陰部神經(jīng)電針聯(lián)合托特羅定治療女性膀胱過度活動癥

[摘要]目的研究陰部神經(jīng)電針聯(lián)合托特羅定治療女性膀胱過度活動癥（overactivebladder，OAB）的效果。方法選取2020年4月至2021年5月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院接受治療的150例女性O(shè)AB患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組各75例。對照組患者使用托特羅定治療，研究組患者使用陰部神經(jīng)電針療法聯(lián)合托特羅定治療。比較兩組患者的臨床癥狀、排尿癥狀、尿流動力學(xué)指標(biāo)[最大膀胱測壓容量（maximumcystometriccapacity，MCC）、最大尿道閉合壓（maximumurethralclosurepressure，Pura·clos·max）、最大逼尿肌壓（maximumdetrusorpressure，Pdet·max）、最大尿流率（maximumurineflowrate，Qmax）]、膀胱功能指標(biāo)（最初感覺容量、最大尿意容量）、神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor，NGF）介導(dǎo)瞬時受體電位（transientreceptorpotential，TRP）通路指標(biāo)[NGF、NGF/尿肌酐（urinecreatinine，UCr）、TRPV1、TRPV4]及臨床療效。結(jié)果治療后，研究組患者的夜間排尿次數(shù)、尿急次數(shù)均顯著少于對照組，均次排尿量顯著多于對照組（P<0.05）。研究組患者的膀胱過度活動癥狀評分、視覺模擬評分法評分均顯著低于對照組（P<0.05）。研究組患者的MCC、Pura·clos·max顯著高于對照組，Pdet·max、Qmax顯著低于對照組（P<0.05）。研究組患者的最初感覺容量和最大尿意容量均顯著大于對照組（P<0.05）。研究組患者的NGF、NGF/UCr、TRPV1和TRPV4陽性表達(dá)率均顯著低于對照組（P<0.05）。研究組患者的總有效率顯著高于對照組（c2=5.374，P=0.020）。兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（c2=0.362，P=0.547）。結(jié)論陰部神經(jīng)電針療法聯(lián)合托特羅定可顯著改善女性O(shè)AB患者的膀胱功能，抑制臨床癥狀，其可通過抑制NGF介導(dǎo)的TRP通道蛋白TRPV1、TRPV4增高所致的膀胱敏感度發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞]膀胱過度活動癥；陰部神經(jīng)電針療法；托特羅定；神經(jīng)生長因子；瞬時受體電位

[中圖分類號]R699.7[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.19.008

Theeffectofperinealnerveelectroacupuncturecombinedwithtolterodineinthetreatmentoffemaleoveractivebladder

LYUXiao，YAOLijuan，WANGYongwei，ZHAOLiangwei

DepartmentofUrinarySurgery，HuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine，ZhejiangChineseMedicalUniversity，Huzhou313000，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheeffectofperinealnerveelectroacupuncturecombinedwithtolterodineinthetreatmentoffemaleoveractivebladder（OAB）.MethodsAtotalof150femaleOABpatientstreatedinHuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine，ZhejiangChineseMedicalUniversityfromApril2020toMay2021wereselectedanddividedintocontrolgroupandstudygroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with75casesineachgroup.Thecontrolgroupwastreatedwithtolterodine，andthestudygroupwastreatedwithpudendalnerveelectroacupuncturecombinedwithtolterodine.Clinicalsymptoms，urinarysymptoms，andurodynamicindicators[maximumcystometriccapacity（MCC），maximumurethralclosurepressure（Puraclosmax），maximumdetrusorpressure（Pdetmax），andmaximumurineflowrate（Qmax）]，bladderfunctionindicators（initialbladdersensationvolume，bladdervolumeduringstrongmicturitiondesire），nervegrowthfactor（NGF）mediatedtransientreceptorpotential（TRP）pathwayindicators[NGF，NGF/urinecreatinine（UCr），TRPV1，TRPV4]andclinicalefficacyoftwogroupswerecompared.ResultsAftertreatment，thenumberofnighturinationandurgenturinationinstudygroupweresignificantlylessthanthoseincontrolgroup，andtheaveragevolumeofurinationwassignificantlymorethanthatincontrolgroup（P&lt;0.05）.Theoveractivebladdersymptomscoresandvisualanaloguescalescoresofstudygroupweresignificantlylowerthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.TheMCCandPura·clos·maxinstudygroupweresignificantlyhigherthanthoseincontrolgroup，whilePdet·maxandQmaxweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.Theinitialbladdersensationvolumeandbladdervolumeduringstrongmicturitiondesireinstudygroupwerehigherthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.NGF，NGF/UCr，positiveexpressionratesofTRPV1andTRPV4instudygroupwerelowerthanthoseincontrolgroup（P<0.05）.Thetotaleffectiveratewassignificantlyhigherinstudygroupthanincontrolgroup，（c2=5.374，P=0.020）.Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceoftotaladversereactionsbetweentwogroups（c2=0.362，P=0.547）.ConclusionPerinealnerveelectroacupuncturecombinedwithtolterodinecansignificantlyimprovebladderfunctionandinhibitclinicalsymptomsinfemaleOABpatients，possiblybyinhibitingbladdersensitivitycausedbyNGF-mediatedincreaseofTRPchannelproteinsTRPV1andTRPV4.

[Keywords]Overactivebladder;Perinealnerveelectroacupuncturetherapy;Tolterodine;Nervegrowthfactor;Transientreceptorpotential

膀胱過度活動癥（overactivebladder，OAB）是以排尿次數(shù)增加、排尿間隔時間縮短為主要表現(xiàn)的常見病癥，女性受尿道和尿道括約肌生理結(jié)構(gòu)、更年期雌激素分泌減少的影響更易患病[1-2]。由于行為訓(xùn)練的依從性、手術(shù)的創(chuàng)傷性，臨床多選擇藥物治療OAB，托特羅定屬于競爭性M型膽堿受體阻滯劑，有助于緩解因膀胱過度興奮所致的尿頻、尿急[3]。但研究顯示，M受體廣泛分布于其他臟器細(xì)胞，長時間使用可能會非選擇性地作用于其他靶點(diǎn)細(xì)胞，極易產(chǎn)生相應(yīng)不良反應(yīng)[4]。電針是針灸的延伸，其在針刺入腧穴得氣后通以微量電流，利用針刺和電流兩種刺激治愈疾病[5]。臨床對OAB的病理機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，尿路上皮中分布有大量神經(jīng)生長因子（nervegrowthfactor，NGF）及其受體，而尿路上皮NGF增加可激活瞬時受體電位（transientreceptorpotential，TRP）通道引起膀胱感覺致敏，因此，推測NGF介導(dǎo)的TRP通道活性升高時膀胱感覺功能異?？赡苁荗AB發(fā)生的主要原因之一[6]。本研究分析陰部神經(jīng)電針聯(lián)合托特羅定對女性O(shè)AB患者NGF介導(dǎo)的TRP通道活性的影響，為女性O(shè)AB患者治療提供參考。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2020年4月至2021年5月于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院接受治療的150例女性O(shè)AB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國泌尿外科學(xué)會對女性O(shè)AB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，每日排尿次數(shù)≥7次，每次排尿量少于200ml，夜間排尿次數(shù)≥2次；符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]對女性O(shè)AB淋證脾腎兩虛型的標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為尿急、尿頻、神疲懶言、失眠多夢，或腰膝酸軟、少腹不適、倦怠、畏寒肢冷，舌多淡胖，苔白，脈沉細(xì)；年齡≥18歲；無托特羅定過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：尿標(biāo)本細(xì)菌檢測陽性者；陰道炎、宮頸炎者；下尿路梗阻、結(jié)石、腫瘤者；因壓力性尿失禁所致尿頻者；重要臟器功能不全者；精神疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，每組各75例，對照組患者年齡30～61歲，病程1～4年；研究組患者年齡31～63歲，病程1～4年。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。患者均自愿參與，本研究經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019年052-A號）。

1.2研究方法

1.2.1對照組口服托特羅定（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20070272，生產(chǎn)單位：南京美瑞制藥有限公司，規(guī)格：4mg）4mg/次，1次/d，連續(xù)治療8周。

1.2.2研究組行陰部神經(jīng)電針聯(lián)合托特羅定治療。陰部神經(jīng)電針：治療前患者排空膀胱，根據(jù)陰部神經(jīng)走向選擇針刺點(diǎn)，以秩邊穴、會陽穴作為針刺點(diǎn)，使用0.4×100mm長針，秩邊穴直刺80～95mm，會陽穴斜刺90mm左右，得氣后小角度捻轉(zhuǎn)，針感傳至膀胱、會陰或尿道為佳。針感到達(dá)上述部位后將G6805電針治療儀的正極與上兩針連接，負(fù)極與下兩針連接，以150次/min、2.5Hz做連續(xù)波刺激，治療期間保持針感在患者陰道或尿道附近，留針30min。3次/周，連續(xù)4周。

1.3指標(biāo)觀察

①臨床癥狀：統(tǒng)計患者夜間排尿次數(shù)、尿急次數(shù)、均次排尿量。②排尿癥狀：于治療前后使用膀胱過度活動癥狀評分（overactivebladdersymptomscore，OABSS）量表評價疾病嚴(yán)重程度，包括尿頻、夜尿、尿急、急迫性尿失禁，總分0～15分，評分越低表明癥狀越輕[9]。使用視覺模擬評分法（visualanaloguescale，VAS）評價膀胱痙攣疼痛度，總分0～10分，評分越高表明膀胱痙攣疼痛度越高。③尿流動力學(xué)：使用NDIY11尿動力學(xué)分析儀測定治療前后最大膀胱測壓容量（maximumcystometriccapacity，MCC）、最大尿道閉合壓（maximumurethralclosurepressure，Pura·clos·max）、最大逼尿肌壓（maximumdetrusorpressure，Pdet·max）、最大尿流率（maximumurineflowrate，Qmax）水平變化。④膀胱功能：于患者治療前后行尿動力學(xué)檢查獲得最初感覺容量和最大尿意容量。⑤尿液NGF及NGF/尿肌酐（urinecreatinine，UCr）：采集患者治療前后25ml尿液，使用MolecularDevices酶標(biāo)儀經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測尿液NGF水平，使用酶法測定UCr，計算NGF/UCr。⑥TRPV1、TRPV4表達(dá)：于治療前后行膀胱鏡檢查鉗取無水腫、無充血的后壁黏膜組織，于–80℃保存，使用免疫組織化學(xué)法測定TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率。取后壁黏膜組織，包埋、脫蠟、乙醇水化，使用0.01mmol/L檸檬酸鈉緩沖液做抗原修復(fù)、BSA封閉30min，加1∶1000稀釋的TRPV1、TRPV4抗體孵育過夜，加辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗孵育1h，DAB染色，蘇木素復(fù)染，封片，細(xì)胞膜或胞內(nèi)細(xì)胞器膜呈棕黃色顆粒即為陽性。TRPV1抗體、TRPV4抗體、辣根過氧化物酶標(biāo)記的二抗購自艾美捷科技有限公司。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀完全消失，排尿次數(shù)<8次/d，夜尿<2次，尿量每次≥200ml；有效：臨床癥狀改善，但未完全恢復(fù)正常；無效：癥狀無改善或加重?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5安全性評價

統(tǒng)計兩組患者的眼干、口干、便秘、紅疹、排尿困難等不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的排尿癥狀比較

治療前，兩組患者的排尿癥狀比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的OABSS評分、VAS評分均顯著低于本組治療前（P<0.05），且研究組患者的OABSS評分、VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05），見表2。

2.2兩組患者的臨床癥狀比較

治療前，兩組患者的臨床癥狀比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，研究組患者的夜間排尿次數(shù)、尿急次數(shù)均顯著少于對照組，均次排尿量顯著多于對照組（P<0.05），見表3。

2.3兩組患者的尿流動力學(xué)比較

治療前，兩組患者的尿流動力學(xué)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的MCC、Pura·clos·max均顯著高于本組治療前，Pdet·max、Qmax均顯著低于本組治療前（P<0.05），且研究組患者的MCC、Pura·clos·max均顯著高于對照組，Pdet·max、Qmax均顯著低于對照組（P<0.05），見表4。

2.4兩組患者的膀胱功能比較

治療前，兩組患者的膀胱功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的最初感覺容量和最大尿意容量均顯著大于本組治療前（P<0.05），且研究組患者的最初感覺容量和最大尿意容量均顯著大于對照組（P<0.05），見表5。

2.5兩組患者的NGF、NGF/UCr比較

治療前，兩組患者的NGF、NGF/UCr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的NGF、NGF/UCr均顯著低于本組治療前（P<0.05），且研究組患者的NGF、NGF/UCr均顯著低于對照組（P<0.05），見表6。

2.6兩組患者的TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率比較

治療前，兩組患者的TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率均顯著低于治療前（P<0.05），且研究組患者的TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率均顯著低于對照組（P<0.05），見表7。

2.7兩組患者的臨床療效比較

研究組患者的總有效率顯著高于對照組（c2=5.374，P=0.020），見表8。

2.8兩組患者的不良反應(yīng)比較

兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（c2=0.362，P=0.547），見表9。

3討論

OAB的病理基礎(chǔ)為膀胱感覺改變、膀胱壁纖維化所致的神經(jīng)功能異常、膀胱容量減少、逼尿肌不穩(wěn)定收縮。托特羅定是目前最常用于OAB的藥物，其作用于逼尿肌M2受體，抑制逼尿肌異常收縮，改善過度活躍的膀胱肌肉所致的尿急、尿頻癥狀[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)托特羅定治療的患者，臨床癥狀、膀胱功能明顯改善，膀胱痙攣疼痛減輕。但患者在接受連續(xù)8周托特羅定治療后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這與既往研究報道一致[13-14]。

陰部神經(jīng)是主導(dǎo)膀胱功能的主要神經(jīng)之一，由S2～S4神經(jīng)前支匯合而成，與腹下神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、股后皮神經(jīng)主干交通，形成復(fù)雜的陰部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[15]。研究表明，刺激陰部神經(jīng)可興奮尿道括約肌、抑制膀胱逼尿肌增加膀胱容量[16]。電針療法是在毫針刺入腧穴得氣后，用電針儀輸出脈沖電流經(jīng)毫針作用于腧穴的方法，臨床認(rèn)為其可促進(jìn)神經(jīng)回路調(diào)節(jié)尿道外括約肌收縮，增加尿控力，減少膀胱逼尿肌產(chǎn)生的興奮，控制膀胱收縮，改善膀胱功能，控制尿急、排尿次數(shù)癥狀[17-19]。本研究根據(jù)陰部神經(jīng)走向，經(jīng)電針刺激抑制膀胱傳入神經(jīng)興奮性、膀胱C纖維突觸傳遞，結(jié)果顯示研究組患者的臨床癥狀、排尿癥狀均顯著改善，膀胱功能明顯恢復(fù)，臨床療效較優(yōu)，推測其原因可能為托特羅定抑制逼尿肌異常收縮和膀胱感覺興奮；陰部神經(jīng)電針療法刺激陰部神經(jīng)，改善對外尿道括約肌的異常支配，增加膀胱容量。

證據(jù)表明OAB的發(fā)生與膀胱感覺功能異常有關(guān)，尿路上皮可分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)以放大感覺應(yīng)答和尿路上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)膀胱排尿反射活動[20]。尿路中NGF主要由尿路上皮細(xì)胞和膀胱平滑肌細(xì)胞分泌，膀胱充盈時，膀胱上皮細(xì)胞和逼尿肌細(xì)胞受刺激產(chǎn)生大量NGF，而后與自身受體結(jié)合，誘導(dǎo)膀胱感覺神經(jīng)和運(yùn)動興奮，導(dǎo)致逼尿肌過度收縮，誘發(fā)尿急、尿頻[21]。研究認(rèn)為尿路上皮NGF高表達(dá)可經(jīng)激活TRP通道提高膀胱傳入神經(jīng)興奮水平，誘發(fā)膀胱過度活動和骨盆區(qū)超敏反應(yīng)[22]。TRP通道主要包括TRPV1、TRPV4蛋白，位于尿路上皮細(xì)胞膜；在OAB中，NGF可降低膀胱TRPV1信號閾值，增加TRP通道活性，TRPV4可被生物體內(nèi)外環(huán)境中的機(jī)械力、剪切力激活，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流和腺苷三磷酸釋放，損傷尿路上皮細(xì)胞，兩者共同作用誘發(fā)OAB[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用托特羅定和陰部神經(jīng)電針治療的患者尿液NGF降低，TRPV1、TRPV4陽性表達(dá)率降低，推測陰部神經(jīng)電針刺激膀胱感覺神經(jīng)和運(yùn)動傳入神經(jīng)末梢C纖維，抑制尿路上皮NGF合成，從而阻礙TRP通道TRPV1、TRPV4蛋白升高所引起的膀胱過度活動。

綜上所述，陰部神經(jīng)電針聯(lián)合托特羅定可通過抑制NGF介導(dǎo)的TRP通道蛋白TRPV1、TRPV4增高所致的膀胱敏感度而改善女性O(shè)AB患者膀胱功能，抑制臨床癥狀。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–29）

（修回日期：2024–06–17）