之路。