兒童白血病合并原發(fā)性水痘肺炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]白血病是兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中以急性淋巴細(xì)胞白血病最多見(jiàn)。白血病患兒本身病變及長(zhǎng)期化療可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，當(dāng)合并水痘時(shí)，極易出現(xiàn)原發(fā)性水痘肺炎等并發(fā)癥?，F(xiàn)報(bào)道收治的1例兒童白血病合并原發(fā)性水痘肺炎患者，以加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞]兒童；白血??；原發(fā)性水痘肺炎；重癥水痘

[中圖分類號(hào)]R725.1；R725.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.033

1病例資料

患兒，女，6歲，因“皮疹1周，發(fā)熱4d，咳嗽1d”于2022年4月10日就診。1周前曾接觸患水痘的哥哥，后出現(xiàn)皮疹，表現(xiàn)為全身皮膚彌漫分布的斑丘疹、皰疹、痂疹，伴癢感；后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰40℃，退熱處理可降至正常，易反復(fù)。陣發(fā)性咳嗽，有痰不易咳出，伴氣促，無(wú)氣喘，偶訴腹痛，可耐受。精神欠佳，食納一般?；純?年前于本院診斷為“急性淋巴細(xì)胞白血?。–ommon-BETV6/RUNX1標(biāo)危）”，規(guī)律行VDLD誘導(dǎo)緩解方案（長(zhǎng)春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+地塞米松）化療，上一輪維持化療于半個(gè)月前結(jié)束，現(xiàn)處于化療間期。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病及接觸史。已接種第1劑水痘疫苗。

入院查體：呼吸43～55次/min，心率115～135次/min，未吸氧時(shí)脈搏血氧飽和度90%，吸氧下脈搏血氧飽和度98%。疲乏、緊張、精神萎靡，氣促，全身皮膚無(wú)黃染，全身皮膚彌漫分布針尖至黃豆大小斑丘疹、皰疹、痂疹，成團(tuán)、成簇存在，部分皰疹破潰，皰液渾濁。全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。雙眼瞼無(wú)水腫。胸骨無(wú)壓痛。咽部黏膜紅腫，無(wú)扁桃體腫大。三凹征陽(yáng)性，雙肺呼吸音粗，可聞及密集細(xì)濕啰音。心、腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.36×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.92×1012/L，血紅蛋白112.00g/L，中性粒細(xì)胞比率69.1%，淋巴細(xì)胞比率16.9%，血小板計(jì)數(shù)110.00×109/L，C反應(yīng)蛋白748mg/L，紅細(xì)胞沉降率2mm/h，降鈣素原0.384ng/ml，乳酸脫氫酶748U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶239U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶134U/L，免疫球蛋白G3.49g/L，免疫球蛋白A0.112g/L，免疫球蛋白M0.185g/L。水痘-帶狀皰疹病毒核酸定性（陽(yáng)性），上呼吸道71種病原體靶向測(cè)序（咽拭子）顯示水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus，VZV），序列數(shù)2334，肺炎鏈球菌，序列數(shù)95HJ88CVY4rk5vmitUDK1c3Q==91。痰培養(yǎng)、新型冠狀病毒核酸、血培養(yǎng)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)（斑點(diǎn)法）、真菌（1-3）-β-D葡聚糖試驗(yàn)、人半乳甘露聚糖均陰性。尿常規(guī)、糞便常規(guī)正常。胸部影像學(xué)檢查：雙肺見(jiàn)多發(fā)斑片狀及片絮狀密度增高模糊影，部分呈結(jié)節(jié)狀軟組織密度，雙肺部分肺組織密度減低，部分支氣管壁增厚，兩側(cè)胸膜局部增厚。符合肺炎CT表現(xiàn)，特殊感染不除外，符合雙側(cè)胸膜增厚CT表現(xiàn)，見(jiàn)圖1。

臨床診斷：重癥水痘、原發(fā)性水痘肺炎、繼發(fā)皮膚感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞減少癥、急性淋巴細(xì)胞白血?。–ommon-BETV6/RUNX1標(biāo)危）。予告知病重，心電監(jiān)護(hù)，低流量吸氧，吸痰，予阿昔洛韋注射液、免疫球蛋白、谷胱甘肽、異甘草酸鎂、美羅培南靜脈滴注，干擾素α2b噴霧、阿昔洛韋軟膏、夫西地酸乳膏外用等治療。經(jīng)治療3d，發(fā)熱緩解，皮疹大部分結(jié)痂，無(wú)咳嗽、氣促，聽(tīng)診肺部無(wú)啰音，停心電監(jiān)護(hù)。治療9d時(shí)皮疹均結(jié)痂，部分痂皮脫落，無(wú)咳嗽，呼吸平穩(wěn)。復(fù)查炎癥指標(biāo)、轉(zhuǎn)氨酶等正常，影像學(xué)檢查雙肺見(jiàn)多發(fā)小結(jié)節(jié)狀、點(diǎn)狀密度增高影，右肺為著，部分支氣管壁增厚，兩側(cè)胸膜局部略增厚，見(jiàn)圖2。準(zhǔn)予出院，囑出院后血液科隨診，按計(jì)劃化療。

2討論

白血病是兒童常見(jiàn)惡性腫瘤，其中以急性淋巴細(xì)胞白血病最常見(jiàn)，占所有白血病的70%～80%，約占兒童惡性腫瘤的27.3%[1-2]。白血病患兒因其本身病變和長(zhǎng)期化療，機(jī)體免疫功能低下，骨髓抑制，極易發(fā)生嚴(yán)重感染。水痘由VZV感染所致，對(duì)健康兒童是一種自限性疾病，當(dāng)白血病兒童合并VZV感染時(shí)，往往表現(xiàn)為重癥，高熱持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，皮疹分布密，全身性分布，為暴發(fā)性、全身播散性感染，易出現(xiàn)并發(fā)癥，如肺炎、腦炎、多重感染、血小板減少、多臟器損傷，病死率高。文獻(xiàn)報(bào)道約3%的水痘患兒表現(xiàn)為重癥，總體病死率為0.82%，但白血病合并水痘的總體病死率顯著升高，為1.7%～20.0%，應(yīng)積極預(yù)防和治療[3-5]。本例患兒患有急性淋巴細(xì)胞白血病，處于維持化療間期，病程中高熱，皮疹布滿全身且密集，并發(fā)肺炎及肝功能損害，考慮為重癥水痘。

原發(fā)性水痘肺炎兒童較少見(jiàn)，發(fā)病率約7.2%，是水痘最危重的并發(fā)癥之一[6]。肺炎癥狀多發(fā)生于出疹后1～6d，亦可出現(xiàn)于出疹前或出疹后10d；組織學(xué)表現(xiàn)為小血管內(nèi)皮受損、局灶性出血壞死、肺泡壁單核細(xì)胞浸潤(rùn)、肺泡內(nèi)纖維素滲出等，少數(shù)晚期可見(jiàn)鈣化結(jié)節(jié)。有報(bào)道提出原發(fā)性水痘肺炎胸部多層螺旋CT主要特點(diǎn)為血行分布小結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)周圍磨玻璃影，呈點(diǎn)暈征改變，小支氣管壁增厚及小葉間隔增厚[7]。也有報(bào)道其胸部CT表現(xiàn)分為粟粒型、結(jié)節(jié)型或斑片型。雙肺間質(zhì)改變基礎(chǔ)上的多發(fā)肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)影（直徑3～10mm）是原發(fā)性水痘肺炎的特征性影像表現(xiàn)[8]。這些影像學(xué)改變多在抗病毒治療后隨著皮膚病變的恢復(fù)而消失。本例患兒早期CT雙肺見(jiàn)多發(fā)斑片狀及片絮狀密度增高模糊影，部分呈結(jié)節(jié)狀軟組織密度，治療后CT提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，符合原發(fā)性水痘肺炎影像學(xué)特點(diǎn)。

因原發(fā)性水痘肺炎病程中可有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，胸部CT呈現(xiàn)雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)影，呈點(diǎn)暈征改變，需與肺結(jié)核、侵襲性肺真菌病等鑒別。急性/亞急性血行播散性肺結(jié)核病灶主要分布在中上野，且密度、分布均勻，結(jié)節(jié)邊界清楚，無(wú)明顯點(diǎn)暈征改變，雖伴發(fā)熱癥狀，但無(wú)典型皮疹，結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)等病原檢測(cè)可為陽(yáng)性，該病例與之不符，故可排除。侵襲性肺真菌病患者常有激素治療或免疫缺陷病史，CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)樣改變，呈點(diǎn)暈征，可伴有實(shí)變、空洞，G試驗(yàn)/GM試驗(yàn)陽(yáng)性，該病例與之不符，故排除。繼發(fā)性肺炎患者白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大部分升高，多為細(xì)菌感染，結(jié)合病原學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查不難鑒別。本例患兒VZV感染后出現(xiàn)咳嗽、氣促、血氧下降等表現(xiàn)，結(jié)合病原學(xué)、肺部影像，同時(shí)排除血行播散型肺結(jié)核、侵襲性肺真菌病等疾病，最終明確診斷為原發(fā)性水痘肺炎。

為有效治療水痘肺炎及重癥患者，早期診斷和快速抗病毒治療至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為VZV感染首選抗病毒藥物為阿昔洛韋，該藥是一種無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷類制劑，可抑制病毒DNA多聚酶活性，也可直接與DNA鏈有機(jī)結(jié)合，阻斷病毒復(fù)制過(guò)程，發(fā)揮抗病毒作用。阿昔洛韋口服時(shí)生物利用度較低，對(duì)VZV嚴(yán)重感染患者，特別是免疫功能低下患者，必須靜脈注射[9]。有學(xué)者指出早期靜脈注射阿昔洛韋對(duì)水痘肺炎治療有效，可預(yù)防急性呼吸衰竭，降低VZV重癥肺炎的發(fā)病率和死亡率。有學(xué)者提出水痘患者發(fā)生的肺部間質(zhì)性改變，可能是病毒感染后引起過(guò)度炎癥反應(yīng)和免疫紊亂損傷肺組織，而非病毒直接損傷，早期使用皮質(zhì)類固醇可減輕炎癥反應(yīng)，但尚無(wú)國(guó)際共識(shí)[10]。

在治療重癥水痘患者時(shí)，由于阿昔洛韋的藥物半衰期較短，療效短暫，單用時(shí)療效有限。靜脈注射免疫球蛋白是從健康人體血漿中提取的活性抗體，參與人體的體液及細(xì)胞免疫，可增強(qiáng)機(jī)體的被動(dòng)免疫功能，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎及抗感染等作用[11-12]。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究表明，阿昔洛韋與免疫球蛋白聯(lián)合使用治療重癥水痘患者可有效縮短皰疹結(jié)痂時(shí)間、退熱時(shí)間、住院天數(shù)，降低并發(fā)癥發(fā)生率，提高療效，改善預(yù)后[13-15]。靜脈注射特異性水痘-帶狀皰疹病毒免疫球蛋白（VZV-specificimmunoglobulin，VZIG）具有高度特異性、標(biāo)準(zhǔn)化效力和更快的病毒清除速度。目前推薦VZIG作為VZV感染高危患者的暴露后預(yù)防用藥，旨在降低水痘的嚴(yán)重程度。VZIG無(wú)論是作為暴露后預(yù)防還是發(fā)病后輔助治療均可發(fā)揮作用，預(yù)防使用應(yīng)不超過(guò)暴露后10d，96h內(nèi)效果最佳，發(fā)病后輔助治療，應(yīng)根據(jù)病情盡早用藥。國(guó)外有關(guān)于VZIG聯(lián)合阿昔洛韋成功治療免疫功能低下重癥原發(fā)性水痘肺炎患者的報(bào)道[16]。VZV感染后需使用免疫球蛋白時(shí)，當(dāng)首選VZIG[17]。研究顯示，靜脈注射免疫球蛋白中的VZV抗體效價(jià)達(dá)200IU/瓶，在無(wú)法獲得VZIG的情況下，可用作治療水痘患者的替代藥品[18]。由于感染VZV的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體數(shù)量逐漸增加，建議國(guó)家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)重視VZIG的研發(fā)及推廣，早日滿足臨床需求。本病例入院后及時(shí)予靜脈注射免疫球蛋白、阿昔洛韋、抗生素、保肝藥物等治療，治療及時(shí)、適當(dāng)，病情得以控制，較快康復(fù)。

接種水痘疫苗可降低水痘發(fā)病率及嚴(yán)重程度，即使在暴露后3～5d接種，仍可有效預(yù)防中重度水痘[19]。目前普遍認(rèn)為雙劑量計(jì)劃接種是預(yù)防水痘的最佳方式[20-21]。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者在化療后獲得完全緩解至少1年且水痘抗體轉(zhuǎn)陰，可在結(jié)束化療后至少9個(gè)月且外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>1.5×109/L時(shí)，予接種水痘疫苗[22]。水痘尚未被納入中國(guó)法定傳染病報(bào)告管理，水痘疫苗在中國(guó)屬于自愿自費(fèi)接種疫苗，接種率偏低，未達(dá)到有效免疫屏障。將水痘疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，制定符合中國(guó)國(guó)情的免疫策略，是預(yù)防水痘的長(zhǎng)效措施。

綜上所述，兒童白血病合并原發(fā)性水痘肺炎臨床比較少見(jiàn)，往往病情較重，通過(guò)本例患兒的診療經(jīng)驗(yàn)，可加深臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，重視預(yù)防接種，早期識(shí)別、治療重癥及并發(fā)癥，可有效改善預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–15）

（修回日期：2024–05–22）