[摘要]目的探討補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白13(C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13,CTRP13)與妊娠糖尿?。╣estationaldiabetesmellitus,GDM)的關(guān)系及CTRP13對(duì)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法選取2023年1月至5月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行產(chǎn)前檢查的孕婦163例,根據(jù)孕24~28周口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果,將其分別納入GDM組(n=83)和正常糖耐量(normalglucosetolerance,NGT)組(n=80)。收集兩組孕婦的一般資料、生化資料、不良妊娠結(jié)局,分析GDM孕婦血清CTRP13與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性。繪制受試者操作特征曲線(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC曲線)分析CTRP13對(duì)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果GDM組孕婦的孕前體質(zhì)量指數(shù)、產(chǎn)前體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖、負(fù)荷后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)均顯著高于NGT組,CTRP13顯著低于NGT組(P<0.05)。血清CTRP13與GDM孕婦的總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、負(fù)荷后2h血糖、糖化血紅蛋白均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。GDM組孕婦的妊娠高血壓和胎膜早破的發(fā)生率均顯著高于NGT組(P<0.05)。血清CTRP13預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的曲線下面積為0.805,敏感度和特異性分別為75.80%、76.00%。結(jié)論血清CTRP13與GDM孕婦的糖脂代謝有關(guān),血清CTRP13是預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的潛在生物標(biāo)志物。
[關(guān)鍵詞]妊娠糖尿病;CTRP13;糖脂代謝;不良妊娠結(jié)局
[中圖分類號(hào)]R587.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.016
StudyontherelationshipbetweenserumCTRP13andgestationaldiabetesmellitusandpregnancyoutcome
XINYaping,MAXiaojing,RUANMengmeng,ZHANGQi,HUANGXuanyan
DepartmentofEndocrineandMetabolicDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450000,Henan,China
[Abstract]ObjectiveToexploretherelationshipbetweenC1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13(CTRP13)andgestationaldiabetesmellitus(GDM),andthepredictivevalueofCTRP13foradversepregnancyoutcomesinGDMpatients.MethodsAtotalof163pregnantwomenwhounderwentprenatalexaminationintheSecondAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityfromJanuarytoMay2023wereenrolledinGDMgroup(n=83)andnormalglucosetolerance(NGT)group(n=80)accordingtotheresultsoforalglucosetolerancetestat24-28weeksofgestation.Collectgeneralinformation,biochemicaldata,andadversepregnancyoutcomesfromtwogroupsofsubjects.AnalyzethecorrelationbetweenserumCTRP13andglucoseandlipidmetabolismindicatorsinGDMpregnantwomen.Thereceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasdrawntoanalyzethepredictivevalueofCTRP13foradversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomen.ResultsTheprepregnancybodymassindex,prenatalbodymassindex,triglycerides,totalcholesterol,lowdensitylipoprotein,fastingbloodglucose,2-hoursplasmaglucose,glycosylatedhemoglobin,fastinginsulin,andhomeostasismodelassessmentofinsulinresistancindexinGDMgroupwassignificantlyhigherthanthoseinNGTgroup,whileCTRP13wassignificantlylowerthanthatinNGTgroup(P<0.05).SerumCTRP13wasnegativelycorrelatedwithtotalcholesterol,triglycerides,lowdensitylipoprotein,2-hoursplasmaglucose,andglycosylatedhemoglobininGDMpatients(P<0.05).TheincidenceofadversepregnancyoutcomessuchasgestationalhypertensionandprematureruptureofmembranesinGDMgroupweresignificantlyhigherthanthoseinNGTgroup(P<0.05).TheareaunderthecurveofserumCTRP13forpredictingadversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomenwas0.805,withsensitivityandspecificityof75.80%and76.00%,respectively.ConclusionSerumCTRP13isassociatedwithglucoseandlipidmetabolisminGDMpregnantwomen,andisapotentialbiomarkerforpredictingadversepregnancyoutcomesinGDMpregnantwomen.
[Keywords]Gestationaldiabetesmellitus;C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13;Glycolipidmetabolism;Adversepregnancyoutcome
妊娠糖尿?。╣estationaldiabetesmellitus,GDM)是孕期母體發(fā)生的葡萄糖耐受不良,可導(dǎo)致妊娠高血壓、胚胎發(fā)育畸形等不良妊娠結(jié)局[1]。妊娠結(jié)束后母體和后代患2型糖尿病、心血管系統(tǒng)疾病、代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。GDM的主要機(jī)制是胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗[3]。脂肪組織分泌的脂聯(lián)素(adiponectin,APN)等脂肪因子具有提高胰島素敏感度、調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用[4-5]。補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白13(C1qtumornecrosisfactorrelatedprotein13,CTRP13)是APN的旁系同源物[6]。研究證實(shí)CTRP13通過(guò)激活糖尿病小鼠AMP活化的蛋白質(zhì)激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)信號(hào)通路增強(qiáng)脂肪酸氧化,影響脂質(zhì)代謝,同時(shí)增加葡萄糖攝取[6]。CTRP13可調(diào)節(jié)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1/四氫生物蝶呤軸是治療糖尿病血管并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)[7]。此外,2型糖尿病患者的血清CTRP13水平降低[6]。以上研究說(shuō)明CTRP13參與糖尿病的發(fā)生發(fā)展。本研究探究CTRP13與GDM患者糖脂代謝、不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性,為預(yù)防GDM患者不良妊娠結(jié)局提供參考。
1資料與方法
1.1研究對(duì)象
選取2023年1月至5月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院行產(chǎn)前檢查的孕婦163例,根據(jù)孕24~28周口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果,將其分別納入GDM組(n=83)和正常糖耐量(normalglucosetolerance,NGT)組(n=80)。GDM組患者按照診療常規(guī)治療,包括飲食管理、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、胰島素輔助降糖、自我血糖監(jiān)測(cè)等。納入標(biāo)準(zhǔn):①GDM組符合《妊娠期高血糖診治指南(2022)》中GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②單胎妊娠;③定期產(chǎn)檢;④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①通過(guò)輔助生殖技術(shù)受孕者;②孕前患有惡性腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者;③合并心、肝、腎等臟器功能障礙者;⑤吸煙、飲酒者;⑥依從性差或中途退出研究者。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(倫理審批號(hào):2023062)。
1.2研究方法
由同一工作人員收集孕婦的一般資料、生化指標(biāo)、不良妊娠結(jié)局。①一般資料:包括年齡、孕周、收縮壓(systolicbloodpressure,SBP)、舒張壓(diastolicbloodpressure,DBP)、孕前體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)、產(chǎn)前BMI。②生化指標(biāo):收集孕24~28周受試者的空腹血糖(fastingbloodglucose,F(xiàn)BG)、負(fù)荷后2h血糖(2-hoursplasmaglucose,2hPG)、總膽固醇(totalcholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)、糖化血紅蛋白(glycosylatedhemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fastinginsulin,F(xiàn)INS)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMA-IR)指數(shù)。HOMA-IR指數(shù)=FINS×FBG/22.5[9]。CTRP13由酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)。③不良妊娠結(jié)局:包括妊娠高血壓、巨大兒、產(chǎn)后出血、胎膜早破、羊水過(guò)多、早產(chǎn)、產(chǎn)褥感染等。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS27.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析探究CTRP13與GDM患者糖脂代謝的關(guān)聯(lián)。繪制受試者操作特征曲線(receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC曲線)分析CTRP13預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2結(jié)果
2.1兩組孕婦的一般資料和生化指標(biāo)比較
兩組孕婦的年齡、孕周、SBP、DBP、HDL比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GDM組孕婦的孕前BMI、產(chǎn)前BMI、TG、TC、LDL、FBG、2hPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR指數(shù)水平均顯著高于NGT組,血清CTRP13水平顯著低于NGT組(P<0.05),見表1。
2.2血清CTRP13與GDM組孕婦糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析
GDM組孕婦的血清CTRP13與HDL、FBG、FINS、HOMA-IR指數(shù)均無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05),與TG、TC、LDL、HbA1c、2hPG均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表2。
2.3兩組孕婦的不良妊娠結(jié)局比較
兩組孕婦的巨大兒、產(chǎn)后出血、羊水過(guò)多、早產(chǎn)、產(chǎn)褥感染的發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);GDM組孕婦的妊娠高血壓和胎膜早破的發(fā)生率均顯著高于NGT組(P<0.05),見表3。
2.4GDM組不同妊娠結(jié)局孕婦的血清CTRP13水平比較
GDM組妊娠結(jié)局不良的孕婦33例(18例合并2種及以上不良妊娠結(jié)局),妊娠結(jié)局良好者50例。妊娠結(jié)局不良孕婦的血清CTRP13水平顯著高于妊娠結(jié)局良好者[(209.91±13.84)mg/mlvs.(194.38±11.38)mg/ml,t=5.359,P<0.001)。
2.5血清CTRP13對(duì)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值
血清CTRP13預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)為0.805,敏感度和特異性分別為75.80%、76.00%,見圖1。
3討論
GDM早期篩查的相關(guān)生物標(biāo)志物包括脂肪因子、炎癥因子、部分相關(guān)蛋白等[10]。代表性脂肪因子瘦素通過(guò)抑制胰島素受體的表達(dá)影響GDM患者的糖脂代謝[11]。血清鐵蛋白可促進(jìn)氧化應(yīng)激,同時(shí)與炎癥因子形成正反饋通路,造成組織鐵過(guò)載及連續(xù)胰島素抵抗[12]。此外,GDM確診前后代謝組學(xué)出現(xiàn)顯著變化,如乳酸、丙酮酸等代謝物可干預(yù)孕期血糖,是GDM的早期標(biāo)志物之一[13]。GDM的發(fā)病機(jī)制呈多源性,積極尋找新的生物標(biāo)志物對(duì)GDM進(jìn)行干預(yù)和治療意義重大。
由于飲食習(xí)慣的改變和遺傳因素的影響,GDM的發(fā)病率由6%急劇增加至25%[14]。在妊娠過(guò)程中,由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要,母體內(nèi)血糖水平逐步下降,促使葡萄糖向脂肪組織轉(zhuǎn)化,為后期胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育儲(chǔ)存能量。此時(shí)機(jī)體對(duì)胰島素的需求增加、胰島素抵抗增加,當(dāng)母體難以代償時(shí),機(jī)體誘發(fā)GDM[15]。在糖類向脂質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中,也會(huì)誘發(fā)血脂水平紊亂,血脂紊亂與胰島素抵抗形成惡性循環(huán),引起GDM患者糖脂代謝失衡[16]。本研究發(fā)現(xiàn),GDM孕婦的TG、TC、LDL、FBG、2hPG、HbA1c、FINS及HOMA-IR指數(shù)較NGT孕婦顯著增高,提示糖脂代謝、胰島素抵抗確實(shí)參與GDM的發(fā)生與發(fā)展。
脂肪因子CTRP13的結(jié)構(gòu)序列高度保守,結(jié)構(gòu)的保守性賦予其穩(wěn)定的生物學(xué)功能[6]。研究報(bào)道2型糖尿病患者血清CTRP13水平低于健康人群[17]。Afrookhteh等[18]發(fā)現(xiàn)血清CTRP13水平與FBG、HbA1c呈負(fù)相關(guān)。聞寶華等[19]研究顯示2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清CTRP13水平與HDL呈正相關(guān),與HbA1c、FPG、LDL、超敏C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)。本研究中GDM組孕婦的血清CTRP13顯著低于NGT組。通過(guò)探討GDM組孕婦血清CTRP13水平與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性,本研究發(fā)現(xiàn)血清CTRP13水平與TG、TC、LDL、HbA1c、2hPG均呈負(fù)相關(guān),與既往研究結(jié)論一致。提示CTRP13與GDM孕婦糖脂代謝紊亂確實(shí)存在內(nèi)在聯(lián)系。相關(guān)性分析并未觀察到血清CTRP13水平與GDM孕婦胰島素抵抗的直接聯(lián)系,可能與孕期應(yīng)用胰島素治療有關(guān),也可能因疾病、試劑盒、檢測(cè)方法存在差異有關(guān)。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)CTRP13作用于AMPK信號(hào)通路促進(jìn)小鼠脂肪細(xì)胞、肌管和肝細(xì)胞中的葡萄糖吸收[6]。CTRP13下調(diào)糖異生酶、葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的信使RNA表達(dá),改善肝細(xì)胞葡萄糖輸出[6]。胰島素增敏藥物羅格列酮也可促進(jìn)CTRP13表達(dá),CTRP13可能參與胰島素增敏信號(hào)通路[6]。CTRP13還可通過(guò)調(diào)控應(yīng)激活化的蛋白激酶/c-Jun氨基端蛋白激酶通路下調(diào)肝細(xì)胞胰島素抵抗[6]。因此,本研究推斷CTRP13可通過(guò)以上途徑調(diào)控GDM孕婦的糖脂代謝。
GDM孕婦通常給予規(guī)范診療,但妊娠期生理性胰島素抵抗的存在及孕婦用藥依從性存在差異。因此GDM孕婦產(chǎn)后不良妊娠結(jié)局發(fā)生率仍高于NGT孕婦[20-21]。本研究發(fā)現(xiàn),GDM組孕婦妊娠高血壓、胎膜早破的發(fā)生率明顯高于NGT組,妊娠結(jié)局不良孕婦的血清CTRP13水平明顯低于妊娠結(jié)局良好者。尚無(wú)關(guān)于血清CTRP13水平與GDM孕婦不良妊娠事件的報(bào)道。但有研究發(fā)現(xiàn)GDM孕婦體內(nèi)APN下降,APN可影響不良妊娠事件的發(fā)生率。CTRP13是胰島素增敏劑APN的同源類似物,在結(jié)構(gòu)和功能上具有相似性。朱曉英等[22]發(fā)現(xiàn),當(dāng)APN<10mg/L時(shí),GDM孕婦發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)升高;當(dāng)HbA1c≥6.0%同時(shí)APN<10mg/L時(shí),孕婦不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。有研究證實(shí)血清APN是GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的保護(hù)因素,增加APN水平可顯著改善孕婦的妊娠結(jié)局[23-24]。本研究ROC曲線顯示,血清CTRP13預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的AUC>0.7,具有一定的預(yù)測(cè)效能。因此,血清CTRP13可作為預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的新靶點(diǎn)。
綜上所述,GDM孕婦的血清CTRP13水平降低,CTRP13與GDM孕婦糖脂代謝紊亂存在內(nèi)在聯(lián)系,且可能是預(yù)測(cè)GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的新型標(biāo)志物。
利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。
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(收稿日期:2024–01–17)
(修回日期:2024–06–14)