新型冠狀病毒誘發(fā)的炎癥后肺纖維化治療新進(jìn)展

【摘要】 新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染屬于全球重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對全球衛(wèi)生系統(tǒng)造成重大威脅。SARS-CoV-2感染康復(fù)后部分患者長時(shí)間存在多種呼吸道癥狀，這被稱為SARS-CoV-2感染急性期后遺癥，SARS-CoV-2感染后肺纖維化（PCPF）作為其中一種后遺癥可不同程度影響患者的呼吸功能和生活質(zhì)量。有關(guān)PCPF的治療是目前研究的熱點(diǎn)，本文就PCPF的治療方法做一綜述，旨在改善PCPF患者的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 新型冠狀病毒；肺纖維化；新型冠狀病毒感染后肺纖維化；治療；綜述

【中圖分類號】 R 563.13 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0895

Progress in Treatment of Post Inflammatory Pulmonary Fibrosis Induced by SARS-CoV-2 Infection

HUANG Lihui1，SHU Juan2，TAO Huihui1，BAO Hairong2*

1.First Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2.Department of Geriatric Respiratory，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

*Corresponding author：BAO Hairong，Chief physician；E-mail：baohr9301@163.com

【Abstract】 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2（SARS-CoV-2）infection is a major public health emergency in the world，which poses a major threat to the global health system. After rehabilitation from SARS-CoV-2 infection，some patients may experience multiple respiratory symptoms for a long time，which is called the acute sequelae of SARS-CoV-2 infection. Post-COVID-19 pulmonary fibrosis（PCPF）as one of them，can affect the respiratory function and quality of life of patients to varying degrees. Regarding the treatment of PCPF is a hot topic in current research，and this article provides a review of treatment methods for PCPF，aiming to improve the prognosis of PCPF patients.

【Key words】 SARS-CoV-2；Pulmonary fibrosis；Post-COVID-19 pulmonary fibrosis；Treatment；Review

新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染，簡稱新冠病毒感染，近幾年世界各國出現(xiàn)了不同程度的流行，給全球衛(wèi)生系統(tǒng)帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。肺纖維化是一種慢性、進(jìn)行性纖維化性肺部疾病，最終可導(dǎo)致患者的肺功能嚴(yán)重受損乃至死亡，也是既往大范圍病毒流行和嚴(yán)重急性呼吸綜合征幸存者肺功能障礙及生活質(zhì)量下降的主要原因?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示在新冠病毒感染急性期或康復(fù)期可出現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)，且肺纖維化和肺功能下降可提示病情嚴(yán)重。對于重癥患者即使是輕度纖維化也可能造成嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)甚至導(dǎo)致患者死亡，故應(yīng)加強(qiáng)對新冠病毒感染后肺纖維化（post-COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）的關(guān)注［1-2］。本文就PCPF的治療方法進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期改善PCPF患者的預(yù)后。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括新型冠狀病毒、肺纖維化、新型冠狀病毒感染后肺纖維化、治療等檢索詞及其組合，英文檢索詞包括：SARS-CoV-2、COVID-19、Pulmonary fibrosis、Post-COVID-19 pulmonary fibrosis、PCPF、Treatment等檢索詞及其組合。檢索時(shí)間為建庫至2023年。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）研究對象為PCPF患者；（2）與本研究主題相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)為：信息數(shù)據(jù)少、重復(fù)發(fā)表、質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

2 新冠病毒感染概述

WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，截至2023-11-22，全球累計(jì)新冠病毒感染例數(shù)達(dá)7.72億，累計(jì)死亡病例數(shù)698.13萬。我國累計(jì)感染例數(shù)達(dá)9 931.99萬，累計(jì)死亡病例數(shù)12.18萬。奧密克戎（Omicron）變異株代替德爾塔（Delta）變異株成為全球優(yōu)勢流行株，Omicron較Delta 傳播力強(qiáng)、致病力弱［3］。多數(shù)患者可在新冠病毒感染后完全康復(fù)，但部分患者可能由于SARS-CoV-2對肺泡及氣道的直接損傷、病毒誘發(fā)的急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及長時(shí)間的機(jī)械通氣等原因?qū)е略诟腥究祻?fù)后的很長時(shí)間內(nèi)仍存在不適現(xiàn)象，這一現(xiàn)象被稱為新冠病毒感染急性期后遺癥，也被稱為“長新冠”。有關(guān)SARS-CoV-2感染亞急性和長期后遺癥的報(bào)道越來越多，后遺癥可能會影響10%～30%的SARS-CoV-2感染康復(fù)患者，而肺纖維化是感染SARS-CoV-2后肺損傷的嚴(yán)重表現(xiàn)，可對患者的呼吸系統(tǒng)造成長期且嚴(yán)重的不良影響［1，4］。

3 PCPF流行病學(xué)及發(fā)病特點(diǎn)

目前有關(guān)PCPF的報(bào)道并不少見。SHANG等［5］觀察了307例SARS-CoV-2感染患者前三周的胸部CT，結(jié)果示磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）最為常見，其次是實(shí)變和纖維化，病變主要位于肺下葉和近胸膜處，纖維化評分在第二、三周較第一周增加，且男性明顯高于女性。LI等［6］納入 227名SARS-CoV-2感染住院患者，觀察到26.4%的患者在入院后前15 d內(nèi)出現(xiàn)肺纖維化，與非纖維化組相比纖維化組患者年齡大、臨床癥狀重、伴有基礎(chǔ)疾病的比例高、癥狀持續(xù)時(shí)間長。肺纖維化與C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）和紅細(xì)胞沉降率呈正相關(guān)，與血紅蛋白和白蛋白呈負(fù)相關(guān)，單因素Logistic回歸分析顯示年齡、發(fā)熱、呼吸困難、咯血、高血壓、糖尿病、心血管疾病、應(yīng)用經(jīng)鼻高流量氧療、病情嚴(yán)重是PCPF的危險(xiǎn)因素，多因素Logistic回歸分析顯示高齡是PCPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。YU等［7］通過觀察32名SARS-CoV-2感染患者住院期間的臨床特征及出院后第9 d CT隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)43.8%的患者胸部CT有纖維化表現(xiàn)，且纖維化組較非纖維化組年齡大，住院期間CRP、白介素（interleukin，IL）-6水平高，住院時(shí)間、使用激素時(shí)間、抗病毒時(shí)間長，入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的比例高。且入院首次CT示不規(guī)則界面、實(shí)質(zhì)條帶在纖維化組中更常見，在病情最重時(shí)CT示間質(zhì)增厚、支氣管充氣征、不規(guī)則界面、粗網(wǎng)格狀、實(shí)質(zhì)條帶和胸腔積液等表現(xiàn)在纖維化組中也更常見。一項(xiàng)研究對457名SARS-CoV-2感染患者行胸部CT隨訪，平均觀察時(shí)間距初始發(fā)病80.57 d，

其中287名患者進(jìn)行了5個(gè)月的隨訪，以明確發(fā)生纖維化的比例、導(dǎo)致持續(xù)性肺纖維化的危險(xiǎn)因素并建立持續(xù)性肺纖維化的預(yù)測模型。結(jié)果示在發(fā)病后0～1個(gè)月、1～2個(gè)月、2～3個(gè)月、3～4個(gè)月及>5個(gè)月時(shí)分別有86.87%、74.40%、79.56%、68.12%和62.03%的患者存在肺纖維化；且高齡、BMI高、病情嚴(yán)重/危重、發(fā)熱、病毒RNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間長、有基礎(chǔ)疾病和延遲入院的患者更有可能發(fā)生持續(xù)性肺纖維化。然而，約1/3患者的纖維化病變可在發(fā)病4個(gè)月后逆轉(zhuǎn)。HAN等［8］對比了62名SARS-CoV-2感染患者6個(gè)月和12個(gè)月的CT掃描，發(fā)現(xiàn)纖維化和牽引性支氣管擴(kuò)張沒有改善，但其余肺部異常表現(xiàn)如GGO、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)均有所減輕或消失。綜上，不同研究示PCPF的發(fā)生率不同，但具有高齡、炎癥指標(biāo)高、肺功能差、CT異常表現(xiàn)多、住院時(shí)間長、需要入住ICU、有ARDS發(fā)生及使用機(jī)械通氣治療等特征的患者更容易發(fā)生PCPF。

目前對PCPF的觀察時(shí)間較短，對其發(fā)展結(jié)局仍不清楚，這需要更長時(shí)間的隨訪觀察以明確其轉(zhuǎn)歸，如纖維化持續(xù)存在、逐漸改善或發(fā)展為進(jìn)行性肺纖維化。臨床醫(yī)生應(yīng)盡早識別可能發(fā)生進(jìn)行性纖維化的患者，在合適的時(shí)機(jī)給予抗纖維化治療以改善預(yù)后［9-10］。

4 PCPF的治療

感染SARS-CoV-2后可出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管床通透性增加等反應(yīng)，上述反應(yīng)會導(dǎo)致ARDS的發(fā)生［11-12］。ARDS不能被及時(shí)糾正時(shí)，可導(dǎo)致肺泡上皮損傷與過度修復(fù)、肌成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積，以及轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）受體、結(jié)締組織生長因子受體、IL-1、IL-6、IL-11、IL-17、IL-25等一系列相關(guān)信號通路的活化，參與肺纖維化的發(fā)生發(fā)展［2，9-10］。對PCPF病理生理機(jī)制的了解可為治療提供依據(jù)。

4.1 皮質(zhì)類固醇激素

皮質(zhì)類固醇激素主要通過抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子的活性如核因子κB和激活蛋白-1，使炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等減少，使可增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的蛋白質(zhì)和酶合成減少，最終以達(dá)到抗炎活性，被廣泛用于多種炎癥性疾病的治療；其也被作為重型肺炎的輔助治療，以避免嚴(yán)重的肺部損傷和ARDS的發(fā)生［13-14］。研究表明潑尼松可延緩特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）大鼠模型的纖維化進(jìn)展，其機(jī)制可能與小窩蛋白1水平升高和TNF-α、TGF-β1和PDGF水平的降低有關(guān)［15］。此外，激素在先前其他病毒性肺炎中的治療作用也為PCPF的治療提供了重要參考價(jià)值［13］。

最新版新型冠狀病毒感染診療方案對于氧合指數(shù)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)迅速進(jìn)展、炎癥反應(yīng)過度激活的重型或者危重型患者，建議短期內(nèi)（<10 d）激素治療（地塞米松 5 mg/d或甲潑尼龍 40 mg/d），避免長時(shí)間大劑量應(yīng)用［3］。盡管大多數(shù)患者接受同等或者更高劑量的激素，但仍然會出現(xiàn)SARS-CoV-2感染后肺間質(zhì)性病變。UDWADIA等［10］指出患者出院時(shí)胸部CT存在顯著GGO和明顯缺氧時(shí)，院外應(yīng)繼續(xù)小劑量激素（潑尼松<20～30 mg/d）治療以減少SARS-CoV-2感染后遺癥的發(fā)生，并根據(jù)隨訪結(jié)果逐漸減量。DHOORIA等［16］探索了不同劑量潑尼松對緩解SARS-CoV-2后彌漫性肺實(shí)質(zhì)異常是否存在差異，將130名出院患者隨機(jī)分為高劑量組（40 mg/d、1周，30 mg/d、1周，20 mg/d、2周，10 mg/d、2周）和低劑量組（10 mg/d、6周），結(jié)果顯示兩組患者臨床癥狀、影像學(xué)、經(jīng)皮指脈氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）和6分鐘步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6MWT）距離均有顯著改善，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。約有74%的患者出現(xiàn)至少1種不良反應(yīng)，即使低劑量組也分別有29%和22%的患者出現(xiàn)高血糖和高血壓的不良反應(yīng)?？傊?，目前對于PCPF患者，在皮質(zhì)類固醇的類型、劑量、給藥途徑、開始治療時(shí)機(jī)、持續(xù)時(shí)間等方面尚無定論，還需要多中心、大樣本及長時(shí)間的隨訪研究來確定［13］。最終實(shí)現(xiàn)依據(jù)患者臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)和生物標(biāo)志物等信息，確定個(gè)體化的激素治療方案。

4.2 抗纖維化藥物

現(xiàn)有的抗纖維化藥物主要有吡非尼酮和尼達(dá)尼布。吡非尼酮被批準(zhǔn)用于輕中度IPF患者。該藥物通過抑制TNF-α、γ-干擾素、IL-1β和IL-6的分泌達(dá)到抗炎作用；通過下調(diào)促纖維化基因表達(dá)、抑制TGF-β誘導(dǎo)纖維蛋白合成、抑制膠原纖維形成等作用達(dá)到抗纖維化作用；還具有抗氧化應(yīng)激、抗脂質(zhì)過氧化、抗細(xì)胞凋亡、抑制SARS-CoV-2進(jìn)入人體的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體等作用［17］。尼達(dá)尼布是一種可作用于多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，如FGFR、PDGF受體和VEGFR。抑制促炎因子和促纖維化介質(zhì)的釋放、纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的遷移和分化及ECM的沉積，以達(dá)到抗纖維化作用［18］。最近基于INBUILD的研究顯示該藥還可用于除IPF之外的進(jìn)行性肺纖維化患者，并在最新版成年人IPF和進(jìn)行性肺纖維化臨床實(shí)踐指南中得到推薦［19］。

鑒于對吡非尼酮和尼達(dá)尼布的作用機(jī)制、SARS-CoV-2感染的病理生理機(jī)制、在SARS-CoV-2感染患者尸檢和肺移植中明確有成纖維細(xì)胞和蜂窩狀纖維化的存在及PCPF和IPF有相似的人口學(xué)信息如男性、老年等方面的了解，使得對重型、危重型SARS-CoV-2感染患者使用抗纖維化藥物具有一定的合理性［9-10，17］。

ZHANG等［20］共納入血氧飽和度（SaO2）≤94%，氧合指數(shù)≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的146例SARS-CoV-2感染成年患者，按1∶1隨機(jī)分配到吡非尼酮加標(biāo)準(zhǔn)治療（standard of care，SoC）組或SoC組。研究的主要終點(diǎn)是第4周King間質(zhì)性肺疾病簡短量表（King's brief interstitial lung disease，K-BILD）問卷總分相對于基線變化，次要終點(diǎn)是胸部CT的變化、臨床表現(xiàn)改善的患者比例及細(xì)胞因子、生化指標(biāo)等實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。雖然沒有觀察到SoC組與吡非尼酮聯(lián)合 SoC組之間K-BILD評分和CT圖像的顯著差異，但吡非尼酮組IL-2R、TNF-α及D-二聚體水平顯著降低，提示吡非尼酮可減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴、減少急性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而減少重癥病例的發(fā)生。吡非尼酮組患者從隨機(jī)分組到出院和在ICU治療時(shí)間均減少了2 d，且該組患者對吡非尼酮具有良好的耐受性，沒有發(fā)生致命性的不良反應(yīng)。提示吡非尼酮被用于重型、危重型SARS-CoV-2感染患者是可行的。

對比吡非尼酮（2 403 mg、3次/d、胃管注入或801 mg、3次/d、口服，4周）聯(lián)合 SoC與SoC方案對SARS-CoV-2感染所致嚴(yán)重ARDS 的療效和安全性的隨機(jī)開放對照臨床試驗(yàn)NCT04653831納入氧合指數(shù)<150 mmHg，入住ICU并需要機(jī)械通氣的成年患者。以進(jìn)入ICU第1天至第28天不需呼吸機(jī)輔助治療時(shí)間和1年內(nèi)不良事件的發(fā)生率為主要觀察指標(biāo)，以1年內(nèi)死亡率、ICU住院時(shí)間、肺功能和6個(gè)月時(shí)圣喬治呼吸問卷（saint george respiratory questionnaire，SGRQ）、6MWT等作為次要觀察指標(biāo)［21］。評估吡非尼酮與安慰劑對PCPF影響的Ⅱ期雙盲臨床試驗(yàn)NCT04607928納入近期感染SARS-CoV-2并出院后90 d內(nèi)胸部CT示肺纖維化且范圍>5%的患者共148例，將患者按2∶1隨機(jī)分配到吡非尼酮組或安慰劑組，療程為24周，研究的主要指標(biāo)為與基線相比用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%pred）變化、胸部CT示纖維化的占比變化，次要終點(diǎn)為FVC、運(yùn)動耐量、6MWT、住院次數(shù)、肺移植人數(shù)、死亡人數(shù)等［22］。探究吡非尼酮對PCPF防治作用的Ⅲ期多中心隨機(jī)開放臨床研究NCT04282902將147名SARS-CoV-2感染患者按1∶1隨機(jī)分組，接受標(biāo)準(zhǔn)治療或吡非尼酮（400 mg、

3次/d），療程≥4周。該研究主要觀察指標(biāo)包括第4周胸部CT表現(xiàn)、SpO2、血?dú)?、K-BILD評分等，次要觀察指標(biāo)包括4周內(nèi)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間和第4周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、呼吸困難評分、咳嗽評分及炎癥指標(biāo)等［23］。替吡非尼酮（deupirfenidone）也被稱作LYT-100，是吡非尼酮的口服類似物，具有與吡非尼酮不同的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，但保留吡非尼酮的生化效力和特異性，具有抗炎和抗纖維化作用。Ⅰ期臨床研究表明人體對高劑量的LYT-100（最大劑量100 mg）有良好的耐受性，不良反應(yīng)輕且持續(xù)時(shí)間短［24］。Ⅱ期多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)NCT04652518旨在評估LYT-100對SARS-CoV-2感染后出現(xiàn)呼吸道并發(fā)癥患者的安全性和療效，用藥療程為91 d，主要觀察指標(biāo)為基線至91 d 6MWT的變化，次要觀察指標(biāo)包括呼吸困難評分、SGRQ評分及生活質(zhì)量問卷等［25］。上述4項(xiàng)研究目前正在進(jìn)行，暫未報(bào)道研究結(jié)果。

一項(xiàng)有關(guān)尼達(dá)尼布對于重癥SARS-CoV-2感染患者的干預(yù)性研究分別納入30例接受或未接受尼達(dá)尼布治療的SARS-CoV-2感染患者，結(jié)果顯示雖然兩組28 d死亡率間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但尼達(dá)尼布組患者的機(jī)械通氣時(shí)間短、機(jī)械通氣撤除時(shí)影像學(xué)高密度影占比低、氧合指數(shù)高。該研究表明尼達(dá)尼布可減輕SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的肺損傷、改善重癥患者的預(yù)后，最終起到防治PCPF的作用［26］。LOMANTA等［27］研究顯示PCPF患者經(jīng)6個(gè)月尼達(dá)尼布治療后，肺纖維化表現(xiàn)和肺功能顯著改善，6MWT距離明顯增加、一氧化碳彌散量（diffusing capacity carbon monoxide，DLCO）下降有所減輕。

探究尼達(dá)尼布對PCPF防治作用的幾項(xiàng)研究如NCT04338802、NCT04619680、NCT04541680正在進(jìn)行。NCT04338802為Ⅱ期單中心隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)，比較尼達(dá)尼布（150 mg、2次/d）治療中重度PCPF的有效性和安全性，療程為8周，主要觀察指標(biāo)為與基線相比治療后FVC的變化，次要觀察指標(biāo)為DLCO、6MWT、胸部CT評分的變化［28］。NCT04619680為Ⅳ期多中心隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)，納入研究對象為 SARS-CoV-2 感染30 d后肺部影像學(xué)提示存在持續(xù)間質(zhì)性肺病表現(xiàn)且FVC%pred≤90%或DLCO占預(yù)計(jì)值百分比（DLCO%pred）≤70%的患者，以明確尼達(dá)尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）對減緩肺部損傷的療效和安全性、耐受性。將6個(gè)月后FVC的變化作為主要觀察指標(biāo)，將死亡率、胸部CT示纖維化百分比、DLCO、不良事件發(fā)生率及SGRQ、K-BILD、咳嗽問卷等作為次要觀察指標(biāo)［29］。NCT04541680為Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)，比較尼達(dá)尼布（150 mg、2次/d或100 mg、2次/d）是否可減緩PCPF的進(jìn)展，用藥療程為12個(gè)月，將FVC的變化作為主要觀察指標(biāo)，將 DLCO、6MWT 、胸部CT纖維化評分、SGRQ評分等多項(xiàng)指標(biāo)作為次要觀察指標(biāo)［30］。上述三項(xiàng)研究目前正在進(jìn)行，待研究結(jié)果公布。

Ⅳ期臨床試驗(yàn)NCT04856111旨在對比吡非尼酮和尼達(dá)尼布兩種藥物對PCPF的作用。吡非尼酮組以600 mg/d開始，劑量每3～7 d遞增600 mg/d直到2 400 mg/d，尼達(dá)尼布組劑量為150 mg，2次/d，如不能耐受，劑量減為100 mg，2次/d，療程為24周。將FVC、呼吸困難分級、6MWT、應(yīng)用激素劑量等指標(biāo)作為觀察指標(biāo)的研究結(jié)果尚未公布［31］。

從既往冠狀病毒大流行相關(guān)的報(bào)道中可觀察到肺部炎癥、肺纖維化程度與SARS的持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，肺纖維化在疾病的晚期比早、中期更常見，故建議在ARDS發(fā)生的第1周內(nèi)盡早開始抗纖維化治療［32］。也有研究者指出抗纖維化藥物至少需要1～3個(gè)月才能顯現(xiàn)效果，故對迅速進(jìn)展到晚期且需呼吸機(jī)輔助治療的患者效果并不理想［10］。重癥入住ICU 病房的SARS-CoV-2感染患者可能伴多器官功能障礙、血栓形成和血栓栓塞，故需要抗凝治療降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)以改善重癥患者的預(yù)后，但抗纖維化藥物與抗凝劑聯(lián)用時(shí)可能會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)需暫?？估w維化治療，以減少不良事件的發(fā)生。此外，抗纖維化藥物有一定的肝腎毒性，導(dǎo)致其在有肝腎功能異常的患者中應(yīng)用受限［33］?？傊瑢χ匕Y患者行纖維化治療前應(yīng)對其臨床益處和風(fēng)險(xiǎn)充分評估。

目前對PCPF的隨訪時(shí)間較短，有關(guān)抗纖維化藥物的適應(yīng)證、劑量、療程、不良反應(yīng)等方面仍不明確，這需要更長時(shí)間的觀察、更多的研究來得出結(jié)論。UDWADIA等［10］指出理論上抗纖維化藥物和激素的聯(lián)合應(yīng)用可通過抑制炎癥和纖維化以達(dá)到預(yù)防或延緩PCPF的發(fā)生，但目前沒有相關(guān)的研究報(bào)道。

4.3 IL-6抑制劑

重癥SARS-CoV-2感染患者體內(nèi)炎癥標(biāo)志物，尤其是IL-6水平顯著升高。IL-6是由 Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌的一種重要的促炎因子，其可以預(yù)測患者對機(jī)械通氣的需求［34］。最新版新型冠狀病毒感染診療方案指出對于重型、危重型且實(shí)驗(yàn)室檢測IL-6明顯升高者可試用IL-6抑制劑托珠單抗［3］。INVESTIGATORS等［35］發(fā)現(xiàn)對入住ICU且接受器官支持治療的重癥SARS-CoV-2感染患者行托珠單抗或沙利魯單抗治療與對照組相比，前兩組接受器官支持治療的時(shí)間少、死亡率低、住院時(shí)間短、生存率高。IL-6在促肺纖維化過程中也發(fā)揮重要作用，在肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)增加，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的有絲分裂、減少其凋亡?；诖薎L-6抑制劑對防治PCPF有一定的理論依據(jù)，但目前還沒有相關(guān)的研究報(bào)道［9］。

4.4 特蕾米德

二羧酸雙酰胺衍生物特蕾米德（Treamid）是一種有效的絡(luò)合劑，既往研究發(fā)現(xiàn)Treamid具有再生特性，可恢復(fù)組織和器官的功能。SKURIKHIN等［36］發(fā)現(xiàn) Treamid具有抗炎和抗纖維化的作用，并能誘導(dǎo)發(fā)生肺纖維化的小鼠肺組織再生，提示Treamid可能作為一種有前途的抗纖維化藥物，并且可恢復(fù)肺纖維化患者的肺部結(jié)構(gòu)和功能。Ⅱ期隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究旨在評估Treamid（50 mg/d）是否能有效改善SARS-CoV-2感染的后遺癥，納入標(biāo)準(zhǔn)為存在肺功能下降、中重度呼吸困難的PCPF患者。經(jīng)過4周隨訪后發(fā)現(xiàn)Treamid組患者的臨床特征顯著改善，F(xiàn)VC和/或DLCO增加、呼吸困難程度減輕，且Treamid耐受性良好，提示可安全用于PCPF患者［37］。

4.5 其他藥物

有關(guān)治療PCPF的其他藥物正在進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)，如表1所示。

4.6 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）療法

MSCs是干細(xì)胞家族成員之一，來源于骨髓、臍帶、胎盤、脂肪等多種組織，具有多向分化能力，在體外可分化為骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞。MSCs具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，可用于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)疾病的治療。MSCs也被認(rèn)為是治療肺纖維化的新方法。這基于MSCs 具有抗氧化應(yīng)激、抗炎、抑制上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、減少促纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生、促進(jìn)上皮修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等作用。博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化動物模型研究顯示MSCs可減少肺部炎癥反應(yīng)和抑制膠原蛋白沉積、ECM產(chǎn)生，可顯著改善纖維化小鼠的生存率［38］。GLASSBERG等［39］發(fā)現(xiàn)IPF患者靜脈輸注同種異體MSCs 60周后FVC%pred平均下降3.0%，DLCO%pred平均下降5.4%，且未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡，提示MSCs具有良好的安全性，該研究結(jié)果支持MSCs治療輕中度IPF患者。AVERYANOV等［40］旨在評估大劑量骨髓MSCs（1.6×109個(gè)）對中重度且快速進(jìn)展的IPF患者的安全性、耐受性和有效性。結(jié)果示與安慰劑相比，試驗(yàn)組6MWT、DLCO、FVC均有顯著改善，且未發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，該研究表明對于IPF且肺功能快速下降的患者，使用高劑量同種異體MSCs是一種安全可靠的方法?；诖擞醒芯考僭O(shè)MSCs可用于治療PCPF。SHI等［41］對重癥SARS-CoV-2感染患者行臍帶MSCs治療，并經(jīng)過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比MSCs組患者肺部病變體積顯著改善、胸部CT恢復(fù)正常的患者比例高、SARS-CoV-2感染相關(guān)癥狀發(fā)生率低。NCT04390152 研究將SARS-CoV-2感染后發(fā)生ARDS的患者隨機(jī)分配到SoC聯(lián)用MSCs組或SoC組，將28 d內(nèi)兩組死亡率作為主要觀察結(jié)局，不良事件發(fā)生率、機(jī)械通氣時(shí)間、住院時(shí)長、器官衰竭評分、肺損傷程度評分、炎癥指標(biāo)等作為次要結(jié)局，其他結(jié)局還包括6MWT、胸部CT存在肺纖維化的患者比例、FVC等［42］。其他有關(guān)MSCs治療SARS-CoV-2感染的研究如NCT04371601、NCT0437139也正在進(jìn)行。MSCs大規(guī)模應(yīng)用于肺纖維化防治之前還需克服許多困難如MSCs的免疫相容性、穩(wěn)定性、異質(zhì)性、分化和遷移能力、組織來源、給藥途徑、給藥劑量、給藥頻率、安全性等［38］。

4.7 肺康復(fù)

肺康復(fù)是治療呼吸系統(tǒng)疾病的重要方法之一，研究指出肺康復(fù)可改善呼吸系統(tǒng)疾病患者的呼吸道癥狀、心理狀況和提高運(yùn)動能力、生活質(zhì)量［43］。REINA-GUTIéRREZ等［44］研究了肺康復(fù)對包括SARS-CoV-2感染所致間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung diseases，ILD）在內(nèi)的多種ILD的有效性。該系統(tǒng)分析共納入637例ILD患者，結(jié)果示與基線值相比，肺康復(fù)干預(yù)使患者FVC%pred增加5.5%，6MWT距離增加44.55 m，生活質(zhì)量評分改善3.9分。該研究支持肺康復(fù)作為改善ILD患者運(yùn)動能力和生活質(zhì)量的有效治療策略。GOODWIN等［45］也指出盡早行康復(fù)運(yùn)動可能會改善入住ICU 的SARS-CoV-2感染患者的預(yù)后。但目前缺乏SARS-CoV-2感染患者出院后肺康復(fù)干預(yù)療效的證據(jù)，未來需要更多的研究追蹤肺康復(fù)對SARS-CoV-2感染整個(gè)疾病過程的臨床價(jià)值，以便制定最佳的肺康復(fù)干預(yù)措施。

4.8 肺移植

肺移植作為挽救終末期肺病患者生命最為有效的方法，BHARAT等［46］報(bào)告了一項(xiàng)肺移植治療重癥SARS-CoV-2感染患者的多中心研究。共觀察了12例肺移植患者，其中11例術(shù)前行胸部CT檢查以評估肺移植指征，CT表現(xiàn)有間質(zhì)纖維化、牽引性和囊性支氣管擴(kuò)張、廣泛實(shí)質(zhì)性病變伴壞死、液氣胸等。術(shù)后第30 天100%的患者存活，這與非SARS-CoV-2感染相關(guān)的終末期肺病接受肺移植患者的生存率一致?？傊?，當(dāng)SARS-CoV-2感染發(fā)展為晚期重癥伴有不可逆的放射學(xué)表現(xiàn)、危及生命的并發(fā)癥、需長期機(jī)械通氣或體外膜肺氧合時(shí)，肺移植可作為一種最佳的選擇?？赡苡胁糠忠騍ARS-CoV-2感染而發(fā)展為慢性肺纖維化的患者也需要考慮進(jìn)行肺移植。但肺移植也存在一定的缺陷如肺臟供體數(shù)量少、移植后排斥反應(yīng)和多種并發(fā)癥的發(fā)生等，這也是臨床醫(yī)生需要面對的問題。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，目前研究表明皮質(zhì)類固醇激素、吡非尼酮、尼達(dá)尼布、IL-6抑制劑、特雷米德等抗炎和抗纖維化藥物對PCPF起到一定的防治作用，但是這些藥物具體的使用時(shí)機(jī)、劑量、療程等還需要開展多中心、大樣本及長時(shí)間的臨床研究來進(jìn)一步確定。其他有關(guān)治療PCPF的大量研究正在進(jìn)行，如間充質(zhì)干細(xì)胞、雷帕霉素、膠原蛋白-聚乙烯吡咯烷酮等，相信不久的將來會有研究結(jié)果的相繼報(bào)道，為PCPF最佳治療方法的確定提供更多的臨床證據(jù)。

肺康復(fù)可改善PCPF患者的運(yùn)動能力和生活質(zhì)量，但未來需要開展更多的研究以探索肺康復(fù)對PCPF的價(jià)值及最佳肺康復(fù)干預(yù)措施。當(dāng)PCPF不可逆或出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥，需長期機(jī)械通氣或體外膜肺氧合時(shí)，肺移植可作為最佳的治療選擇。但是肺臟供體數(shù)量少、移植后排斥反應(yīng)以及并發(fā)癥的發(fā)生等，也是臨床醫(yī)生需要面臨的問題。

作者貢獻(xiàn)：黃麗惠負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、負(fù)責(zé)撰寫論文；舒娟、陶會會負(fù)責(zé)制定檢索策略、收集與整理文獻(xiàn)；包海榮對論文整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-01-10；修回日期：2024-03-15）

（本文編輯：毛亞敏）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)-呼吸系統(tǒng)疾病專病隊(duì)列研究（2016YFC0901100）；甘肅省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（20YF2FA013）

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.