子宮內(nèi)膜異位癥中鐵死亡的研究進(jìn)展

[摘要]鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的依賴(lài)鐵的程序性細(xì)胞死亡方式，具有高度的靈活機(jī)制，主要表現(xiàn)為鐵超載引發(fā)的鐵代謝異常、抗氧化應(yīng)激失衡和脂質(zhì)代謝紊亂。越來(lái)越多的研究開(kāi)始探索鐵死亡在子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）中的相關(guān)作用。研究發(fā)現(xiàn)EMT的發(fā)生、發(fā)展不僅有鐵超載和鐵死亡，還有鐵死亡抵抗，且EMT可通過(guò)改變卵母細(xì)胞的微環(huán)境影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量。抑制鐵死亡通路、啟動(dòng)并激活氧化應(yīng)激保護(hù)或許可成為治療EMT患者不孕的潛在方向。因此，鐵死亡可能成為今后子宮內(nèi)膜異位不孕癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥；不孕癥；鐵死亡；鐵超載；鐵死亡抵抗

[中圖分類(lèi)號(hào)]R711.71[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.028

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMT）是一種具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外部位的疾病。EMT的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，涉及多種因素，包括月經(jīng)逆行、免疫影響、干細(xì)胞、表觀遺傳因素、體腔化生、米勒管殘余及淋巴管和血管播散等[1-2]。鐵死亡是2012年提出的新型細(xì)胞死亡概念，其過(guò)程伴隨鐵的積累和氧化應(yīng)激，可通過(guò)不同途徑直接或間接影響谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性。最新研究指出，應(yīng)將鐵死亡視為一種高度靈活的、可由多科功能相關(guān)代謝產(chǎn)物和蛋白質(zhì)共同介導(dǎo)的靈活機(jī)制，而非傳統(tǒng)組件所形成的固定通路[3]。研究表明異位病灶反復(fù)周期性出血，在局部積累的大量游離鐵可造成鐵超載和鐵死亡，并通過(guò)一系列反應(yīng)破壞卵巢或腹腔微環(huán)境，造成女性不孕[4]。

1鐵死亡的發(fā)生機(jī)制

1.1鐵穩(wěn)態(tài)與鐵死亡

生理環(huán)境下，胞外Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1釋放到胞質(zhì)中，其也可通過(guò)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC39A14介導(dǎo)的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的鐵攝取轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。有學(xué)者指出轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1可能是鐵死亡的特異性標(biāo)志物，可通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白受體實(shí)現(xiàn)對(duì)鐵死亡的調(diào)控[5]。金屬還原酶STEAP3在內(nèi)含體中將Fe3+還原為Fe2+，F(xiàn)e2+從轉(zhuǎn)鐵蛋白中釋放，并通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1或溶酶體鈣離子通道輸出到細(xì)胞質(zhì)中，胞內(nèi)的鐵主要存在于血紅素、鐵硫簇及鐵蛋白重鏈/輕鏈（ferritinheavy/lightchain，F(xiàn)TH/FTL）。血紅素在血紅素加氧酶1的催化降解下釋放鐵蛋白，鐵蛋白通過(guò)核受體激活子4介導(dǎo)的自噬作用降解釋放大量的鐵。此外，鐵調(diào)素可通過(guò)抑制膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少細(xì)胞內(nèi)鐵的釋放。這些過(guò)程均可增加不穩(wěn)定胞內(nèi)鐵池，從而觸發(fā)鐵死亡[6]。鐵調(diào)節(jié)蛋白在鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中也發(fā)揮重要作用，胞內(nèi)缺鐵時(shí)其可啟動(dòng)并激活饑餓反應(yīng)，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)TH和鐵泵蛋白表達(dá)下降，從而增加胞內(nèi)可利用鐵離子數(shù)量。鐵調(diào)節(jié)蛋白2可抑制FTH和鐵泵蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感度增加[7]。研究發(fā)現(xiàn)鐵硫簇的缺乏可強(qiáng)烈激活鐵饑餓反應(yīng)，通過(guò)結(jié)合谷胱甘肽抑制物，觸發(fā)鐵死亡[8]。

1.2抗氧化系統(tǒng)與鐵死亡

過(guò)量鐵積累觸發(fā)芬頓反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列氧自由基，這便需要大量的抗氧化物阻止細(xì)胞損傷。與多條鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)途徑對(duì)應(yīng)的是多條抗氧化代謝路徑，目前x-CT-還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）信號(hào)通路作為鐵死亡保護(hù)系統(tǒng)的明星通路，與鐵死亡的關(guān)系最為明確。Huang等[9]研究EMT患者與健康女性的巴氏涂片抗氧化酶系發(fā)現(xiàn)，GPX4通路可能參與EMT的發(fā)病機(jī)制。x-CT由特異性底物輕鏈亞基溶質(zhì)載體家族7成員11和溶質(zhì)載體家族3成員2組成，是一種廣泛分布于磷脂雙層膜Na+依賴(lài)的胱氨酸-谷氨酸交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其可將胞外胱氨酸轉(zhuǎn)入，將胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)出。GSH是重要的抗氧化因子，而胱氨酸是GSH的原料之一。GPX4作為胞內(nèi)最重要的脂質(zhì)抗過(guò)氧化酶，是一種以硒為中心的鐵功能抑制劑，其可抑制局部膜的脂質(zhì)過(guò)氧化，將有毒的多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）磷脂氫過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的PUFA磷脂醇[3]。鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin可與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)x-CT結(jié)合從而誘導(dǎo)鐵死亡[10]。此外，輔酶Q10和褪黑素作為體內(nèi)強(qiáng)大的抗氧化劑，輔酶Q10可通過(guò)鐵死亡相關(guān)通路抑制鐵死亡，褪黑素可通過(guò)直接或間接作用減輕氧化損傷和鐵死亡[11-13]。

1.3脂質(zhì)代謝與鐵死亡

特定膜脂的過(guò)氧化作用驅(qū)動(dòng)鐵死亡的最終進(jìn)展，故而脂質(zhì)過(guò)氧化物是鐵死亡的核心產(chǎn)物之一[14]。鐵死亡研究初期，有學(xué)者認(rèn)為游離PUFA似乎是鐵死亡的驅(qū)動(dòng)因素，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)PUFA并不是鐵死亡的驅(qū)動(dòng)因素，而是需要活化PUFA并將其摻入膜脂中生成過(guò)氧化物。而研究某些特定脂質(zhì)及促進(jìn)其生成和摻入細(xì)胞膜的酶則成為鐵死亡十年的研究方向[15]。研究發(fā)現(xiàn)花生四烯酸和腎上腺酸這兩種不飽和脂肪酸與鐵死亡關(guān)系最為密切，而酯?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員（long-chainacyl-CoAsynthetasefamilymember，ACSL）4和脂質(zhì)重塑相關(guān)的賴(lài)氨酰磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lyso-phosphatidylcholineacyltransferase3，LPCAT3）正是可將不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化成脂質(zhì)過(guò)氧化物的物質(zhì)[16]。丙二醛是生物膜上不飽和脂肪酸過(guò)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物，其積累可引發(fā)生物大分子交聯(lián)聚合，造成胞膜不可逆性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。ACSL4在鐵死亡中發(fā)揮正反饋執(zhí)行作用。研究發(fā)現(xiàn)ACSL4的缺乏及LPCAT3的敲除均可顯著提高細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抗性[17]。ACSL酶系的其他成員也可調(diào)控鐵死亡，ACSL1通過(guò)與共軛亞麻酸結(jié)合促進(jìn)鐵死亡，ACSL3通過(guò)與單不飽和脂肪酸結(jié)合抵抗鐵死亡。此外，脂肪酸活化為CoA酯可能是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控步驟[15]。

2EMT鐵死亡

2.1EMT盆腔環(huán)境鐵超載

EMT的鐵代謝失衡問(wèn)題備受關(guān)注。先前研究指出，EMT患者的腹腔液、內(nèi)異癥病灶、卵泡液、腹膜及巨噬細(xì)胞內(nèi)中都存在鐵超載[18]。Xu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度與EMT呈正相關(guān)，且EMT病變組織巨噬細(xì)胞中磷酸化鐵蛋白相關(guān)基因顯著上調(diào)。鐵過(guò)載不僅可導(dǎo)致內(nèi)膜下組織的炎癥加劇，進(jìn)而加重疼痛；還可影響卵巢儲(chǔ)備功能，使得卵泡顆粒細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激增加，進(jìn)而影響卵子的質(zhì)量和數(shù)量，引發(fā)不孕；更可干擾子宮內(nèi)膜的正常生長(zhǎng)和修復(fù)，導(dǎo)致其對(duì)受精卵的著床能力下降[4]。

2.2異位內(nèi)膜鐵死亡抵抗

過(guò)度暴露于鐵超載環(huán)境下的異位子宮內(nèi)膜（ectopicendometrium，ECEM）細(xì)胞仍能生長(zhǎng)增殖，且與正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比，其具有更高的存活能力、更強(qiáng)的抗凋亡能力和更高的鐵代謝能力。此外，ECEM細(xì)胞中的鐵離子量更高，ECEM細(xì)胞中鐵代謝相關(guān)基因的表達(dá)也與正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞不同，如鐵調(diào)素、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2等基因的表達(dá)均較高。此外，ECEM病變囊壁內(nèi)層的線(xiàn)粒體出現(xiàn)萎縮、膜密度增加和線(xiàn)粒體嵴減少的現(xiàn)象，而ECEM病變囊壁外層未見(jiàn)明顯改變。這種不同的表現(xiàn)提示ECEM可能存在鐵死亡的不同抗性，并進(jìn)一步導(dǎo)致異位病變[20]。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）在調(diào)節(jié)EMT的發(fā)育和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。Wan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAADAMTS9-AS1通過(guò)調(diào)節(jié)微RNA-6516-5p/GPX4信號(hào)通路，促進(jìn)GPX4的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷的抗氧化和鐵死亡抵抗。Zhou等[22]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜腺肌癥和EMT的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中鐵過(guò)載可能與細(xì)胞的增殖抑制有關(guān)，可通過(guò)多腺苷二磷酸核糖聚合酶1/沉默信息調(diào)節(jié)因子1信號(hào)激活保護(hù)性自噬，減輕鐵超載導(dǎo)致的生長(zhǎng)抑制。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)在正常內(nèi)膜到異位內(nèi)膜的發(fā)育過(guò)程中，鐵死亡相關(guān)基因變化不斷增加，提示EMT的子宮內(nèi)膜原位和異位與鐵死亡抵抗基因改變有關(guān)。

2.3EMT血管生成與鐵死亡

EMT被稱(chēng)為不死的腫瘤，其生物學(xué)行為具有組織侵襲和血管生成能力，在生理上依賴(lài)于巨噬細(xì)胞的激活，血管生成是EMT形成和生長(zhǎng)的先決條件。EMT患者的血清、腹水和子宮內(nèi)膜中可檢測(cè)到炎癥因子和血管生成因子。在ECEM病變中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8高表達(dá)可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[24]。此外，在體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中添加IL-1β或腫瘤壞死因子-α和γ干擾素可促進(jìn)大量中性粒細(xì)胞中激活肽78和IL-8的釋放[25]。IL-1可減少細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)EMT組織中IL-6和IL-8的分泌，導(dǎo)致EMT增生增加?，F(xiàn)已證實(shí)子宮異位內(nèi)膜中存在鐵死亡，囊液和鐵誘導(dǎo)的鐵死亡可上調(diào)IL-8和VEGF在急性髓系白血病細(xì)胞系THP-1中的表達(dá)。Yi等[26]研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中的包囊液和鐵誘導(dǎo)的鐵死亡可觸發(fā)血管生成。在ECEM基質(zhì)細(xì)胞中鐵死亡與鐵死亡抵抗同時(shí)存在，共同參與EMT進(jìn)展，這可為EMT的治療提供新的思路，平衡好鐵死亡和鐵死亡抵抗可控制EMT的侵襲行為。

2.4EMT脂質(zhì)代謝與鐵死亡

EMT的本質(zhì)是炎癥，脂質(zhì)代謝失衡是細(xì)胞對(duì)炎癥的反應(yīng)，炎癥是血管損傷發(fā)生和維持及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。EMT患者中存在較高的血脂異常率，與正常女性相比，其動(dòng)脈的僵硬度和內(nèi)皮功能障礙增加，EMT可能與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病之間存在遺傳聯(lián)系[27-28]。EMT基質(zhì)細(xì)胞中活性氧、丙二醛、低密度脂蛋白及膽固醇增加，表明甲羥戊酸膽固醇合成途徑在EMT中非?；钴S。輔酶Q10作為甲羥戊酸的衍生物有強(qiáng)大的抗氧化作用；甲羥戊酸途徑的中間體異戊烯基焦磷酸通過(guò)影響將硒摻入GPX4等硒蛋白的過(guò)程，促進(jìn)GPX4表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)細(xì)胞。鑒于甲羥戊酸途徑在鐵死亡中的保護(hù)作用，血脂異?；颊呖赏ㄟ^(guò)甲羥戊酸途徑活躍保護(hù)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞，減輕鐵死亡的應(yīng)激反應(yīng)。近年來(lái)，他汀類(lèi)藥物在EMT中的研究和應(yīng)用越來(lái)越多，其通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑關(guān)鍵酶發(fā)揮作用，親脂類(lèi)他汀可抑制人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)并降低侵襲性，還可降低微血管內(nèi)皮功能損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27，29-30]。

3鐵死亡與EMT合并不孕癥的研究

EMT不孕癥的主要原因是卵泡發(fā)育不良和卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，EMT患者腹水和卵泡液中鐵超載是導(dǎo)致異位組織增生和卵母細(xì)胞損傷的重要因素，且在卵泡液中可觀察到丙二醛和活性氧水平升高，超氧化物歧化酶水平降低，卵母細(xì)胞周?chē)h(huán)境發(fā)生改變，從而影響卵母細(xì)胞的發(fā)育和成熟[31]。研究顯示，EMT卵泡液干預(yù)人顆粒細(xì)胞系后，細(xì)胞衰老和鐵死亡信號(hào)通路異常，這與鐵死亡相關(guān)的自噬相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)。EMT卵泡液處理后，顆粒細(xì)胞中鐵、活性氧、脂質(zhì)過(guò)氧化物、丙二醛水平升高，線(xiàn)粒體縮短并變小[32]。卵巢型EMT患者較非卵巢型EMT患者的卵母細(xì)胞質(zhì)量差?？拷殉残虴MT病變部位的卵泡相較正常人表現(xiàn)出更高的總鐵水平及更低的獲卵率。鐵螯合劑甲磺酸和維生素E可通過(guò)影響顆粒細(xì)胞分泌的外泌體改善EMT合并鐵超載小鼠的不孕癥，說(shuō)明鐵螯合劑和維生素E對(duì)EMT不孕癥患者有潛在治療作用[4]。N-乙酰半胱氨酸在鐵死亡中起重要的保護(hù)作用，不僅可降低血清糖類(lèi)抗原125水平，還可改善EMT相關(guān)的疼痛并縮小巧克力囊腫的大小[33]；并可改善EMT患者的生育能力[34]。Yes相關(guān)蛋白（Yes-associatedprotein，YAP）作為顆粒細(xì)胞增殖和分化的關(guān)鍵因子，其正常表達(dá)和激活對(duì)卵泡發(fā)育和成功繁殖至關(guān)重要。YAP1因此被視作治療與異常顆粒細(xì)胞功能相關(guān)的生育力低下的有前途的靶點(diǎn)[35]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)和鐵過(guò)載可通過(guò)YAP在胞外基質(zhì)發(fā)揮協(xié)同作用，動(dòng)態(tài)卵泡鐵穩(wěn)態(tài)與YAP相互作用，其過(guò)度激活會(huì)顯著增大卵巢儲(chǔ)備損失的風(fēng)險(xiǎn)，并可增強(qiáng)卵泡對(duì)過(guò)量鐵的敏感度[22，33]。此外，化瘀解毒方通過(guò)IL-6和鐵調(diào)素通路減少體內(nèi)鐵超載降低卵母細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，并提高EMT不孕癥患者的卵母細(xì)胞成熟率[36]。黃芩素作為一種天然的鐵死亡抑制劑，不僅可促進(jìn)GPX4表達(dá)，還可減輕鐵死亡介導(dǎo)的對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬的抑制[26]。鐵死亡抵抗是EMT細(xì)胞得以生存繁殖的可能原因，因此可通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生或阻斷細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗進(jìn)行治療。他汀類(lèi)藥物被報(bào)道具有治療EMT的潛能，鐵死亡誘導(dǎo)劑索拉非尼可克服甲羥戊酸途徑對(duì)細(xì)胞的鐵死亡保護(hù)，抑制EMT細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移能力，降低其血管生成的潛能[37]。目前已明確子宮內(nèi)膜干細(xì)胞參與EMT的發(fā)病機(jī)制，并與復(fù)發(fā)性生殖失敗有關(guān)。研究顯示子宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療具有保護(hù)作用，這可能是通過(guò)炎癥損傷減少和顆粒細(xì)胞群對(duì)干細(xì)胞的反應(yīng)，從而支持卵泡發(fā)育和類(lèi)固醇激素的產(chǎn)生[38]。干細(xì)胞療法可成為EMT的治療選擇。

4小結(jié)與展望

EMT中鐵死亡與鐵死亡抵抗并存。鑒于鐵死亡對(duì)卵母細(xì)胞微環(huán)境的不良影響，研究如何抑制鐵死亡通路、啟動(dòng)激活氧化應(yīng)激保護(hù)或許可成為治療EMT不孕癥的潛在方向。針對(duì)此現(xiàn)象，EMT的未來(lái)靶向藥物可能存在兩個(gè)分支：一個(gè)分支是鐵死亡誘導(dǎo)劑，通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡從而清除體內(nèi)異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，減少EMT帶來(lái)的負(fù)面影響；另一分支是鐵死亡抑制劑，通過(guò)清除和減少鐵死亡引起的氧化應(yīng)激產(chǎn)物和脂質(zhì)代謝紊亂發(fā)揮作用，降低鐵超載對(duì)正常細(xì)胞的損害。將鐵死亡的發(fā)生與EMT的形成相關(guān)聯(lián)不僅可增加人們對(duì)EMT分子和細(xì)胞機(jī)制的了解，也為其臨床診治提供新思路。未來(lái)，單一或聯(lián)合不同的鐵死亡誘導(dǎo)劑、鐵死亡抑制劑、抗氧化劑可能是治療EMT及其相關(guān)性不孕癥的新路徑。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] VERCELLINIP，VIGANòP，BANDINIV，etal.Associationofendometriosisandadenomyosiswithpregnancyandinfertility[J].FertilSteril，2023，119（5）：727–740.

[2] HORNEAW，MISSMERSA.Pathophysiology，diagnosis，andmanagementofendometriosis[J].BMJ，2022，379：e070750.

[3] DIXONSJ，PRATTDA.Ferroptosis：Aflexibleconstellationofrelatedbiochemicalmechanisms[J].MolCell，2023，83（7）：1030–1042.

[4] NiZ，LiY，SongD，etal.Iron-overloadedfollicularfluidincreasestheriskofendometriosis-relatedinfertilitybytriggeringgranulosacellferroptosisandoocytedysmaturity[J].CellDeathDis，2022，13（7）：579.

[5] FengH，SchorppK，JinJ，etal.Transferrinreceptorisaspecificferroptosismarker[J].CellRep，2020，30（10）：3411–3423.

EUP5JuC7YAEEapI7QyU5vQ==[6] HanC，LiuY，DaiR，etal.Ferroptosisanditspotentialroleinhumandiseases[J].FrontPharmacol，2020，11：239.

[7] GammellaE，RecalcatiS，RybinskaI，etal.Iron-induceddamageincardiomyopathy：Oxidative-dependentandindependentmechanisms[J].OxidMedCellLongev，2015，2015：230182.

[8] ALVAREZSW，SVIDERSKIYVO，TERZIEM，etal.NFS1undergoespositiveselectioninlungtumoursandprotectscellsfromferroptosis[J].Nature，2017，551（7682）：639–643.

[9] HUANGYY，WUCH，LIUCH，etal.Associationbetweenthegeneticvariantsofglutathioneperoxidase4andseverityofendometriosis[J].IntJEnvironResPublicHealth，2020，17（14）：5089.

[10] YanR，XieE，LiY，etal.Thestructureoferastin-boundxCT-4F2hccomplexrevealsmolecularmechanismsunderlyingerastin-inducedferroptosis[J].CellRes，2022，32（7）：687–690.

[11] BERSUKERK，HENDRICKSJM，LIZ，etal.TheCoQoxidoreductaseFSP1actsparalleltoGPX4toinhibitferroptosis[J].Nature，2019，575（7784）：688–692.

[12] SunX，SunP，ZhenD，etal.Melatoninalleviatesdoxorubicin-inducedmitochondrialoxidativedamageandferroptosisincardiomyocytesbyregulatingYAPexpression[J].ToxicolApplPharmacol，2022，437：115902.

[13] SunK，ZhiY，RenW，etal.Themitochondrialregulationinferroptosissignalingpathwayanditspotentialstrategiesforcancer[J].BiomedPharmacother，2023，169：115892.

[14] CHENX，LIJ，KANGR，etal.Ferroptosis：Machineryandregulation[J].Autophagy，2021，17（9）：2054–2081.

[15] STOCKWELLBR.Ferroptosisturns10：Emergingmechanisms，physiologicalfunctions，andtherapeuticapplications[J].Cell，2022，185（14）：2401–2421.

[16] KAGANVE，MAOG，QUF，etal.OxidizedarachidonicandadrenicPEsnavigatecellstoferroptosis[J].NatChemBiol，2017，13（1）：81–90.

[17] LiuJ，KangR，TangD.Signalingpathwaysanddefensemechanismsofferroptosis[J].FEBSJ，2022，289（22）：7038–7050.

[18] ImanakaS，MaruyamaS，KimuraM，etal.Relationshipbetweencystfluidconcentrationsofironandseverityofdysmenorrheainpatientswithovarianendometrioma[J].GynecolObstetInvest，2021，86（1–2）：185–192.

[19] XuG，ChenL，LiQ.Associationofironmetabolismmarkers，socioeconomicandlifestylefactorswithendometriosis：Across-sectionalstudy[J].JTraceElemMedBiol，?;2023，78：127175.

[20] LiG，LinY，ZhangY，etal.Endometrialstromalcellferroptosispromotesangiogenesisinendometriosis[J].CellDeathDiscov，2022，8（1）：29.

[21] WanY，GuC，KongJ，etal.LongnoncodingRNAADAMTS9-AS1repressesferroptosisofendometrialstromalcellsbyregulatingthemiR-6516-5p/GPX4axisinendometriosis[J].SciRep，2022，12（1）：2618.

[22] ZhouY，ZhaoX，ZhangL，etal.IronoverloadinhibitscellproliferationandpromotesautophagyviaPARP1/SIRT1signalinginendometriosisandadenomyosis[J].Toxicology，2022，465：153050.

[23] LiB，DuanH，WangS，etal.Ferroptosisresistancemechanismsinendometriosisfordiagnosticmodelestablishment[J].ReprodBiomedOnline，2021，43（1）：127–138.

[24] CHANGKK，LIULB，JINLP，etal.NME1suppressionofendometrialstromalcellspromotesangiogenesisintheendometrioticmilieuviastimulatingthesecretionofIL-8andVEGF[J].IntJClinExpPathol，2013，6（10）：2030–2038.

[25] BERSINGERNA，GüNTHERTAR，MCKINNONB，etal.Dose-responseeffectofinterleukin（IL）-1β，tumournecrosisfactor（TNF）-α，andinterferon-γontheinvitroproductionofepithelialneutrophilactivatingpeptide-78（ENA-78），IL-8，andIL-6byhumanendometrialstromalcells[J].ArchGynecolObstet，2011，?;283（6）：1291–1296.

[26] YIZH，LISQ，KEJY，etal.Baicaleinrelievesferroptosis-mediatedphagocytosisinhibitionofmacrophagesinovarianendometriosis[J].CurrIssuesMolBiol，2022，44（12）：6189–6204.

[27] SOKALSKAA，HAWKINSAB，YAMAGUCHIT，etal.Lipophilicstatinsinhibitgrowthandreduceinvasivenessofhumanendometrialstromalcells[J].JAssistReprodGenet，2019，36（3）：535–541.

[28] TaskinO，RikhrajK，TanJ，etal.Linkbetweenendometriosis，atheroscleroticcardiovasculardisease，andthehealthofwomenmidlife[J].JMinimInvasiveGynecol，2019，26（5）：781–784.