嵌合抗原受體T細(xì)胞療法在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展

[摘要]類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種由多因素導(dǎo)致的以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病，致殘率高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，雖然糖皮質(zhì)激素、可改善病情的抗風(fēng)濕藥物能夠通過改善患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境而發(fā)揮治療作用，但因藥物不良反應(yīng)、藥物耐受等因素的存在，尋找新的治療方法仍是現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)之一。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）-T細(xì)胞療法在自身免疫性疾病的診治中展現(xiàn)出一定的應(yīng)用前景。本文對CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能、CAR-T細(xì)胞療法在RA中的研究進(jìn)展、應(yīng)用局限性及對策進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]嵌合抗原受體；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

[中圖分類號]R593.22[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.025

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以累及對稱性多關(guān)節(jié)為主要特點(diǎn)的慢性自身免疫性疾病，其病理學(xué)基礎(chǔ)是滑膜炎的發(fā)生與血管翳的形成，最終可造成進(jìn)行性軟骨/骨破壞，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。免疫紊亂是RA發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一，T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞的數(shù)量和比例失調(diào)與RA的發(fā)病具有相關(guān)性[2]?，F(xiàn)階段，臨床上用于控制RA疾病進(jìn)展的常用藥物主要包括改善病情的抗風(fēng)濕藥物和糖皮質(zhì)激素等。雖然藥物可改善RA患者的疾病進(jìn)展，但部分患者易產(chǎn)生藥物依賴，長期使用亦會導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)[3]。因此，尋找更具靶向性的治療方案成為RA的研究重點(diǎn)之一。

嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）-T細(xì)胞療法近年來作為一種個性化、精準(zhǔn)化的治療手段，逐漸從臨床試驗(yàn)走向臨床治療。該療法以具有靶向識別功能的CAR結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過基因工程技術(shù)將從患者體內(nèi)提取的T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镃AR-T細(xì)胞，使其參與病變位點(diǎn)的精準(zhǔn)消除。目前，CAR-T細(xì)胞療法已應(yīng)用于腫瘤疾病、心臟疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域的治療中，并取得一定的治療效果。本文介紹CAR-T細(xì)胞療法在RA治療中的研究進(jìn)展，為尋找RA的靶向治療方案提供新的思路。

1CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能

T細(xì)胞是人體內(nèi)關(guān)鍵的免疫細(xì)胞之一，經(jīng)由依賴主要組織相容性復(fù)合體的第一信號和共刺激信號激活，并在不同因子的作用下分化發(fā)揮各自的免疫學(xué)效應(yīng)[4]。為更精確地識別體內(nèi)病變位點(diǎn)并予以高效應(yīng)答，可人為引入CAR結(jié)構(gòu)并設(shè)計有針對性的CAR-T細(xì)胞。CAR是一種混合抗原受體，由胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外靶向識別結(jié)構(gòu)域組成。將CAR結(jié)構(gòu)與患者體內(nèi)提取出的T細(xì)胞結(jié)合后，可使普通T細(xì)胞擺脫依賴主要組織相容性復(fù)合體的識別方式，從而參與消滅具有特定靶位的病變位點(diǎn)[5]。

近年來，CAR結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域被逐步改造以優(yōu)化CAR-T細(xì)胞的功能。由于第一代CAR-T細(xì)胞缺少共刺激信號，不足以誘導(dǎo)T細(xì)胞在生物體內(nèi)的活化，故第二代和第三代CAR-T細(xì)胞在CD3ζ結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入一個或多個共刺激結(jié)構(gòu)分子，從而提高CAR-T細(xì)胞的殺傷效率[6]。第四代CAR結(jié)構(gòu)引入白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-7、IL-12、IL-15等細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活CAR-T細(xì)胞[7]。目前，CAR-T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病的治療中應(yīng)用效果良好。此外，CAR-T細(xì)胞在治療心臟疾病、艾滋病、病毒性肝炎和自身免疫性疾病等領(lǐng)域也有潛在的應(yīng)用價值[8]。RA作為一種存在多種靶向位點(diǎn)的自身免疫性疾病，可成為CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用的重要目標(biāo)疾病之一。

2基于CAR-T結(jié)構(gòu)的新方案與RA

傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞歷經(jīng)四代更迭，其功能不斷優(yōu)化。目前，基于CAR-T傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)的新方案如CAR-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法、嵌合自身抗體受體（chimericautoantibodyreceptor，CAAR）-T細(xì)胞療法，在對CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行改良后也具有應(yīng)用于RA治療的可能性。

2.1CAR-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法與RA

免疫系統(tǒng)具有區(qū)分自身和外來抗原的能力。當(dāng)免疫系統(tǒng)無法耐受自身抗原時，可攻擊機(jī)體內(nèi)表達(dá)這些抗原的體內(nèi)組織，發(fā)生自身免疫性疾病。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一種表達(dá)叉頭框P3基因的T淋巴細(xì)胞。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫激活，參與免疫耐受的控制并調(diào)節(jié)免疫平衡[9]。研究顯示，RA患者在疾病早期外周血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量下降[10]；而滑液中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量雖上升，但其功能受損[11-12]。由此可見，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量下降及功能失調(diào)均有導(dǎo)致RA發(fā)生的可能，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞治療有助于RA患者的疾病控制。研究證實(shí)膠原蛋白誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在治療自身免疫性關(guān)節(jié)炎模型鼠中有效[13]；Li等[14]研究顯示，將誘導(dǎo)的人調(diào)節(jié)性T細(xì)胞注射到膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠中，增加內(nèi)源性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，減少B細(xì)胞數(shù)量，降低輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2比值及IL-5和IL-6的分泌水平可有效緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。

CAR-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法引入CAR結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的效率。既往研究表明，CAR工程化的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可定位于表達(dá)人白細(xì)胞抗原-A2的移植物，并表現(xiàn)出抗原依賴性的體內(nèi)抑制，這種作用獨(dú)立于T細(xì)胞受體的表達(dá)[15]。

2.2CAAR-T細(xì)胞療法與RA

B細(xì)胞可通過抗原呈遞細(xì)胞、分泌細(xì)胞因子與產(chǎn)生抗體等多種機(jī)制影響RA的發(fā)病和病情進(jìn)展[16]。利妥昔單抗是一種針對CD20抗原的單克隆抗體，可導(dǎo)致外周血中CD20+B細(xì)胞快速、幾乎完全耗竭，從而改善B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[17]；但應(yīng)用利妥昔單抗的治療方案存在誘導(dǎo)感染、惡性腫瘤等不良事件的風(fēng)險[18]。

CAAR-T細(xì)胞由CAR-T細(xì)胞修飾而來，以可被B細(xì)胞識別的自身抗原作為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，并與跨膜結(jié)構(gòu)域和共刺激結(jié)構(gòu)域相連[19]。當(dāng)RA患者的自身反應(yīng)性B細(xì)胞識別該同源自身抗原后，可導(dǎo)致B細(xì)胞及自身抗體的特異性裂解，從而改善RA患者的臨床癥狀。已有研究顯示，表達(dá)天胞瘡自身抗原Dsg3的CAAR-T細(xì)胞具有特異性殺傷抗Dsg3靶細(xì)胞的作用，且不具備脫靶毒性[20]。

3CAR-T細(xì)胞療法與RA相關(guān)靶向表位

在RA發(fā)病過程中，關(guān)節(jié)滑膜成分和體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)可作為自身抗原誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生免疫損傷。RA患者早期可產(chǎn)生多種自身抗體參與免疫反應(yīng)，其多用于疾病的早期診斷。瓜氨酸肽等表位與骨質(zhì)侵蝕和RA疾病活動度的相關(guān)性具有應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞靶向表位的潛力[21]。

3.1針對瓜氨酸肽表位的研究

抗瓜氨酸蛋白抗體（anti-citrullinatedproteinantibody，ACPA）是一種在超過60%的RA患者體內(nèi)檢測到的抗體，與RA有較高的特異性和臨床相關(guān)性[22]。ACPA通過激活補(bǔ)體和免疫細(xì)胞、促進(jìn)分泌細(xì)胞因子、誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞遷移等機(jī)制參與RA病情進(jìn)程[23]。Zhang等[24]選擇4種來源于瓜氨酸自身抗原的瓜氨酸肽表位，將抗異硫氰酸熒光素（fluoresceinisothiocyanate，F(xiàn)IFC）與CAR-T細(xì)胞結(jié)合，使抗FITCCAR-T細(xì)胞結(jié)合經(jīng)FITC標(biāo)記的瓜氨酸肽表位，初步實(shí)現(xiàn)對各自體活性B細(xì)胞的裂解消除，證實(shí)瓜氨酸肽表位在CAR-T細(xì)胞療法中的應(yīng)用潛力。

3.2更多潛在新靶向表位的應(yīng)用可能性

除ACPA陽性的RA患者外，也有部分RA患者以ACPA陰性的血清學(xué)特點(diǎn)起病。為實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的靶向定位作用，仍需關(guān)注這兩類RA患者在其他抗體方面的血清學(xué)差異。肽基精氨酸脫亞胺酶（peptidylargininedeiminaseenzymes，PAD）通過瓜氨酸化作用觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致RA發(fā)生[25]。抗PAD抗體可成為彌補(bǔ)RA血清學(xué)缺口的抗體之一，其中PAD4與RA發(fā)生的相關(guān)性較強(qiáng)。一項(xiàng)Meta分析研究表明，RA患者中抗PAD4抗體的敏感度為38%，特異性為96%，可成為健康組與RA疾病組區(qū)分的標(biāo)志[26]。在ACPA陰性的RA患者中也觀察到抗PAD4抗體的存在[27]。研究表明PAD4選擇性抑制劑可減輕膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)的嚴(yán)重程度，提示抗PAD抗體陽性的RA患者可受益于PAD4抑制劑[28-29]。PAD位點(diǎn)可成為CAR-T細(xì)胞療法在RA領(lǐng)域發(fā)揮作用的潛在位點(diǎn)之一。

除PAD外，Ⅱ型膠原（collagenⅡ，CⅡ）、熱休克蛋白和人軟骨糖蛋白等位點(diǎn)也有應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞療法的可能性[30]。在已誘導(dǎo)自身免疫性關(guān)節(jié)炎的DR1小鼠中，使用DR1-CⅡCAR-T細(xì)胞治療，CⅡ特異性的自身免疫性CD4+T細(xì)胞反應(yīng)顯著降低，自身抗體產(chǎn)生被抑制，且自身免疫性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率和嚴(yán)重性降低[31]。

4CAR-T細(xì)胞療法在RA中的局限性及對策

4.1細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性

細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）是CAR-T細(xì)胞療法的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制與IL-1和IL-6相關(guān)[32]。CRS在臨床上常表現(xiàn)為持續(xù)高熱、心動過速、低血壓、呼吸窘迫和缺氧[33]。依據(jù)美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會的CRS分級指南，可根據(jù)臨床癥狀和體征對患者的CRS嚴(yán)重程度進(jìn)行評估和分級[34]。根據(jù)患者的分級情況，可使用升壓藥、輔助通氣、皮質(zhì)類固醇和IL-1受體拮抗劑等方案進(jìn)行支持治療[35]。除CRS外，進(jìn)行CAR-T細(xì)胞療法的RA患者有發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immuneeffectorcell-associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）的可能性。CRS的早期臨床表現(xiàn)包括注意力下降、語言和書寫障礙、意識模糊、嗜睡和震顫等，嚴(yán)重者可發(fā)生致命性腦水腫[36-37]。與CRS類似，對發(fā)生ICANS的患者應(yīng)依據(jù)指南進(jìn)行分級，并根據(jù)病情的嚴(yán)重程度給予相應(yīng)處理。此外，也有預(yù)防性使用IL-1與IL-6受體拮抗劑的觀點(diǎn)[38]。

4.2增加感染風(fēng)險

RA患者在接受CAR-T細(xì)胞治療前已處于基礎(chǔ)炎癥狀態(tài)，更易受到感染等并發(fā)癥的影響。CAR-T細(xì)胞療法可導(dǎo)致內(nèi)源性B細(xì)胞衰竭，且在輸注CAR-T細(xì)胞前進(jìn)行的淋巴細(xì)胞去除化療導(dǎo)致血細(xì)胞減少，并可能損害黏膜屏障，故應(yīng)考慮到CAR-T細(xì)胞療法后感染發(fā)生的情況。研究顯示多數(shù)感染發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后的早期，且較高的CAR-T細(xì)胞劑量與感染風(fēng)險增加相關(guān)[39]。預(yù)防性使用抗生素和靜脈注射免疫球蛋白補(bǔ)充劑可預(yù)防感染，被認(rèn)為是有效的治療方法。

4.3移植物抗宿主反應(yīng)

CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵在于CAR-T結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，從RA患者體內(nèi)提取免疫細(xì)胞后，需通過載體轉(zhuǎn)導(dǎo)構(gòu)建CAR-T結(jié)構(gòu)，擴(kuò)增并回輸至患者體內(nèi)。當(dāng)待轉(zhuǎn)導(dǎo)的免疫細(xì)胞數(shù)量不理想或增殖能力不佳時，可使用健康者的免疫細(xì)胞制作CAR-T細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)健康者與RA患者間的同種異體移植[40]。然而由于供體特異性抗人類白細(xì)胞抗原抗體的存在，使用異體CAR-T細(xì)胞時有發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)的風(fēng)險。對此有研究提出應(yīng)對移植物抗宿主反應(yīng)的方案，如使用病毒特異性記憶T細(xì)胞，使用包括自然殺傷細(xì)胞和γδT細(xì)胞等非αβT細(xì)胞構(gòu)建CAR-T結(jié)構(gòu)，及使用基因編輯技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行修飾，從而獲得目標(biāo)CAR-T結(jié)構(gòu)等[41]。

5小結(jié)與展望

CAR-T細(xì)胞療法是一種新興的T細(xì)胞療法，具有精準(zhǔn)性、靶向性、個體化的優(yōu)勢，在RA領(lǐng)域CAR-T細(xì)胞療法顯示出一定的治療潛力，發(fā)展前景良好。但由于RA疾病本身的復(fù)雜性，目前CAR-T細(xì)胞療法尚未應(yīng)用于RA的臨床治療。FITCCAR-T系統(tǒng)的構(gòu)建與初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果給RA的免疫治療帶來新希望。未來，為應(yīng)用CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)行RA等自身免疫性疾病的治療，仍需尋找更多有潛力的RA靶向位點(diǎn)以發(fā)揮該療法的個體化優(yōu)勢。同時，也應(yīng)關(guān)注CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于RA臨床治療時的局限性，并積極尋找相應(yīng)的解決方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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