外周血絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平對(duì)肺癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值研究

【摘要】 背景 世界范圍內(nèi)肺癌的發(fā)生率和死亡率均較高且呈升高趨勢(shì)，目前針對(duì)肺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后已有許多研究，但仍缺乏早期評(píng)估肺癌預(yù)后的簡(jiǎn)便、有效手段。目的 探討絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平對(duì)肺癌患者的預(yù)后評(píng)估的意義。方法 回顧性分析2019年6月—2022年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的152例肺癌患者的臨床資料，通過(guò)門診及電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，評(píng)估患者是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展，隨訪至2023年5月。將出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的患者納入預(yù)后欠佳組，余納入預(yù)后良好組，并記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。通過(guò)組間差異性比較篩選影響肺癌患者預(yù)后的影響因素并進(jìn)行多因素Cox回歸分析；采用Kaplan-Meier生存分析探討絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)肺癌患者預(yù)后的影響，繪制絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)評(píng)估肺癌預(yù)后的受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC）并比較其預(yù)測(cè)價(jià)值；從全基因組關(guān)聯(lián)分析匯總數(shù)據(jù)和國(guó)際肺癌研究聯(lián)盟分別收集絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和肺癌的相關(guān)數(shù)據(jù)集進(jìn)行孟德?tīng)栯S機(jī)化分析，評(píng)估絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺癌之間的因果關(guān)系。結(jié)果 按照肺癌患者預(yù)后情況分為預(yù)后良好組（n=72）和預(yù)后欠佳組（n=80），兩組患者絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是肺癌生存結(jié)局的獨(dú)立影響因素（HR=1.58，95%CI=1.03～2.44，P=0.037）。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高組（n=76）的平均PFS［（618.44±72.57）d］短于正常組（n=76）的平均PFS［（842.32±76.04）d］（P=0.048）。絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后的AUC為0.634。孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果得出絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是東亞人群中肺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)因素，且為不利因素（OR=1.07，95%CI=1.01～1.13，P=0.030）。結(jié)論 絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的升高可能是影響肺癌患者預(yù)后的不利因素。

【關(guān)鍵詞】 肺癌；絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；預(yù)后；Cox回歸分析；孟德?tīng)栯S機(jī)化分析

【中圖分類號(hào)】 R 734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0899

Evaluation Value of Peripheral Absolute Eosinophil Count for the Prognosis of Lung Cancer

YI Fen，WANG Yong，XU Aihui*

Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，China

*Corresponding author：XU Aihui，Chief physician；E-mail：xuaihui0909@163.com

【Abstract】 Background Lung cancer remains a significant global health challenge，with both its incidence and mortality rates on the rise worldwide. Despite numerous investigations into its etiology，progression，and prognostic indicators，a pressing need persists for straightforward and efficient methods to assess the early prognosis of lung cancer. Objective This study aims to investigate the prognostic significance of absolute eosinophil count level in patients with lung cancer. Methods We conducted a retrospective analysis of clinical data from 152 lung cancer patients admitted to the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University between June 2019 and December 2022，with follow-up conducted until May 2023. Patients experiencing tumor recurrence，metastasis，or mortality were categorized into the poor prognosis group，while the remaining patients comprised the good prognosis group. Progression-free survival time（PFS） was meticulously recorded. Group comparisons were made to identify factors influencing lung cancer prognosis，followed by multivariate Cox regression analysis. Additionally，Kaplan-Meier survival analysis was employed to assess the impact of absolute eosinophil count on survival. Receiver operating characteristic（ROC） curve analysis was utilized to evaluate the prognostic efficacy of lung cancer，with the area under the ROC curve（AUC） calculated to gauge its predictive value. To further explore the relationship between eosinophil counts and lung cancer，datasets were procured from genome-wide association analysis pooled data and the International Consortium for Lung Cancer Research for Mendelian randomization analysis，elucidating potential causal links. Results Patients were stratified into good and poor prognosis groups based on their lung cancer prognosis. A statistically significant contrast in absolute eosinophil count was observed between these groups（P=0.004）. Multivariate Cox regression analysis highlighted absolute eosinophil count as an independent risk factor for lung cancer survival outcomes（HR=1.58，95%CI=1.03-2.44，P=0.037）. Kaplan-Meier analysis revealed that the PFS time for patients with elevated absolute eosinophilic counts（n=76）（618.44±72.57 ）days was shorter compared to those with normal counts（n=76）（842.32±76.04）days （P=0.048）. Furthermore，the AUC was 0.634. Mendelian randomization findings indicated that eosinophil count might serve as an adverse overall risk factor for lung cancer in the East Asian population（OR=1.07，95%CI=1.01-1.13，P=0.030）. Conclusion The elevation of absolute eosinophil count levels may adversely impact the prognosis of lung cancer patients.

【Key words】 Lung neoplasms；Absolute eosinophil count；Prognosis；Cox regression analysis；Mendelian randomization analysis

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。在全球范圍內(nèi)，肺癌是對(duì)人群健康和生命威脅較大的惡性腫瘤之一，近50年來(lái)，許多國(guó)家和地區(qū)報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯升高［1］。根據(jù)2022年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)癌癥報(bào)告，我國(guó)癌癥的新發(fā)病例和死亡人數(shù)位居全球第一，其中肺癌的發(fā)病率及死亡率均較高［2］。雖然肺癌診斷明確后即可進(jìn)行手術(shù)、化學(xué)藥物治療或其他方式的治療，目前仍缺乏早期判斷肺癌預(yù)后的有效手段。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)嗜酸性粒細(xì)胞可作為腫瘤預(yù)后的評(píng)估因子，但存在爭(zhēng)議，其中一部分認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞增多可以降低患者癌癥的復(fù)發(fā)率，而另一部分則持相反的觀點(diǎn)［3-5］。

嗜酸性粒細(xì)胞作為人體白細(xì)胞的正常組成成分，來(lái)源于骨髓的造血干細(xì)胞，從骨髓中分化、成熟，并遷移到血液中，對(duì)細(xì)菌、寄生蟲(chóng)具有殺傷作用，同時(shí)對(duì)于免疫反應(yīng)具有重要意義。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道成熟的嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)大量的表面分子，包括各種受體（如細(xì)胞因子受體等）、黏附分子和整合素，其中白介素（IL）-3、IL-5和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）對(duì)于調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要［6-8］。在腫瘤免疫方面，成熟的嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后與細(xì)胞內(nèi)黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子相互作用后，在不同類型趨化信號(hào)的作用下遷移到腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）中發(fā)揮作用［9-11］。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（Mendelian randomization，MR）研究以基因?yàn)楣ぞ咦兞浚↖V）研究疾病關(guān)聯(lián)性，可以有效解決傳統(tǒng)觀察性研究的局限性［12］。根據(jù)孟德?tīng)栠z傳定律，等位基因從父母隨機(jī)分配到后代，不太可能受到混雜因素的影響。研究最多的IV類型是單核苷酸多態(tài)性（SNP）。IV是指與暴露因素相關(guān)但與其他混雜因素?zé)o關(guān)且與結(jié)局無(wú)直接關(guān)系的一類變量。如果基因型決定表型，則基因型通過(guò)表型與疾病發(fā)展相關(guān)。因此，基因型可以用作IV來(lái)推斷表型和疾病結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。

本研究的主要目的是探討外周血絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute eosinophil count，AEC）水平對(duì)肺癌患者預(yù)后評(píng)價(jià)的意義，并通過(guò)MR分析方法評(píng)估AEC增多與肺癌的因果關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月—2022年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的152例肺癌患者。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）AEC升高：正常人外周血中嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞的0.5%～5%，絕對(duì)值為0.05×109/L～0.5×109/L。將AEC≥0.5×109/L定義為AEC升高［13］。（2）病理診斷為原發(fā)性肺癌；無(wú)寄生蟲(chóng)感染及相關(guān)高危因素；無(wú)支氣管哮喘或過(guò)敏性鼻炎病史及家族史；無(wú)血液系統(tǒng)相關(guān)疾??；無(wú)全身糖皮質(zhì)激素類藥物使用史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)明確病理結(jié)果；（2）既往有寄生蟲(chóng)感染史或接觸史；（3）合并有其他疾病：支氣管哮喘、血液系統(tǒng)疾病、其他部位惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病等；（4）有藥物濫用、吸毒、酗酒等既往史。

1.3 收集資料

1.3.1 收集患者的一般情況：包括年齡、性別、BMI、吸煙史、病理分型及治療方式等基本信息并記錄，通過(guò)采集身份證號(hào)信息避免數(shù)據(jù)重復(fù)。

1.3.2 收集患者入院接受治療前的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)：（1）血常規(guī)：AEC、絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）、絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute lymphocyte count，ALC），并計(jì)算AEC與ALC比率（eosinophil-to-lymphocyte ratio，ELR）、ANC與ALC比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）；（2）生化：球蛋白（globulin，GLB）、前白蛋白（prealbumin，PA）；（3）止凝血：D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），并計(jì)算FIB與PA比率（fibrinogen to prealbumin ratio，F(xiàn)PR）；（4）腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）；（5）預(yù)后情況：通過(guò)門診及電話隨訪的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，每3個(gè)月隨訪1次，評(píng)估患者是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展，將出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的患者納入預(yù)后欠佳組，余納入預(yù)后良好組，并記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS），PFS定義為從治療開(kāi)始至腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或全因死亡的時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2023年5月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件及R（4.3.2）版本進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理及繪圖。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。總生存率采用Kaplan-Meier法估計(jì)，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；使用R（4.3.2）版本survive包及ggplot2包繪制生存曲線；使用X-tile 3.6.1軟件［14］確定最佳AEC截止值，X-tile 3.6.1軟件是由耶魯大學(xué)開(kāi)發(fā)的一款單一功能的軟件，通過(guò)選擇顯著的未校正的P值和最高χ2值提供數(shù)據(jù)的最佳劃分。繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（AUC）評(píng)估AEC對(duì)肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.5 MR分析

1.5.1 MR分析基于3個(gè)假設(shè)：（1）IV與AEC密切相關(guān)；（2）IV與許多混雜因素?zé)o關(guān)；（3）IV僅通過(guò)其對(duì)AEC的影響而非其他途徑影響肺癌。使用雙樣本MR方法中的3種分析方法評(píng)估因果關(guān)系，包括逆方差加權(quán)平均法（IVW）、MR-Egger回歸和加權(quán)中位數(shù)法。

1.5.2 與AEC相關(guān)的遺傳變異：從全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）匯總數(shù)據(jù)中收集數(shù)據(jù)集（ID：ebi-a-GCST90002299，86 890名東亞血統(tǒng)的個(gè)體），包含48個(gè)與AEC相關(guān)的SNP，將不符合GWAS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值（P<5×10-8），且連鎖不平衡（r2>0.001）的SNP剔除。

1.5.3 與肺癌相關(guān)的遺傳變異：從國(guó)際肺癌研究聯(lián)盟（ILCCO/TRICL）收集已發(fā)表的肺癌GWAS總結(jié)數(shù)據(jù)（ID：ieu-a-987，包含29 863例肺癌病例和55 586例對(duì)照病例），對(duì)于與AEC相關(guān)的每個(gè)選定的SNP，檢索關(guān)于ILCCO的信息。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

根據(jù)患者的生存結(jié)局，預(yù)后良好組72例，預(yù)后欠佳組80例。兩組年齡、性別、身高、體質(zhì)量、ELR、ANC、ALC、CEA、GLB、PA、D-二聚體、BMI、病理分型、M分期、糖尿病、高血壓、心血管疾病、腦血管疾病、化療治療、免疫治療比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR、T分期、N分期、吸煙史、靶向治療、手術(shù)治療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 肺癌患者預(yù)后的多因素Cox回歸分析

以預(yù)后情況為因變量（賦值：預(yù)后良好=0，預(yù)后欠佳=1），從單因素分析結(jié)果中獲取P<0.05的變量作為自變量納入模型進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，AEC、CYFRA21-1和NSE水平升高、靶向治療和手術(shù)治療方式與肺癌患者預(yù)后相關(guān)（P<0.05，表2）。

2.3 肺癌患者PFS比較

152例患者中，AEC升高組及正常組患者均為76例。截至隨訪時(shí)間，肺癌患者PFS為（731.26±53.24）d，AEC升高組PFS為（618.44±72.57）d，AEC正常組PFS為（842.32±76.04）d。AEC升高組PFS短于AEC正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.926，P=0.048，圖1）。

使用X-tile 3.6.1軟件確定的最佳AEC截止值為0.70×109/L（χ2=6.950 7，未校正P=0.008 15）。依據(jù)該閾值將AEC分為兩組，分別為115例（75.66%）（AEC為0.04×109/L～0.68×109/L）和37例（24.34%）（AEC為0.70×109/L～3.15×109/L）。兩組Kaplan-Meier生存曲線比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.951，P=0.008，圖2）。

2.4 不同治療方式肺癌患者的PFS比較

繪制采用不同治療方式的肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線，結(jié)果顯示靶向治療患者在AEC升高組的PFS短于AEC正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.337，P=0.037）（圖3A），在免疫治療、化療治療和手術(shù)治療中，AEC升高組和AEC正常組PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.671，P=0.410；χ2=0.358，P=0.550；χ2=0.653，P=0.420）（圖3B～D）。

2.5 ROC曲線

繪制AEC預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示，AUC為0.634（95%CI=0.546～0.732），靈敏度為91.2%，特異度為33.3%（圖4）。

2.6 MR分析

在符合GWAS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性閾值下，總共有75個(gè)SNP與AEC和肺癌相關(guān)，結(jié)果提示AEC可能是東亞人群中肺癌的總體風(fēng)險(xiǎn)因素，且為不利因素（OR=1.07，95%CI=1.01～1.13，P=0.03）。

2.7 敏感性分析

由于AEC升高可能受到其他因素，如過(guò)敏等影響，這些因素可能導(dǎo)致AEC與肺癌之間關(guān)系評(píng)估的準(zhǔn)確性下降，因此在MR分析中分別進(jìn)行了水平多效性檢驗(yàn)（圖5A）和異質(zhì)性檢驗(yàn)（圖5B）。異質(zhì)性檢驗(yàn)得到P=0.95，因此納入的SNP不存在異質(zhì)性，不需要考慮異質(zhì)性造成的影響；水平多效性檢驗(yàn)得到P=0.096，故AEC升高和肺癌之間不存在水平多效性。

3 討論

嗜酸性粒細(xì)胞是一種常見(jiàn)的白細(xì)胞亞型，占所有循環(huán)白細(xì)胞的1%～5%，其細(xì)胞質(zhì)中具有粗大的嗜酸性顆粒，顆粒中含有過(guò)氧化物酶和酸性磷酸酶。正常情況下，人類血液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量在0～0.5×109/L范圍內(nèi)，在某些特定的疾病條件下，嗜酸性粒細(xì)胞可能出現(xiàn)明顯的升高，例如支氣管哮喘、過(guò)敏、寄生蟲(chóng)感染和某些血液病等［15-16］。研究證實(shí)嗜酸性粒細(xì)胞普遍存在于各種組織類型的癌癥中，包括但不限于子宮癌、宮頸癌、胃腸道癌、膀胱癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌和口腔癌［9，17-23］，而外周血AEC升高與腫瘤預(yù)后的關(guān)系均有相關(guān)報(bào)道，由此可知，外周血AEC與癌癥預(yù)后之間的關(guān)系主要取決于癌癥類型。已有研究證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞存在于TME中，且外周血AEC升高與腫瘤內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞濃度和活化相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞同時(shí)具有促腫瘤和抗腫瘤的活性，但最終呈現(xiàn)的預(yù)后情況取決于多種參數(shù)的共同作用，包括細(xì)胞因子平衡，嗜酸性粒細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞之間的相互作用，以及抗腫瘤細(xì)胞毒性［5］。

目前已經(jīng)有大量研究闡明了嗜酸性粒細(xì)胞在TME中的作用機(jī)制及其與腫瘤生物學(xué)特性之間的關(guān)系，本研究通過(guò)對(duì)預(yù)后良好組與預(yù)后欠佳組間的一般臨床資料進(jìn)行收集與分析，結(jié)果顯示AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR、吸煙史、腫瘤病理類型、T分期、N分期、靶向治療及手術(shù)治療等多個(gè)因素在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些因素均可能有助于肺癌患者預(yù)后的評(píng)估，AEC、NLR、NSE、CYFRA21-1、FIB、FPR的值越高，肺癌患者的PFS可能越短，其中，高NLR值已經(jīng)被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并最終免疫逃避，高NLR值與早期和晚期肺癌的較差預(yù)后相關(guān)［24-27］，本研究結(jié)果與之一致。本研究對(duì)可能影響肺癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示AEC水平的升高是影響肺癌患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為了更進(jìn)一步明確AEC水平在肺癌患者生存結(jié)局評(píng)估中的價(jià)值，利用X-tile軟件對(duì)AEC進(jìn)行了最佳劃分，發(fā)現(xiàn)當(dāng)AEC=0.70×109/L時(shí)，可以獲得最小P值（P=0.008）和最高χ2值（χ2=6.950），AEC≥0.70×109/L的肺癌患者預(yù)后可能較AEC≤0.68×109/L者差。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，AEC升高是影響肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此進(jìn)一步繪制ROC曲線，評(píng)估AEC對(duì)肺癌患者PFS的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算AUC為0.634，靈敏度為91.2%，特異度為33.3%，具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但準(zhǔn)確性較低。根據(jù)ROC曲線的繪制及AUC的計(jì)算，AEC在預(yù)測(cè)肺癌PFS時(shí)具有較高的靈敏度，可以認(rèn)為其對(duì)于肺癌患者PFS的預(yù)測(cè)具有很高的識(shí)別能力，但由于其特異度較低，可能會(huì)在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)假陽(yáng)性導(dǎo)致結(jié)果誤判，因此，AEC在預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后方面有一定的臨床應(yīng)用前景及價(jià)值。

嗜酸性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的一種白細(xì)胞，其參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，特別是在過(guò)敏性疾病和寄生蟲(chóng)感染中發(fā)揮重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞存在于TME中，根據(jù)癌癥的類型和TME中的不同刺激，嗜酸性粒細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)中可能具有免疫刺激和免疫抑制功能。為了研究不同治療方式的肺癌患者的PFS之間是否存在差異性，本研究收集了患者的治療方案，包括免疫治療、靶向治療、化學(xué)藥物治療以及手術(shù)治療，通過(guò)分析得出選擇靶向治療和手術(shù)治療的患者，其PFS更長(zhǎng)，而在免疫治療和化療治療的患者中兩組患者間未見(jiàn)明顯差異性；為了進(jìn)一步評(píng)估當(dāng)AEC升高是否會(huì)對(duì)選擇不同的治療方式的肺癌患者的PFS產(chǎn)生影響，本研究對(duì)此進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，并得出在選擇靶向治療的肺癌患者中，AEC升高組的患者可能PFS更短，而在免疫治療、化療治療和手術(shù)治療中未觀察到這種現(xiàn)象。前述結(jié)果表明當(dāng)肺癌患者出現(xiàn)外周血AEC升高時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致靶向治療療效較差，而對(duì)于其他治療方式，兩組間數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是外周血AEC的升高不會(huì)對(duì)是否使用該種治療方式患者的PFS產(chǎn)生影響，也可能是本研究的總樣本量較小且選擇免疫或其他治療方式的樣本量較小，預(yù)后分析時(shí)樣本量不夠?qū)е陆Y(jié)果的準(zhǔn)確性下降。

近20余年，關(guān)于肺癌與AEC升高的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道多是病例系列［28-30］。為了進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果，本研究應(yīng)用MR分析驗(yàn)證AEC增多與肺癌之間潛在的因果關(guān)系，MR是以基因?yàn)镮V來(lái)研究疾病與暴露因素之間的關(guān)聯(lián)，其結(jié)果可能更具有準(zhǔn)確性。本研究中MR結(jié)果顯示，較高的AEC水平可能會(huì)增加?xùn)|亞人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)，OR值達(dá)1.07。由于嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)中起不可忽視的作用，因此，AEC與肺癌之間可能存在其他影響因果關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。為了除外其他因素的影響，本研究對(duì)收集的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行了敏感性分析，包括水平多效性檢驗(yàn)及異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示P值均>0.05，故本研究納入的SNP不需要考慮其他風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。以往的研究報(bào)道提示在各種組織類型的惡性腫瘤中，嗜酸性粒細(xì)胞增多的病例只是其中極少數(shù)的一部分，然而早在1983年人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞可以產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞生成因子，且已被證實(shí)為IL-5［26］，而IL-5作為嗜酸性粒細(xì)胞最突出的影響因子，已經(jīng)被證明是有人腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的［31］，并且可以將嗜酸性粒細(xì)胞募集到外周血流中［26］。結(jié)合本研究中臨床數(shù)據(jù)分析及MR分析的結(jié)果，AEC升高可能是影響肺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即AEC升高可能會(huì)導(dǎo)致較差的肺癌預(yù)后。

本研究存在一定的局限性。第一，本研究采用回顧性研究的方式，僅從能查詢到的病例系統(tǒng)中收集臨床資料，存在部分資料不全的情況，且在資料收集過(guò)程中易受選擇偏倚和回憶偏倚的影響；第二，本研究收集到的AEC升高患者的臨床資料樣本量較少，隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，且隨訪過(guò)程中存在失訪病例，致使預(yù)后分析時(shí)樣本量少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的準(zhǔn)確性下降；第三，本研究數(shù)據(jù)收集來(lái)源于一家醫(yī)院，地域局限，缺乏多中心及跨地區(qū)的研究；第四，在MR分析中，選用的GWAS數(shù)據(jù)集較少，僅針對(duì)東亞人群進(jìn)行分析，結(jié)果可能受到種族差異的影響，并且缺少對(duì)不同病理分型肺癌的數(shù)據(jù)

分析。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)臨床真實(shí)數(shù)據(jù)分析及MR分析發(fā)現(xiàn)，外周血AEC升高與肺癌PFS存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，且AEC在預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后時(shí)具有一定價(jià)值，但其在臨床的實(shí)際應(yīng)用中可能會(huì)出現(xiàn)結(jié)果的誤判。因此，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，嗜酸性粒細(xì)胞盡管只是血常規(guī)檢驗(yàn)中很容易被忽視的一部分，當(dāng)AEC升高時(shí)也應(yīng)當(dāng)?shù)玫脚R床醫(yī)師的關(guān)注與警惕，尤其是AEC≥0.70×109/L時(shí)，進(jìn)行早期干預(yù)，可能會(huì)在一定程度上改善肺癌患者的預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：易芬負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表、論文起草；王勇提出研究思路、負(fù)責(zé)論文修訂；徐愛(ài)暉負(fù)責(zé)最終版本修訂及文章質(zhì)量控制。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2024-03-10；修回日期：2024-05-16）

（本文編輯：賈萌萌）

基金項(xiàng)目：緊急醫(yī)學(xué)救援狀態(tài)下災(zāi)區(qū)醫(yī)療服務(wù)保障和重點(diǎn)傳染病防治的規(guī)范與關(guān)鍵技術(shù)應(yīng)用性研究（201302003）

引用本文：易芬，王勇，徐愛(ài)暉. 外周血絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平對(duì)肺癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2024，27（32）：4001-4008. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0899. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.