人惡性腫瘤中FOXCUT表達(dá)及調(diào)控作用的研究進(jìn)展

[摘要]長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是非編碼RNA家族的新晉成員，具有信使RNA樣結(jié)構(gòu)，經(jīng)過(guò)剪接，形成polyA尾巴和啟動(dòng)子結(jié)構(gòu)。lncRNA的長(zhǎng)度為200bp～100kb，廣泛存在于真核生物中，起初被研究人員定性為基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，不具備可識(shí)別的生物學(xué)功能。但隨著生物信息學(xué)的發(fā)展及基礎(chǔ)研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明lncRNA可通過(guò)充當(dāng)RNA結(jié)合蛋白的“腳手架”和微RNA的“分子海綿”等機(jī)制實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，進(jìn)而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。FOXCUT作為一種新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，已被報(bào)道在人惡性腫瘤中異常表達(dá)并參與調(diào)控多種惡性生物學(xué)行為。本文旨在總結(jié)FOXCUT在人惡性腫瘤中的研究進(jìn)展，并探討其可能的機(jī)制，以期為后續(xù)的腫瘤診斷和臨床治療提供幫助。

[關(guān)鍵詞]惡性腫瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；FOXCUT；調(diào)控作用

[中圖分類號(hào)]R730.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.023

過(guò)去十年中，相關(guān)研究已構(gòu)建長(zhǎng)鏈非編碼RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）在人惡性腫瘤中的表達(dá)圖譜[1]。研究證實(shí)lncRNA通過(guò)多種機(jī)制在人惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮調(diào)控作用，lncRNA在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估等方面有廣闊的應(yīng)用前景，其相關(guān)腫瘤靶向治療策略已成為腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一[2-3]。

1FOXC1與FOXCUT

叉頭框C1（forkheadboxC1，F(xiàn)OXC1）是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要一員，定位于人染色體6p25.3，可調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞分化、基因轉(zhuǎn)錄和信號(hào)傳導(dǎo)等[4]。研究發(fā)現(xiàn)FOXC1基因啟動(dòng)子上游存在一個(gè)lncRNATCONS_0001636，研究人員將其命名為FOXC1啟動(dòng)子上游轉(zhuǎn)錄本（FOXC1promoterupstreamtranscript，F(xiàn)OXCUT）。FOXC1無(wú)法獨(dú)自發(fā)揮功能，需與FOXCUT相互作用才能激活轉(zhuǎn)錄，從而影響人惡性腫瘤的進(jìn)程。研究表明FOXC1及FOXCUT不僅參與黑色素瘤和腦膜瘤等疾病的病理過(guò)程，還在多種人惡性腫瘤中異常表達(dá)，并通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境及細(xì)胞周期影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[5-6]。

2FOXCUT與惡性腫瘤

2.1FOXCUT與子宮內(nèi)膜癌

治療子宮內(nèi)膜癌的主流方案（手術(shù)、放療、化療）存在明顯的不良反應(yīng)，且對(duì)晚期子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果有限。針對(duì)腫瘤細(xì)胞特定分子靶點(diǎn)或生物學(xué)過(guò)程的靶向治療已成為備受關(guān)注的治療策略[7]。研究表明，F(xiàn)OXCUT在子宮內(nèi)膜癌的組織和細(xì)胞內(nèi)異常高表達(dá)，且其表達(dá)水平越高，患者的術(shù)后生存時(shí)間越短；細(xì)胞活力實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移能力隨著FOXCUT表達(dá)水平的降低而減弱；FOXCUT表達(dá)水平下調(diào)，處于S期細(xì)胞的占比顯著下降，細(xì)胞被阻滯于G0/G1期，發(fā)生凋亡的細(xì)胞占比明顯升高；FOXCUT過(guò)表達(dá)與上皮表型相關(guān)標(biāo)志物上皮鈣黏素和密封蛋白-1的表達(dá)減少相關(guān)，但神經(jīng)鈣黏素和波形蛋白的表達(dá)卻顯著增加[8-12]。綜上所述，子宮內(nèi)膜癌中FOXCUT的異常高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，且其表達(dá)水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)，有望成為子宮內(nèi)膜癌的生物標(biāo)志物和治療干預(yù)靶點(diǎn)[13]。

2.2FOXCUT與消化系統(tǒng)腫瘤

2.2.1FOXCUT與胃腺癌胃腺癌患者腫瘤組織中FOXCUT的表達(dá)水平明顯升高，高表達(dá)FOXCUT患者的預(yù)后相對(duì)更差。Zhao等[14]通過(guò)分析FOXCUT的表達(dá)與胃腺癌患者臨床病理學(xué)資料的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FOXCUT表達(dá)水平與腫瘤直徑（≥5cm）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、癌腫分化程度密切相關(guān)；另外，通過(guò)轉(zhuǎn)染干擾小RNA阻遏FOXCUT表達(dá)可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。上述研究結(jié)果提示FOXCUT過(guò)表達(dá)可促進(jìn)胃腺癌的發(fā)生發(fā)展，且檢測(cè)其表達(dá)水平可用于評(píng)估患者術(shù)后的生存情況。

2.2.2FOXCUT與食管鱗狀細(xì)胞癌研究表明FOXC1作為轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)與靶基因的啟動(dòng)子結(jié)合或與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄[15]。FOXCUT可與FOXC1進(jìn)行功能接觸，并以“l(fā)ncRNA-信使RNA（messengerRNA，mRNA）”的形式存在。FOXC1和FOXCUT在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)上調(diào)，食管鱗狀細(xì)胞癌組織樣本和腫瘤細(xì)胞內(nèi)二者的表達(dá)水平明顯升高并呈正相關(guān)，且與腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及分化程度密切相關(guān)；此外，F(xiàn)OXC1和FOXCUT高表達(dá)患者的5年生存率明顯低于低表達(dá)患者。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)FOXCUT的表達(dá)被干擾小RNA外源性抑制后，F(xiàn)OXC1的表達(dá)水平同樣降低，促進(jìn)細(xì)胞凋亡進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為；FOXCUT通過(guò)調(diào)控FOXC1的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[16]。

2.2.3FOXCUT與結(jié)直腸癌劉永等[17]應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)48例結(jié)直腸癌患者的臨床樣本，結(jié)果顯示在結(jié)直腸癌腫瘤組織和細(xì)胞中的FOXCUT和FOXC1表達(dá)水平顯著上調(diào)，二者的相對(duì)表達(dá)量呈正相關(guān)，且下調(diào)FOXCUT可抑制FOXC1表達(dá)。體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)FOXCUT表達(dá)水平與腫瘤大小密切相關(guān)[18]。外源性沉默腫瘤細(xì)胞中FOXCUT和FOXC1，細(xì)胞的增殖活性和侵襲能力顯著降低，而過(guò)表達(dá)FOXC1可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象[19]。多項(xiàng)研究報(bào)道，F(xiàn)OXCUT和FOXC1通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移；結(jié)直腸癌中異常高表達(dá)的FOXCUT可激活PI3K/Akt信號(hào)通路并上調(diào)信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)，PI3K/Akt信號(hào)通路的激活可部分逆轉(zhuǎn)FOXCUT沉默導(dǎo)致的腫瘤發(fā)育抑制。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-1是與結(jié)直腸癌進(jìn)展相關(guān)的重要指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)表明下調(diào)FOXCUT表達(dá)后，MMP-1的表達(dá)水平亦顯著下調(diào)。上述研究表明FOXCUT和FOXC1在結(jié)直腸癌中高表達(dá)，且FOXCUT通過(guò)正向調(diào)控FOXC1表達(dá)，激活PI3K/Akt信號(hào)通路，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[20]。

2.2.4FOXCUT與肝細(xì)胞癌研究表明FOXCUT是FOXC1的上游啟動(dòng)子，通過(guò)與FOXC1共同作用影響肝細(xì)胞癌進(jìn)展。FOXCUT和FOXC1在肝細(xì)胞癌腫瘤組織和細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于癌旁組織和正常細(xì)胞[21]；二者的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝硬化病史、腫瘤臨床分期及分化程度密切相關(guān)，但與性別、年齡、腫瘤大小無(wú)顯著相關(guān)性；生存分析結(jié)果指出，F(xiàn)OXCUT與FOXC1高表達(dá)患者3年生存率更低且預(yù)后更差。Ali等[22]研究證實(shí)FOXCUT可作為在丙型肝炎病毒基礎(chǔ)上新開發(fā)的用于診斷肝細(xì)胞癌的血清生物標(biāo)志物。

2.3FOXCUT與頭頸部腫瘤

2.3.1FOXCUT與口腔鱗狀細(xì)胞癌與癌旁正常組織相比，口腔鱗狀細(xì)胞癌腫瘤組織中的FOXCUT和FOXC1高表達(dá)，且二者相對(duì)表達(dá)量呈正相關(guān)[23]；口腔鱗狀細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)FOXCUT和FOXC1同樣異常上調(diào)，且FOXC1表達(dá)受FOXCUT調(diào)控[24]。外源性沉默口腔鱗狀細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞內(nèi)FOXCUT和FOXC1表達(dá)后，細(xì)胞的增殖及遷移受到明顯抑制。研究表明MMP及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）-A的表達(dá)與FOXC1表達(dá)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)沉默F(xiàn)OXC1和FOXCUT后，MMP-2、MMP-7、MMP-9和VEGF-A表達(dá)水平均降低，表明二者在口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞侵襲、遷移和腫瘤血管生成中發(fā)揮作用。綜上，F(xiàn)OXC1和FOXCUT都是口腔鱗狀細(xì)胞癌中新的過(guò)表達(dá)功能分子，可作為臨床潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[25]。

2.3.2FOXCUT與鼻咽癌盡管放療和化療已廣泛應(yīng)用以提高鼻咽癌患者的生存率，但鼻咽癌患者的預(yù)后仍不理想?；谶@一背景，有研究團(tuán)隊(duì)對(duì)42例鼻咽癌患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)FOXC1和FOXCUT在鼻咽癌腫瘤組織中異常高表達(dá)，且二者的表達(dá)水平與鼻咽癌的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與患者的年齡和性別無(wú)關(guān)；該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明敲低FOXCUT和FOXC1可明顯減弱腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移能力；下調(diào)FOXCUT表達(dá)水平可降低FOXC1表達(dá)水平，敲低FOXC1對(duì)FOXCUT的表達(dá)水平卻無(wú)類似影響。研究發(fā)現(xiàn)β-連環(huán)蛋白、MMP及VEGF-A是重要的鼻咽癌相關(guān)標(biāo)志物；MMP參與FOXCUT-FOXC1介導(dǎo)的鼻咽癌細(xì)胞增殖和遷移，且FOXCUT通過(guò)調(diào)節(jié)FOXC1的表達(dá)水平在鼻咽癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)展和腫瘤血管生成中發(fā)揮作用[26]。高莉莉等[27]研究證實(shí)干擾FOXCUT表達(dá)可抑制鼻咽癌細(xì)胞增殖、減少上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、增強(qiáng)氧化應(yīng)激、降低膜電位并誘導(dǎo)CNE1細(xì)胞線粒體功能損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

2.4FOXCUT與其他系統(tǒng)腫瘤

2.4.1FOXCUT與乳腺癌研究表明FOXCUT以lncRNA-mRNA序列對(duì)（FOXCUT-FOXC1）在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。與癌旁正常組織相比，F(xiàn)OXC1和FOXCUT在乳腺癌腫瘤組織中表達(dá)更高，二者的表達(dá)水平呈正相關(guān)，且FOXC1表達(dá)受FOXCUT調(diào)控。外源性下調(diào)腫瘤細(xì)胞中FOXC1和FOXCUT的表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞的增殖能力減弱，腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程也受到明顯抑制[28]。FOXCUT可激活Janus激酶1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤2及MMP-9的表達(dá)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，加速疾病進(jìn)程[29]。相關(guān)研究證實(shí)，F(xiàn)OXCUT還參與基底樣乳腺癌和三陰性乳腺癌疾病進(jìn)展，可獨(dú)立預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌患者的總生存期[30-32]。綜上，乳腺癌中高表達(dá)的FOXCUT通過(guò)激活Janus激酶1/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號(hào)通路進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌的惡性生物學(xué)行為，其表達(dá)水平與患者預(yù)后密切相關(guān)。

2.4.2FOXCUT與前列腺癌前列腺癌是全球男性最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤死亡的第5大原因，識(shí)別準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物對(duì)進(jìn)一步了解前列腺癌的生物學(xué)機(jī)制、制定新的治療策略具有重要臨床價(jià)值[33]。對(duì)36例前列腺癌患者腫瘤組織和30名健康人正常組織的定量檢測(cè)結(jié)果顯示，前列腺癌Ⅱ期腫瘤組織內(nèi)FOXCUT的表達(dá)水平顯著高于正常組織；而晚期前列腺癌FOXCUT的表達(dá)水平卻明顯下降。研究人員進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXCUT的表達(dá)與術(shù)前前列腺特異性抗原水平無(wú)顯著相關(guān)性，但與腫瘤體積呈負(fù)相關(guān)。綜上，F(xiàn)OXCUT的表達(dá)與前列腺癌各階段進(jìn)展均有很強(qiáng)的相關(guān)性，尤其在前列腺癌早期顯著過(guò)表達(dá)，可考慮將FOXCUT作為前列腺癌的早期生物標(biāo)志物。但FOXCUT靶向基因?qū)η傲邢侔┑募?xì)胞功能和其可能導(dǎo)致的臨床結(jié)果仍不清楚，為進(jìn)一步闡明FOXCUT的確切作用并開發(fā)新一代的前列腺癌檢測(cè)手段及明確治療的臨床策略，需進(jìn)一步開展隊(duì)列研究和體內(nèi)研究。

2.4.3FOXCUT與脈絡(luò)膜黑色素瘤脈絡(luò)膜黑色素瘤是一種原發(fā)性眼內(nèi)惡性腫瘤，其預(yù)后與腫瘤大小等多種因素有關(guān)。MMP在脈絡(luò)膜黑色素瘤各個(gè)階段的轉(zhuǎn)化和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，特別是在腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成過(guò)程中。研究發(fā)現(xiàn)FOXCUT是MMP-2/MMP-9常見的上游調(diào)控因子，且MMP-2/MMP-9過(guò)表達(dá)與脈絡(luò)膜黑色素瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)；追蹤脈絡(luò)膜黑色素瘤中MMP-2/MMP-9上調(diào)的機(jī)制可提供新的治療靶點(diǎn)[8]。外源性上調(diào)FOXCUT表達(dá)后脈絡(luò)膜黑色素瘤腫瘤細(xì)胞內(nèi)MMP-2及MMP-9的mRNA和蛋白水平顯著降低，并有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力也受到明顯抑制。此外，Wang等[34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-296-3p和FOXCUT在脈絡(luò)膜黑色素瘤中的表達(dá)存在相關(guān)性，二者的表達(dá)水平和生物學(xué)功能也支持這種正相關(guān)關(guān)系。綜上，研究結(jié)果表明MMP-2和MMP-9同時(shí)被miR-296-3p及FOXCUT這兩種lncRNA靶向，后兩者通過(guò)抑制脈絡(luò)膜黑色素瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑發(fā)揮抑瘤作用。

3小結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明，lncRNA具備多樣的生物學(xué)功能，絕非轉(zhuǎn)錄組中的“暗物質(zhì)”。FOXCUT是lncRNA家族成員之一，已被證實(shí)可在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，通過(guò)分子海綿和信號(hào)通路激活等多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和微環(huán)境形成；同時(shí)FOXCUT異常表達(dá)與患者的預(yù)后密切相關(guān)。值得注意的是，F(xiàn)OXCUT的調(diào)控機(jī)制研究不僅為基因組學(xué)研究提供新的突破點(diǎn)，還為腫瘤的診斷和靶向治療開辟新的途徑。總的來(lái)說(shuō)，隨著對(duì)lncRNA生物學(xué)功能研究的愈發(fā)深入，未來(lái)的腫瘤治療會(huì)更加個(gè)體化、精準(zhǔn)化。通過(guò)深入挖掘FOXCUT的調(diào)控機(jī)制，或許能見證基于FOXCUT的靶向治療實(shí)現(xiàn)從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。這一領(lǐng)域的不斷發(fā)展也將為改善腫瘤患者的治療效果和生活質(zhì)量帶來(lái)新的可能性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–08）

（修回日期：2024–06–12）