血清血管內(nèi)皮生長因子對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞單獨(dú)/聯(lián)合靶免治療在中晚期肝癌臨床療效中的評(píng)估價(jià)值

【摘要】 背景 中晚期肝癌治療面臨挑戰(zhàn)，尋求有效評(píng)估及改善療法成為研究重點(diǎn)，其中肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）結(jié)合免疫療法顯示出潛力，但需進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。目的 探討血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）對(duì)TACE單獨(dú)/聯(lián)合靶免治療在中晚期肝癌臨床療效中的評(píng)估價(jià)值。方法 收集2021年1月—2022年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院住院的113例初治中晚期肝癌患者，按治療方案分為TACE組（n=66）、TACE聯(lián)合靶向治療組（n=22）、TACE聯(lián)合靶免治療組（n=25），于治療前后分別進(jìn)行VEGF、甲胎蛋白（AFP）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）等腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。根據(jù)改良的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）于治療3、6、12個(gè)月后進(jìn)行隨訪以評(píng)價(jià)中晚期肝癌臨床療效，分析患者的疾病緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）；采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位無進(jìn)展生存期（PFS）并繪制生存曲線。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清VEGF及相關(guān)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)中晚期肝癌臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果 TACE組、TACE聯(lián)合靶向治療組及TACE聯(lián)合靶免治療組隨訪12個(gè)月的ORR分別為17.14%（6/35）、33.33%（4/12）、54.55%（6/11），DCR分別為28.57%（10/35）、41.67%（5/12）、72.73%（8/11），治療12個(gè)月的TACE聯(lián)合靶免治療組的ORR和DCR高于TACE組（P<0.05）。TACE聯(lián)合靶免治療組中位PFS（15.039個(gè)月）高于TACE組（8.757個(gè)月）和TACE聯(lián)合靶向治療組（9.680個(gè)月）（P<0.05）。TACE聯(lián)合靶免治療組隨訪12個(gè)月行TACE次數(shù)低于TACE組和TACE聯(lián)合靶向治療組（P<0.05）。TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組治療前后血清VEGF差值高于TACE組（P<0.05）。治療前后血清VEGF差值預(yù)測(cè)中晚期肝癌臨床療效的ROC曲線下面積（AUC）為0.748（P<0.001），靈敏度和特異度分別為0.909、0.629。血清VEGF聯(lián)合PIVKA-Ⅱ、VEGF聯(lián)合AFP、VEGF聯(lián)合AFP及PIVKA-Ⅱ預(yù)測(cè)中晚期肝癌臨床療效的AUC分別為0.781、0.869、0.872（P<0.001）。結(jié)論 TACE聯(lián)合靶免治療能提高中晚期肝癌患者的療效，延長患者PFS?；颊哐錠EGF可作為臨床療效評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 癌，肝細(xì)胞；原發(fā)性肝癌；血管內(nèi)皮生長因子；肝動(dòng)脈化療栓塞；靶向治療；免疫治療

【中圖分類號(hào)】 R 730.261 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0556

The Value of Serum VEGF in Evaluating the Clinical Efficacy of TACE Alone or Combined with Target Immunotherapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma

HU Lingxi，LI Mei，F(xiàn)U Yiwei，LU Lixia，MA Xiaoxuan，WANG Rongqi*，NAN Yuemin

Department of Traditional and Western Medical Hepatology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

*Corresponding author：WANG Rongqi，Chief physician/Professor；E-mail：wangrongqiw@163.com

【Abstract】 Background The treatment of intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma poses significant challenges，prompting a research focus on the effective evaluation and enhancement of therapies. Transarterial chemoembolization（TACE）combined with immunotherapy has exhibited potential，however，there is a need for further validation of its efficacy and the identification of biomarkers that can predict patient prognosis. Objective To explore the clinical value of serum vascular endothelial growth factor（VEGF）in evaluating the clinical efficacy of TACE alone or combined with target immunotherapy in advanced hepatocellular carcinoma. Methods The clinical data of 113 newly diagnosed patients with advanced hepatocellular carcinoma were hospitalized in the Third Hospital of Hebei Medical University from January 2021 to July 2022 were analyzed. According to the treatment regimen，the patients were divided into TACE group（n=66），TACE combined targeting group（n=22），and TACE combined with target immunity group（n=25）. Tumor markers such as VEGF，alpha fetoprotein（AFP），and protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）were detected before and after treatment. According to the modified response evaluation criteria in solid tumors（mRECIST），patients were followed up for 3，6，and 12 months after treatment to evaluate the clinical efficacy of advanced hepatocellular carcinoma. The objective response rate（ORR）and disease control rate（DCR）of the patients were analyzed. The median progression free survival（PFS）was calculated by the Kaplan-Meier and the survival curve was drawn. The receiver operating characteristic（ROC）curve was used to analyze the predictive value of serum VEGF and related combined serum tumor markers for the clinical efficacy of advanced hepatocellular carcinoma. Results The ORRs of the TACE group，TACE combined targeting group and TACE combined target immunity group were after 12 months of follow-up were 17.14%（6/35），33.33%（4/12），and 54.55%（6/11），respectively，and the DCRs were 28.57%（10/35），41.67%（5/12），and 72.73%（8/11），respectively. The ORR and DCR of the TACE combined target immunity group after 12 months of treatment were significantly higher than those of the TACE group，with statistically significant differences（P<0.05）. The median PFS of TACE combined with target immunity group（15.039 months）was better than that of TACE group（8.757 months）and TACE combined targeting group（9.680 months）（P<0.05）. The frequency of TACE in TACE combined with target immunity group after 12 months of follow-up was significantly less than that in TACE groupand TACE combined targeting group（P<0.05）. The difference of serum VEGF before and after treatment in TACE combined targeting group and TACE combined target immunity group was significantly higher than that in TACE group，and the difference was statistically significant（P<0.05）. The AUC of the difference in serum VEGF before and after treatment for predicting the clinical efficacy of advanced hepatocellular carcinoma was 0.748（P<0.001），and the sensitivity and specificity were 0.909 and 0.629，respectively. The AUCs of serum VEGF combined with PIVKA-Ⅱ，VEGF combined with AFP，and VEGF combined with AFP and PIVKA-Ⅱ for predicting the clinical efficacy of advanced hepatocellular carcinoma were 0.781，0.869，and 0.872，respectively（P<0.001）. Conclusion TACE combined with targeted immunotherapy can improve the efficacy of patients with advanced hepatocellular carcinoma and prolong the PFS of patients. Serum VEGF in patients can be used as a biological indicator for evaluating clinical efficacy.

【Key words】 Carcinoma，hepatocellular；Primary hepatocellular carcinoma；VEGF；TACE；Targeted therapy；Immunotherapy

原發(fā)性肝癌是我國第四位常見惡性腫瘤和第二位腫瘤致死病因，新發(fā)病例占全球的45%～50%［1-2］。由于肝癌起病隱匿，超過一半的患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，無法采取手術(shù)切除等根治性治療，只能行局部治療、放射治療或內(nèi)科系統(tǒng)治療。肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是一種應(yīng)用介入放射學(xué)治療腫瘤的無創(chuàng)治療方法，貫穿原發(fā)性肝癌中國肝癌分期的Ⅰb期～Ⅲb期，在綜合治療中的作用目前仍不可替代［3］。對(duì)于中晚期肝癌患者，《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［4］推薦多納非尼、侖伐替尼作為一線系統(tǒng)治療，并將阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類等納入一線抗腫瘤聯(lián)合治療方案，但單純靶向免疫藥物治療晚期肝癌的療效有限，多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用可能是不可切除性肝癌未來治療的發(fā)展方向［5］，有研究證明TACE聯(lián)合靶向、免疫藥物的三聯(lián)療法對(duì)中晚期肝癌存在相互協(xié)同作用，可獲得更好的療效［6-8］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種介導(dǎo)血管生成的重要活性因子，對(duì)腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移起著不可或缺的作用。NAGOSHI［9］研究表明，VEGF可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，是肝癌血管生成的早期標(biāo)志物。目前TACE聯(lián)合靶向或TACE聯(lián)合靶免治療中晚期肝癌效果的相關(guān)報(bào)道較少，更缺乏準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、便捷的療效評(píng)估生物學(xué)標(biāo)志物，本研究分析了TACE、TACE聯(lián)合靶向治療、TACE聯(lián)合靶免治療3種方法對(duì)中晚期肝癌的療效，評(píng)估血清VEGF變化對(duì)中晚期肝癌臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2021年1月—2022年7月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院初次診斷為原發(fā)性肝癌且無手術(shù)切除指征或拒絕行手術(shù)切除的住院患者臨床資料，進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢測(cè)和/或病理學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肝癌；年齡≥18歲；Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC分期）為B期或C期；至少有1個(gè)符合改良的實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶；患者的預(yù)期生存期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他腫瘤病史；有實(shí)體器官移植史；有自身免疫缺陷性疾病史；有靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥禁忌及TACE治療不能耐受者。本研究已通過河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：K2019-014-2），患者均簽署知情同意書。

1.2 治療與分組

患者入院后除常規(guī)給予控制病因、保肝護(hù)肝、對(duì)癥支持等內(nèi)科綜合治療外，根據(jù)患者治療腫瘤方案不同分為TACE組、TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組。TACE組單純行肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)，治療次數(shù)由高年資醫(yī)生根據(jù)患者病情決定。TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組在TACE治療之后序貫使用靶向藥物和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑，靶向藥物的選擇包括：甲磺酸侖伐替尼膠囊（劑量依照體質(zhì)量來計(jì)算，如果患者體質(zhì)量<60 kg，侖伐替尼劑量8 mg/d；患者體質(zhì)量≥60 kg，劑量為12 mg/d，口服，1次/d）、鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg，口服，1次/d）、甲磺酸阿帕替尼片（500 mg，口服，1次/d）、貝伐珠單抗（15 mg/kg，靜脈滴注，1次/3周）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括：信迪利單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）、卡瑞利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）、替雷利珠單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）、派安普利單抗（200 mg，靜脈滴注，1次/3周）。根據(jù)患者的體質(zhì)量及藥物耐受情況，可酌情調(diào)整靶免藥物劑量，如患者無法耐受藥物或疾病明顯進(jìn)展則終止給藥。

1.3 臨床資料采集

收集患者性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大徑、是否伴有門靜脈癌栓、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等資料，并記錄患者TACE次數(shù)。

1.4 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)

于治療前后分別應(yīng)用深圳新產(chǎn)業(yè)Snibe MAGLUMI 4000 Plus磁微?；瘜W(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑檢測(cè)血清VEGF、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、異常凝血酶原（protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ、PIVKA-Ⅱ），血清VEGF試劑盒購自威海威高生物科技有限公司，AFP試劑盒購自Roche（羅氏）有限公司，PIVKA-Ⅱ試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)股份有限公司。

1.5 臨床療效評(píng)估及生存時(shí)間統(tǒng)計(jì)

所有臨床資料采用住院復(fù)查的方式隨訪，所有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的病例經(jīng)臨床、影像或病理學(xué)證實(shí)。根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)分別于治療3、6、12個(gè)月隨訪，分析患者的疾病緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。ORR=完全緩解（complete response，CR）率+部分緩解（partial response，PR）率，DCR=CR率+PR率+穩(wěn)定（stable disease，SD）率。將患者達(dá)到無進(jìn)展生存狀態(tài)作為研究終點(diǎn)事件，設(shè)定無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為開始靶向或免疫治療起至腫瘤進(jìn)展或因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。隨訪終止時(shí)間為2023-02-28。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，三組獨(dú)立樣本比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，三組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法，組內(nèi)兩兩比較采用Bonferroni法。PFS采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，生存差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清VEGF及相關(guān)聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)中晚期肝癌臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度、最佳截?cái)嘀?，采用Delong檢驗(yàn)比較VEGF聯(lián)合PIVKA-Ⅱ、VEGF聯(lián)合AFP與VEGF聯(lián)合AFP及PIVKA-Ⅱ三組間AUC的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入113例原發(fā)性肝癌患者，其中TACE組66例，TACE聯(lián)合靶向治療組22例，TACE聯(lián)合靶免治療組25例。三組患者的性別、年齡、Child-Pugh分級(jí)、BCLC分期、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大徑、是否門靜脈癌栓、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組患者療效指標(biāo)比較

TACE組、TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組隨訪12個(gè)月的ORR和DCR比較，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。組內(nèi)兩兩比較結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合靶免治療組隨訪12個(gè)月的ORR和DCR高于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組患者生存分析情況

以Kaplan-Meier方法分析三組的PFS，Log-rank檢驗(yàn)比較三組的生存差異，TACE組和TACE聯(lián)合靶向治療組、TACE聯(lián)合靶免治療組患者中位PFS分別為8.757（95%CI=7.462～10.053）、9.680（95%CI=7.818～11.000）和15.039（95%CI=10.845～19.233）個(gè)月，TACE聯(lián)合靶免治療組的中位PFS高于TACE組（χ2=6.7ed5041cf8a85e1af1b53bbeaf7eca1e8ab6493f967450d861d93821d9beb296287，P=0.012）和TACE聯(lián)合靶向治療組（χ2=6.141，P=0.046），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

2.4 患者接受TACE治療情況

TACE組中35例患者完成治療12個(gè)月后隨訪，TACE治療2～9次，平均4.00（3.00，5.00）次。TACE聯(lián)合靶向治療組中22例完成治療12個(gè)月后隨訪，TACE治療2～7次，平均4.5（3.00，6.75）次。TACE聯(lián)合靶免治療組中11例完成治療12個(gè)月后隨訪，TACE治療1～5次，平均3.00（2.00，3.00）次。TACE組、TACE聯(lián)合靶向治療組、TACE聯(lián)合靶免治療組隨訪12個(gè)月行TACE次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=8.200，P=0.017）。組內(nèi)兩兩比較結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合靶免治療組行TACE次數(shù)低于TACE組（Z=-2.401，P=0.016）和TACE聯(lián)合靶向治療組（Z=-2.442，P=0.015），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 治療前后血清VEGF差值比較

TACE組患者治療前后血清VEGF水平分別為235.83（187.01，318.12） ng/L和281.67（204.22，378.47） ng/L，平均差值為32.21（-13.93，104.70） ng/L。TACE聯(lián)合靶向治療組治療前后血清VEGF水平分別為241.00（199.51，396.68） ng/L和214.49（139.85，242.46） ng/L，平均差值為-51.20（-202.15，12.54） ng/L。TACE聯(lián)合靶免治療組治療3月前后血清VEGF水平分別為261.92（206.27，316.42） ng/L和232.03（199.95，281.26） ng/L，平均差值為-30.12（-60.59，26.00） ng/L。TACE組、TACE聯(lián)合靶向治療組、TACE聯(lián)合靶免治療組的治療前后血清VEGF差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=9.226，P=0.010），組內(nèi)兩兩比較結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合靶向治療組（Z=-2.668，P=0.008）和TACE聯(lián)合靶免治療組（Z=-2.360，P=0.018）治療前后血清VEGF差值高于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 血清VEGF對(duì)肝癌不同治療方法臨床療效的評(píng)估效能

治療前后血清VEGF差值評(píng)估中晚期肝癌臨床療效的AUC為0.748（95%CI=0.599～0.897），靈敏度和特異度分別為0.909、0.629，見圖2。血清VEGF聯(lián)合PIVKA-Ⅱ、VEGF聯(lián)合AFP、VEGF聯(lián)合AFP及PIVKA-Ⅱ預(yù)測(cè)中晚期肝癌臨床療效的AUC分別為0.781、0.869、0.872（P<0.05）。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，VEGF聯(lián)合AFP（Z=-0.983，P=0.035）、VEGF聯(lián)合AFP及PIVKA-Ⅱ（Z=-1.041，P=0.008）的AUC均高于VEGF聯(lián)合PIVKA-Ⅱ，見表3、圖3。

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)過多年的肝癌治療方案研究，TACE等介入治療，侖伐替尼、安羅替尼等靶向藥物，信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，為治療中晚期肝癌帶來了希望，但單一治療效果相對(duì)有限，多種模式聯(lián)合已經(jīng)成為中晚期肝癌新的治療方式，并有可能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療，為患者獲得根治性切除的希望。

近年來，TACE已被廣泛用作肝癌患者非手術(shù)治療常用方法之一，雖然具有創(chuàng)傷小、安全性高、恢復(fù)期短且治療效果確切等優(yōu)點(diǎn)，但也存在一定的局限性。TACE對(duì)于直徑>10 cm的巨大肝癌效果不佳，其ORR僅為28.9 %，中位總生存期（overall survival，OS）為6.5個(gè)月［10］，并且由于大肝癌化療栓塞中使用的化療藥物和碘油的劑量較大，可能會(huì)增加癌灶破裂出血、溶瘤綜合征以及胃腸道出血等TACE相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［3］。在乏血供的腫瘤中難以找到責(zé)任血管，無法將栓塞劑及化療藥物有效地分布于腫瘤中，從而影響治療效果。另外，肝癌癌灶的側(cè)支循環(huán)豐富，TACE術(shù)后腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)VEGF的釋放，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤殘存細(xì)胞的侵襲，促進(jìn)新血管形成，從而導(dǎo)致肝臟腫瘤殘存和復(fù)發(fā)［11-12］。因此，單純TACE治療獲益有限，治療后仍可發(fā)生病情進(jìn)展，需要與射頻消融、系統(tǒng)治療、放射治療等多種治療相結(jié)合才能提高療效。在本研究中，TACE組治療后血清VEGF水平有所升高，而TACE聯(lián)合靶向治療組和聯(lián)合靶免組的血清VEGF水平均顯著下降，表明TACE栓塞阻斷腫瘤血供的同時(shí)，促進(jìn)VEGF的釋放，而靶向或靶免治療可有效降低血清VEGF水平，從而抑制腫瘤生長，比TACE單一療法生存獲益更大。

隨著肝癌治療方案不斷發(fā)展，靶向或免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合使用的研究逐漸增多，而TACE聯(lián)合靶免治療肝癌機(jī)制更為復(fù)雜，三者聯(lián)合治療的療效分析報(bào)道較少。本研究分析TACE單獨(dú)治療或聯(lián)合靶向治療和免疫治療中晚期肝癌的療效，結(jié)果顯示TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組治療后12個(gè)月的ORR和DCR均高于TACE組，由此可見在長期隨訪中TACE聯(lián)合靶免治療組在疾病緩解和腫瘤控制等方面療效明顯優(yōu)于TACE組。在生存分析中，與單純TACE相比，TACE聯(lián)合靶免治療將中位PFS由8.757（95%CI=7.462～10.053）個(gè)月延長至15.039（95%CI=10.845～19.233）個(gè)月，顯著提高患者的PFS，并且TACE聯(lián)合靶免治療組與其余兩組相比較，TACE治療的次數(shù)明顯減少、治療間隔時(shí)間顯著延長。反復(fù)TACE治療可引起患者肝功能惡化，肝內(nèi)血管變細(xì)，增加后續(xù)操作難度，還可導(dǎo)致血清VEGF活化，刺激殘癌細(xì)胞增殖，增加TACE術(shù)后復(fù)發(fā)率［13］。適當(dāng)延長TACE的間隔時(shí)間降低了短期內(nèi)多次介入治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者也更有利。本研究中TACE聯(lián)合靶向治療組和TACE聯(lián)合靶免治療組治療后3個(gè)月和6個(gè)月的ORR、DCR雖高于TACE組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能如下：其一，3種治療方式均能有效控制腫瘤進(jìn)展，需要較長時(shí)間隨訪才能發(fā)現(xiàn)不同治療方式對(duì)病灶的控制程度。其二，可能與靶免藥物的反應(yīng)時(shí)間和劑量有關(guān)，短期內(nèi)未發(fā)揮藥物的最佳療效。

本研究發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合靶免療法取得治療效果最好，提示三者聯(lián)合可通過協(xié)同作用抑制腫瘤進(jìn)展，可能的原因如下：首先，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是誘導(dǎo)腫瘤免疫耐受的主要細(xì)胞，TACE可通過降低腫瘤負(fù)荷和減少外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，改善肝癌患者的免疫狀態(tài)，降低免疫耐受，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用，在一定程度上提高免疫治療的療效［6］。其次，血管生成因子可直接抑制抗原呈遞細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等抑制性免疫細(xì)胞的作用，達(dá)到免疫抑制的目的。血管生成因子調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境是一個(gè)雙向過程，抑制性免疫細(xì)胞可促進(jìn)血管生成，從而造成免疫耐受的惡性循環(huán)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗血管生成的靶免序貫治療可逆轉(zhuǎn)由血管生成因子引起的免疫抑制，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤的效果［7］。另外，TACE治療后造成的缺氧環(huán)境，易誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成，靶向治療具有對(duì)VEGFR高選擇結(jié)合抑制作用，可彌補(bǔ)TACE在治療中的局限，提高TACE的療效［8］。

VEGF是一種具有高度生物活性的促血管生長因子，通過與受體相結(jié)合，直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移形成新生血管和淋巴管，并使血管通透性增加。除此之外，VEGF可通過自分泌途徑與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的VEGFR相結(jié)合，促使腫瘤細(xì)胞活化、增殖和浸潤［14］。另有研究表示VEGF和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β信號(hào)之間相互作用可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致病情的進(jìn)展［15］。VEGF在肝癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織和癌旁組織，并且隨著病情的發(fā)展而逐步增加，多項(xiàng)研究考慮其與微血管密度、癌灶轉(zhuǎn)移、低分化水平、無完整包膜有關(guān)，并將VEGF水平與晚期肝癌患者的預(yù)后相互關(guān)聯(lián)，治療后肝癌患者的VEGF高表達(dá)可能導(dǎo)致殘余病灶的血管生成，繼而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)［16-17］。

4 小結(jié)

本研究通過AUC分析血清VEGF對(duì)中晚期肝癌臨床療效的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果顯示AUC為0.748，靈敏度和特異度為0.909和0.629，提示VEGF與抗腫瘤治療效果有關(guān)，可作為中晚期肝癌患者評(píng)估療效的生物學(xué)指標(biāo)。將VEGF、AFP、PIVKA-Ⅱ三者聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其特異度和AUC進(jìn)一步升高，這提示需要綜合觀察VEGF、AFP、PIVKA-Ⅱ動(dòng)態(tài)水平變化能更好地評(píng)估肝癌患者抗腫瘤治療的效果，及時(shí)為肝癌患者采取有效的個(gè)體化干預(yù)措施，減少復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，聯(lián)合治療成為近年來不可切除肝癌治療的重要方式，TACE聯(lián)合靶免治療比單純TACE治療明顯改善患者預(yù)后，獲得長期生存獲益?；颊哐錠EGF，是一項(xiàng)評(píng)估臨床治療效果的早期、敏感、有效的生物學(xué)指標(biāo)，且VEGF、AFP、PIVKA-Ⅱ三者聯(lián)合對(duì)抗腫瘤治療效果進(jìn)行預(yù)測(cè)，可指導(dǎo)后續(xù)治療，值得在臨床中進(jìn)一步探索推廣。

作者貢獻(xiàn)：胡靈溪進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、撰寫論文；李妹、付藝偉進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理；路麗霞、馬曉萱進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析結(jié)果與解釋；王榮琦、南月敏進(jìn)行論文修訂、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

胡靈溪：https：//orcid.org/0009-0007-9386-8464

王榮琦：https：//orcid.org/0000-0003-3150-1652

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（收稿日期：2023-11-10；修回日期：2024-06-27）

（本文編輯：王世越）

基金項(xiàng)目：河北省自然科學(xué)基金精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合基金培育項(xiàng)目（H2021206140）；河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（19277779D）

引用本文：胡靈溪，李妹，付藝偉，等. 血清血管內(nèi)皮生長因子對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞單獨(dú)/聯(lián)合靶免治療在中晚期肝癌臨床療效中的評(píng)估價(jià)值［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（32）：4033-4039. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0556. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.