孤立性遠端深靜脈血栓抗凝治療的研究進展

[摘要]孤立性遠端深靜脈血栓起病隱匿，患者往往自覺癥狀輕，大多數(shù)患者缺乏明顯的臨床體征，易發(fā)生漏診、誤診使患者錯過最佳治療時機。隨著診療技術(shù)的發(fā)展，越來越多的孤立性遠端深靜脈血栓被診斷出來，但仍有諸多方面尚不明確，在治療方法上也存在爭議。本文結(jié)合孤立性遠端深靜脈血栓的流行病學特征、危險因素和臨床診斷，就其治療進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]孤立性遠端深靜脈血栓；抗凝；流行病學；危險因素；診斷；治療

[中圖分類號]R543.6[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.027

靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）對患者預后有重要影響，下肢深靜脈血栓（deepveinthrombosis，DVT）在VTE中占比大、危害也大，主要包括近端深靜脈血栓形成（proximaldeepvenousthrombosis，PDVT）和孤立性遠端深靜脈血栓形成（isolateddistaldeepvenousthrombosis，IDDVT）。IDDVT主要指局限于膝以下的小腿DVT，包括脛前靜脈、腓靜脈、小腿肌間靜脈及脛后靜脈等血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)在沒有任何可識別的短暫或持續(xù)危險因素的情況下，首次出現(xiàn)急性癥狀性DVT的遠端（相對于近端）位置更易復發(fā)血栓，同時在癥狀性DVT患者中，肺栓塞（pulmonaryembolism，PE）的發(fā)病率高達43.1%[1-2]。IDDVT起病隱匿，潛在的危險性不容小覷。

1IDDVT的流行病學特征

IDDVT常見于有癥狀的門診/住院和血栓風險篩查患者，因研究對象、地區(qū)經(jīng)濟狀況及檢查原因等存在差異，IDDVT檢測的患病率各不相同。Heller等[3]對596例疑似急性DVT患者行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)26.3%患有DVT，其中47.1%為IDDVT。Hu等[4]對慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院患者行雙下肢彩超，發(fā)現(xiàn)35%的患者患有DVT，其中小腿肌間靜脈血栓患者占DVT的91%。Liu等[5]在腦卒中患者康復期間小腿肌肉靜脈血栓形成的研究中發(fā)現(xiàn)，有34.2%的腦卒中患者發(fā)生小腿肌間靜脈血栓。在對入院前無DVT的缺血性腦卒中患者的篩查中發(fā)現(xiàn)，21.9%的患者在住院前（7±3）d出現(xiàn)IDDVT[6]。IDDVT在手術(shù)患者中同樣具有較高的發(fā)病率。Kim等[7]研究發(fā)現(xiàn)7.2%的腎移植術(shù)后患者發(fā)生DVT，其中IDDVT占81.6%；脊柱術(shù)后發(fā)生IDDVT可占DVT的90%[8]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，IDDVT在常見腫瘤患者中的發(fā)生率約11.0%[9]。

2IDDVT的危險因素

血流速度緩慢、血液高凝和血管壁內(nèi)皮細胞缺損是血栓形成的三大要素，很多常見臨床因素均可導致上述損害，進而誘發(fā)IDDVT。Spirk等[10]研究發(fā)現(xiàn)近期手術(shù)與IDDVT診斷獨立相關(guān)。Kim等[11]提示IDDVT常與活動性腫瘤和近期腦卒中病史有關(guān)，且住院患者IDDVT與PE的高患病率相關(guān)。Zong等[12]開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，股總靜脈直徑、皮下組織增厚、D-二聚體、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物均為IDDVT的獨立危險因素。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、下肢麻痹、肺炎和房顫是早期IDDVT的獨立危險因素[13]。小腿靜脈曲張術(shù)后常規(guī)使用止血帶的患者，其IDDVT的發(fā)生與年齡>65歲、女性、腓腸肌靜脈擴張相關(guān)，其中腓腸肌靜脈直徑超過0.5cm對IDDVT具有較高的預測價值[14]。Zhao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、受傷至手術(shù)時間延遲及活化部分凝血活酶時間（<28s）與髖部骨折術(shù)前IDDVT獨立相關(guān)。Trinchero等[16]研究發(fā)現(xiàn)在初次發(fā)生的急性DVT中，女性的遠端DVT發(fā)生率高于男性。Park等[17]研究表明女性可能是使用維生素K治療腿部DVT的危險因素。綜上，高齡、手術(shù)、創(chuàng)傷、腦卒中、女性、惡性腫瘤、其他高凝狀態(tài)患者均是IDDVT的高危人群。

3IDDVT的輔助檢查與診斷

IDDVT的典型臨床表現(xiàn)是小腿或足踝區(qū)域的腫脹、疼痛、皮溫升高，抬高下肢或睡眠后緩解，僅通過臨床表現(xiàn)、體征往往難以明確診斷，多依靠超聲、血管造影、實驗室檢查等輔助診斷。靜脈超聲是臨床上常用于診斷IDDVT的方法，高頻超聲檢查可顯示下肢肌間靜脈管腔中的異?；芈?，其對判斷血栓部位有重要價值，彩色雙重加壓超聲對診斷遠端DVT具有可靠的性能[18-19]。Sartori等[20]發(fā)現(xiàn)當小腿深靜脈血栓直徑≥3.5mm時，超聲檢查的準確度較高。但也有研究指出，超聲對小腿DVT的評價可能受到肥胖、水腫和壓痛等患者特征的限制，并提出動脈搏動指數(shù)可作為檢測靜脈血栓形成的輔助技術(shù)[21]。超聲造影能清晰顯示小腿深靜脈的血流動力學變化，彌補靜脈超聲檢查在DVT診斷過程中的不足，但造影劑可對腎功能造成損傷，且受制于價格、技術(shù)等因素，造影逐漸被超聲取代。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，在急性DVT患者中D-二聚體水平通常升高，具有高敏感度和陰性預測價值[22]。D-二聚體用于診斷IDDVT的假陰性率可達14.7%，使用年齡調(diào)整后的D-二聚體假陰性率為19.5%[23]。因多數(shù)D-二聚體與DVT的相關(guān)性研究主要集中于PDVT患者，對小腿靜脈缺乏相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)，這使得D-二聚體水平對IDDVT的診斷存在爭議。因此有研究提出超聲聯(lián)合D-二聚體檢查以提高小腿靜脈叢血栓診斷的敏感度和特異性[24]。

Wells量表是最常用的DVT臨床可能性評分量表，但該量表對IDDVT進行判斷時，易將高危風險人群評估為中低風險人群，漏診率較高[25]。司彩鳳等[26]對539例疑似DVT患者進行自動乳腺全容積成像技術(shù)檢查發(fā)現(xiàn)，該技術(shù)對小腿后肌肉群多病灶的顯影更加直觀，可提高超聲對小腿肌間靜脈血栓的檢出率。

4IDDVT的抗凝治療

4.1是否需要抗凝

Brewster等[27]研究發(fā)現(xiàn)，70%的連續(xù)性全腿加壓超聲監(jiān)測IDDVT患者30d內(nèi)未出現(xiàn)血栓擴展，故認為不需要抗凝治療，但同時指出對有VTE病史的患者可能需要抗凝治療。Kim等[7]研究發(fā)現(xiàn)83.3%的IDDVT患者在未進行抗凝治療的情況下隨訪1年未觀察到近端靜脈血栓，平均隨訪55個月未發(fā)現(xiàn)有癥狀的VTE病例。Pellegrini等[28]研究表明接受抗凝治療的全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的PE發(fā)生率顯著低于對照組。Utter等[29]證實抗凝治療與180d近端DVT或PE風險降低相關(guān)。Kuczmik等[30]研究發(fā)現(xiàn)與單純超聲監(jiān)測相比，接受抗凝治療患者的VTE復發(fā)率和DVT傳播頻率較低。Luo等[31]研究證實抗凝治療并未減少IDDVT住院患者的血栓形成擴展，也與患者的全因死亡率無關(guān)。同樣，對不同背景的IDDVT住院患者行抗凝治療預防PE發(fā)生的有效性低，且可能增加出血事件[32]。IDDVT可導致血栓形成后綜合征，其主要癥狀包括肢體疼痛、痙攣、感覺異常、皮膚難愈性潰瘍等，嚴重時出現(xiàn)行走后患肢“爆裂樣”疼痛，其發(fā)生率可達17%[33]。

4.2抗凝藥物的選擇

關(guān)于藥物的選取仍存在不同意見。吳斐等[34]對分別使用華法林、利伐沙班的急性IDDVT患者隨訪觀察３個月后發(fā)現(xiàn)二者總的治療效果無統(tǒng)計學意義，但利伐沙班的出血率更低。應用利伐沙班與華法林的再通率、血栓復發(fā)事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，但利伐沙班組栓塞靜脈完全再通的時間較短、出血事件及停藥事件的發(fā)生率均低于華法林組，差異有統(tǒng)計學意義[35]。Pham等[36]研究提示與華法林隊列相比，直接口服抗凝藥（directoralanticoagulant，DOAC）隊列中PE的發(fā)生率和重大出血事件的發(fā)生率顯著降低，但兩隊列的死亡率、PDVT、心肌梗死和腦卒中等未發(fā)現(xiàn)顯著差異。Asonitis等[37]研究表明低分子肝素在治療IDDVT期間未發(fā)現(xiàn)出血或致命的出血并發(fā)癥，在3個月隨訪中亦未發(fā)現(xiàn)PE病例。Elmi等[38]證實依諾肝素可降低PE、死亡等復合結(jié)果的風險，其推薦使用劑量為4000IU/d。但也有研究發(fā)現(xiàn)那屈肝素降低有癥狀小腿DVT的低風險門診患者的近端延伸或血栓栓塞事件風險并不優(yōu)于安慰劑，且確實增加出血風險[39]。同時，Galanaud等[40]研究發(fā)現(xiàn)血栓形成后綜合征的風險是實質(zhì)性的，除無原發(fā)性靜脈功能不全的人群外，那屈肝素似乎并不降低血栓形成后綜合征的風險。一項前瞻性研究表明，在患有腫瘤和VTE的成人患者中，6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)DOAC預防復發(fā)性VTE的效果并不劣于低分子肝素[41]。Mo等[42]研究發(fā)現(xiàn)，15mg/d和30mg/d利伐沙班治療急性DVT的有效性和安全性相當，治療持續(xù)時間短。對合并IDDVT的缺血性腦卒中患者，低劑量利伐沙班（10mg/d和15mg/d）可能更適合[43]。但章袁等[44]進行的另一項研究表明利伐沙班可顯著增加缺血性腦卒中合并小腿肌間靜脈血栓患者的出血風險，尤其是高劑量利伐沙班（20mg/d），可能是增加缺血性腦卒中合并小腿肌間靜脈血栓患者出血風險的主要原因。血塞通可有效抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，增加纖維蛋白溶解率，對老年重型顱腦損傷術(shù)后并發(fā)小腿肌間靜脈叢血栓患者具有顯著臨床效果，可降低其進展為PE的風險[45]。華法林顯效較慢，治療時間窗較窄，同時華法林對胎兒有害，而低分子肝素使用條件受限，DOAC方案的有效性與安全性較上述藥物有更大的選擇空間，因此目前中國指南推薦DOAC相關(guān)制劑作為長期抗凝治療的首選[46]。

4.3抗凝時長的選擇

盡管臨床實踐中大多數(shù)IDDVT患者都接受抗凝治療，但治療時間仍存在爭議。Franco等[47]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，接受超過6周抗凝治療患者的靜脈血栓栓塞復發(fā)率低于接受6周抗凝治療的患者，應優(yōu)先選擇>6周的抗凝治療。Li等[48]認為6周的抗凝治療似乎是治療孤立性遠端中軸DVT的有效且安全的方法，且VTE復發(fā)率和近端擴散率較低。Donadini等[49]進行的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，對具有短暫危險因素的IDDVT患者可予4～6周的抗凝治療，但仍不可忽視復發(fā)性VTE的發(fā)生。Ageno等[50]對有癥狀的IDDVT患者給予利伐沙班12周，可降低復發(fā)性靜脈血栓栓塞（主要是復發(fā)性IDDVT）的風險，隨訪2年未增加出血風險。而Kirkilesis等[51]分析發(fā)現(xiàn)抗凝3個月或更長時間雖可降低VTE，但非主要出血事件有所增加。國際指南建議IDDVT患者接受3個月的抗凝治療（與近端DVT和/或PE患者建議的持續(xù)時間相同），無需延長治療[52]。Palareti等[53]研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)IDDVT患者在事件發(fā)生后的3個月后仍接受抗凝治療（>50%的患者接受抗凝治療時間>180d），與國際指南建議相反，這與出血事件（>70%的出血發(fā)生在治療的90d內(nèi)）及抗凝期間的血栓并發(fā)癥有關(guān)。Merriman等[54]認為對癥狀已得到解決且無超聲波延長的低危IDDVT患者進行低分子肝素抗凝2周的效果與6～12周的抗凝治療效果相當。臨床醫(yī)務人員應全面、正確、理性地認識這一疾病，做好分層管理，降低死亡事件，為患者帶來更多益處。

5結(jié)語

IDDVT是一種常見的臨床疾病，目前對該病的認知已取得較大進展，但仍無法對其臨床治療方案提出最佳建議。IDDVT患者存在血栓近端延展及VTE等并發(fā)癥增多的風險，進行抗凝治療可降低VTE并發(fā)癥風險但卻增加出血風險。建議高風險IDDVT患者可參考與PDVT/PE相似的抗凝治療方案；而低風險IDDVT患者則可采用動態(tài)超聲、凝血常規(guī)等動態(tài)隨診。不同疾病類型中的IDDVT發(fā)生率存在差異，嚴格的隨機對照試驗將有助于小腿靜脈DVT的治療決策。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–28）

（修回日期：2024–06–13）